C H I M I O T H É R A P I E S N É O A D J U V A N T E S , A D J U V A N T E S E T P A L L I A T I V E S
CANCER DE L ESTOMAC
GIRAUD Laura Dr ZAANAN Aziz
Oncologie digestive HEGP – Pr TAIEB
GENERALITES
• Incidence : 6400 / an• Sex ratio : deux hommes pour une femme• Age moyen au diagnostic : 70 ans • 3ème cause de mortalité par cancer• Type histologique : adénocarcinome 95%• Classification de Lauren :• Forme intestinale (53%)• Forme diffuse (33%)• Mixte (10%)
PRONOSTIC
• Survie globale : 15% à 5 ans
• Pronostic : fonction de la résécabilité
è Tumeur résécable : 20 à 50% à 5 ans è Métastatique : médiane 4-5 mois sans chimiothérapie
CLASSIFICATIONS CANCER GASTRIQUE
Classification UICC 2009
DIFFÉRENTS TRAITEMENTS
• Chirurgie • Radiothérapie • Chimiothérapie
BILAN DIAGNOSTIC ET EXTENSION
• Diagnostic positif : FOGD avec biopsies (examen histologique, recherche du statut HER2)• Bilan d’extension : • Scanner TAP • +/- Echo-endoscopie ( suspicion de linite, extension,
infiltration pariétale ) • TEP TDM (accord d’expert)
• Bilan pré-thérapeutique:• Etat général (OMS)• Evaluation onco-gériatrique• Nutritionnelle • Evaluation cardiologique, pulmonaire, rénale
PRISE EN CHARGE
CHIMIOTHÉRAPIE PÉRI OPÉRATOIRE
CHIMIOTHÉRAPIE PÉRI OPÉRATOIRE
• Essai MAGIC, cancer gastriques opérables• Critères de l’essai : survie globle / PFS• Traitement :
1. Groupe chimiothérapie (n=250)o 3 cures d’ECF préopératoireo Chirurgie après 3 à 6 semaines o 3 cures d’ECF postopératoire (6 à 12 semaines après la chirurgie)
2. Chirurgie seule (n=253)o 6 semaines après la randomisation
CHIMIOTHÉRAPIE PÉRI OPÉRATOIRE
• Survie globale à 5 ans :• 23% si chirurgie seule, • 36,3% si chimiothérapie péri opératoire• HR : 0,75 ( 0,60-0,93), p=0,009
• Survie sans progression :• HR : 0,66 ( 0,53-0,81) p < 0,001
• 42% des patients ont effectué l’ensemble du protocole dans le bras chimiothérapie
CHIMIOTHÉRAPIE PÉRI OPÉRATOIRE
• Chirurgie
• Anatomopathologie
Chimio péri-opératoire
Chirurgie seule
Résection curative 69% 66%Morbidité post-opératoire 46% 45%Mortalité post-opératoire 14% 15%
Chimiothérapie péri opératoire
Chirurgie seule
ypT1-T2 51% 37%
ypN1-N2 84% 70,5%
NS
NS
P= 0,002
P=0,01
CHIMIOTHÉRAPIE PÉRI OPÉRATOIRE
• Essai FFCD 9703, 2006, phase III• Cancer gastriques jugés résécables
2 groupes :
N = 113Chimiothérapie pré-opératoire :- 2 – 3 cycles J1J28 :- Cisplatine 100 mg/m2 J1- 5FU IV 800 mg/m2/j 5j
- +/- chimiothérapie post opératoire si reponse ou stabilité chez pN+
N = 111Chirurgie seule
Ychou and al, JCO, 2006 ASCO, Vol 25, No 18S (June 20 Supplement), 2007: 4510
CHIMIOTHÉRAPIE PÉRI OPÉRATOIRE
CT pré opN=98% (87%)
CT + chirN= 113
Chirurgie N=108 (96%)
CT post op ( 1-4 cycles ) N=54 (51%)
Chirurgie N=111
Chirurgie N= 110 (99%)
CHIMIOTHÉRAPIE PÉRI OPÉRATOIRE
• Bonne tolérance
• Résection curative RO : 84% vs 73% p = 0,004
• SSR à 5 ans : 21% (14-30%) vs 34% (HR 0,65 p =0,003) +13%• Survie globale : 24% vs 38 % (HR 0,69, p 0,02) +14%
è 5FU- cisplatine bonne alternative a l’ECF en néo adjuvant
TRAITEMENTS ADJUVANTS
TRAITEMENTS ADJUVANTS
• Objectifs : • Prévenir le risque de récidive locorégionale et métastatique • Améliorer la survie
• Différents moyens : • Chimiothérapie adjuvante• Radiothérapie adjuvante • Radio chimiothérapie adjuvante
RADIO CHIMIOTHERAPIE ADJUVANTE
• Essai Mac Donald, phase IIIRéséction R0
Cancer gastriques ou cardia Stade I à IV MO
2/3 T3 ou T4 85% N+
Chimiothérapie pr FUFOL Encadrant une radio chimiothérapie
(FUFOL + 45 Gy )
Pas de traitement
N=281 N=275
MACDONALD JS, et al.. N Engl J Med 2001; 345: 725-30
RADIO CHIMIOTHÉRAPIE ADJUVANTE
• Survie globale : • Médiane : • 36 mois RCT• 27 mois pas RCT
• P = 0,05
• Survie sans récidive : • Médiane • 30 mois RCT• 19 mois pas RCT
• P
RADIO CHIMIOTHÉRAPIE ADJUVANTE
• Mais toxicité grade 3-4 : hématologique 54%, digestive 33%• Curage ganglionnaire < D1 donc insuffisant dans
54%• 33% des patients dans le groupe RCT ont eu un
traitement incomplet (17% arrêt pour toxicité)
è radio-chimiothérapie adjuvante améliore la survie chirurgie non optimale
RADIO CHIMIOTHÉRAPIE ADJUVANTE
• Cependant, remplacer la chimiothérapie FUFOL par LV5FU2 semble mieux toléré • 23 patients• 1 seul arrêt pour toxicité
Dahan L, et al. Gastroenterol Clin Biol. 2005
RADIO CHIMIOTHÉRAPIE ADJUVANTE
• The ARTIST trial
Jeeyun L and al, J Clin Oncol 30:268-273
N= 228
N=230
RADIO CHIMIOTHÉRAPIE ADJUVANTE
• DFS 3 ans : • XP/XRT/XP : 78,2% • XP : 74,2%
• P= 0,0862
• Sous groupe de patients avec envahissement ganglionnaire
• DFS 3 ans : • XP/XRT/XP : 77,5%• XP : 73,3%
• P=0,0365Jeeyun L and al, J Clin Oncol 30:268-273
RADIO CHIMIOTHÉRAPIE ADJUVANTE
• Analyse multivariée• Amélioration de la
DFS dans le bras radiothérapie
• HR 0,6865 (IC95 0,4735 à 0,9952)
Jeeyun L and al, J Clin Oncol 30:268-273
CHIMIOTHÉRAPIE ADJUVANTE
CHIMIOTHÉRAPIE ADJUVANTE
JAMA. 2010;303(17):17291737
CHIMIOTHÉRAPIE ADJUVANTE
JAMA. 2010;303(17):17291737
HR = 0,82IC 95% (0,75-0,90)P< 0,001
CHIMIOTHÉRAPIE ADJUVANTE
• Classic study• CDJ principal : DFS à 3 ans• CDJ secondaire : survie globale
BANG Lancet 379: 315-321; 2012
CHIMIOTHÉRAPIE ADJUVANTE
CANCERS GASTRIQUES RESECABLES
CHIMIOTHÉRAPIES PALLIATIVES
CHIMIOTHÉRAPIES PALLIATIVES
• Bénéfice démontré par rapport à un traitement symptomatique (symptômes, QV)
• Chimiothérapie augmente la durée de vie en situation métastatique par rapport au soin de confort (HR 0,37, IC95% 0,24-0,55)
• Poly chimiothérapie plus efficaces que les monothérapies en terme de durée de vie ( HR 0,82, IC95% (0,74-0,90)
CHIMIOTHÉRAPIES PALLIATIVES
Chimio Bsc HR IC95%
MuradCancer 1993
FAMTX 30 10 0,33 0,17-0,64
PyrhonenBJC 1995
FEMTX 21 20 0,25 0,25-0,47
ScheuthauerAnn hematol1996²
ELF 52 51 0,49 0,33-0,74
Total 103 81 0,39 0,28-0,52
Cochrane Database Syst Rev. 2010 Mar 17;3:CD004064
EFFICACE : 11 mois vs 4,3 mois P
PROTOCOLES CHIMIOTHÉRAPIES PALLIATIVES
• 5FU• Anthracyclines• cisplatine
« Anciens »
CHIMIOTHÉRAPIES PALLIATIVES
Wagner A et al. J Clin Oncol 2006 Cochrane Database Syst Rev. 2010 Mar 17;3:CD004064
• Poly chimiothérapie > mono chimiothérapie• Combinaison 5FU / CDDP / Anthra > 5FU / CDDP• Combinaison 5FU / CDDP / Anthra > 5fu / Anthra
PROTOCOLES CHIMIOTHÉRAPIES PALLIATIVES
• 5FU• Anthracyclines• cisplatine
« Anciens »
FUP
ECF
• Taxanes• Oxaliplatine• 5FU oral• Irinotecan
« modernes »
CHIMIOTHÉRAPIES PALLIATIVES
Moiseyenko V et al, ASCO 2005 Van Cutsem E et al. JCO 2006; 24: 4991-7
Objectif principal : TTP (temps jusqu’à progression)
M.A. Shah et al. ASCO 2010. Abstract 4014
DCF MODIFIE / 2 SEMAINES MOINS TOXIQUE ET PLUS EFFICACE !
PROTOCOLES CHIMIOTHÉRAPIES PALLIATIVES
• 5FU• Anthracyclines• cisplatine
« Anciens »
FUP
ECF
• Taxanes• Oxaliplatine• 5FU oral• Irinotecan
« modernes »DCFmDCF
OBJECTIF PRINCIPAL :SURVIE GLOBALE
Real 2
CDDP = OXALIPLATINE5FU IV = CAPECITABINE
PROTOCOLES CHIMIOTHÉRAPIES PALLIATIVES
• 5FU• Anthracyclines• cisplatine
« Anciens »
FUP
ECF
• Taxanes• Oxaliplatine• 5FU oral• Irinotecan
« modernes »DCFmDCF
EOXFOLFOX
CHIMIOTHÉRAPIES PALLIATIVES
• Objectif principal : temps jusqu'à échec thérapeutique
• Objectif secondaire : - PFS, OS- Toxicité- Taux de reponse, QdV
R. Guimbaudet al, J ClinOncol27:15s, 2009 (abstr 4533 )
PROTOCOLES CHIMIOTHÉRAPIES PALLIATIVES
• 5FU• Anthracyclines• cisplatine
« Anciens »
FUP
ECF
• Taxanes• Oxaliplatine• 5FU oral• Irinotecan
« modernes »DCFmDCF
EOXFOLFOX
FOLFIRI
CHIMIOTHÉRAPIES 2ÈME LIGNE
1.Thuss-Patience 2011 (n=40) : irinotecan versus BSC : HR= 0.48 (95%CI 0.25–0.92) (p = 0.012). Survie médiane = 4.0 mois vs 2.4 mois.
2.Kang 2012 (n=202) : docetaxel ou irinotecan vs BSC : HR=0.657 [0.485-0.891] P=0.007); Survie médiane 5.3 mois vs 3.8 mois.
3.Etude COUGAR 02 (n=168) vs BSC : docetaxel
Trois phases III positives vs BSC
/3 SEM
THÉRAPIES CIBLÉES
RÔLE DE DU TRASTUZUMAB
• HER2 : récepteur codé par un proto-oncogène• Amplification génique entraine surexpression à la
surface de la cellule et à une augmentation de la division cellulaire
è La recherche de sa surexpression est nécessaire devant tout cancer
oesogastrique métastatique
RÔLE DU TRASTUZUMAB
IHC 0 OU 1+ STOP
3+ HERCEPTIN
2+ FISHSurexpression protéine HER (IHC) ou amplification
gène (FISH) : 20 à 25% des cancers gastriques
RÔLE DU TRASTUZUMAB
• Anticorps monoclonal humanisé de type IgG1• Prévient l’activation de HER2 en bloquant son
domaine extra cellulaire
RÔLE DE L’HERCEPTIN
• Etude TOGA, phase III• Efficacité de l’HERCEPTIN + chimiothérapie ( 5 FU-
Cisplatine)
• En première ligne de chimiothérapie • Cancers gastriques métastatiques, HER2 + (IHC
2+/FISH+ ou IHC3+)
Efficacy Results from the ToGA Trial: A Phase III Study of Trastuzumab Added to Standard Chemotherapy in First-Line HER2Positive Advanced Gastric Cancer, Van Cutsem E et al. Proc ASCO 2009;Abstract LBA4509
RÔLE DE L’HERCEPTIN
Survie globale
Augmentation de la survie globale de 3 mois chez les
patients traités par traztuzumab
RÔLE DE L’HERCEPTIN
Survie sans récidive
RÔLE DE L’HERCEPTIN
RÔLE DE L’HERCEPTIN
• Première thérapie ciblée efficace dans les cancers gastriques • AMM en association avec 5FU-CISPLATINE• Traitement de choix des cancers gastriques
surexprimant HER2 • Recherche de surexpression de HER2 si indication
de traitement de première ligne et pas de ci
INTÉRÊT DU BEVACIZUMAB
• Essai AVAGAST, phase III• Etudie l’intérêt de rajouter du bevacizumab à une
chimiothérapie par 5FU cisplatine dans le traitement des cancers gastriques avancés
• Objectif principal : survie globaleY. Kang et al., ASCO 2010 , LBA 4007
RÔLE DU BEVACIZUMAB
• N= 774, 95% métastatiques, 87% estomac, JOG 13%, intestinl : 40%/ diffus 50%
SURVIE A UN AN : 50% VS 42% p= 0,03
RÔLE DU BEVACIZUMAB
Une étude négative …
RÔLE DU RAMUCIRUMAB
• Essai rainbow, étude internationale • Cancers gastriques métastatiques progressifs sous
chimio par 5FU-platine
N = 655Objectif principal :
survie globale
Paclitaxel + Ramucirumab(n=330)
Paclitaxel + placebo ( n=335)
RÔLE DU RAMUCIRUMAB
• Survie a 1 an 40% vs 30%• Taux de réponse 28% vs 16%
(p=0,0001)
RÔLE DU RAMUCIRUMAB
• Efficacité du Ramucirumab en deuxième ligne de cancer gastriques progressifs
• Faible toxicité
• Premier anti angiogénique efficace dans le cancer gastrique à un stade avancé
• Essai rainfall : en cours, ramu en première ligne de cancers gastriques avancés en association avec 5FU et cisplatine
DE NOUVELLES PERSPECTIVES…
• PD1 : récepteur présent à la surface des lymphocytes T anti tumoraux • PDL1 – PDL2 : ligands de PD1
présents sur les cellules présentatrices d’Ag et les cellules tumorales• Liaison PD-L1 / L2 à PD1 :• Induit une inhibition de l’activité anti
tumorale des cellules T• Mécanisme impliqué dans le développement tumoral
PEMBROLIZUMAB
YJ Bang et al., ASCO 2015, A 4001
CONCLUSION
• Chirurgie est le seul traitement curatif• Chimiothérapie péri opératoire montre un bénéfice
pour les tumeurs >T2 et/ou N+• Chimiothérapie adjuvante à proposer selon la
tumeur, le terrain, discussion RCP• Chimiothérapie palliative en 1ère et 2ème ligne chez
patient en bon état général : bénéfice certain vs BSC • Statut HER 2 +++• Intérêt des thérapies ciblées ( Ramucirumab )