Actualización en Trasplante de Órganos Sólidos
José María AguadoHospital Universitario 12 de Octubre, Madrid, España
Instituto de Investigación 12 + i
Enfermedad por Citomegalovirus
Pregunta 1:
CMV: ¿Cómo se diagnostica?
Estructura de CMV
Envoltura Nucleocápside DNA doble hélice Protein pp65 gB (160/58 kd) gH (86 kd)
Comparación de PCR vs Antigenemia pp65 para el diagnóstico de infección por CMV
Boeckh M et al., J. Clin Microbiol 2004; 42:1142; Einsele H et al. Blood 1995;86:2815-2820
Cualquier grado antigenemia pp65
Días tras el trasplante
Prob
abili
dad
100806040200
0.20.3
0.00.1
0.60.7
0.40.5
0.91.0
0.8
>10,000 copias/ml
>1000 copias/ml
Cualquier nivel de DNA
Pregunta 2:
CMV: ¿Realmente tan malo?
Hartmann A. Transplantation 2006;82:S15-S17
56%20%
Disfunción y fallo del injerto Rechazo agudo y crónico Enfermedad vascular del injerto Incremento de infecciones bacterianas y fúngicas Mayor agresividad de la infección por VHC Diabetes Tumores Incremento de los costes
Freeman RB. Am J Transplant 2009; 9:2453-2458
Efectos indirectos de CMV en TOS
Pregunta 3:
¿Preemptive therapy o Profilaxis Universal?
Un debate abierto sobre la prevención….
Ventajas Inconvenientes
Terapia anticipada
Favorece la reconstitución inmune.Evita profilaxis innecesaria
Problemas logísticos.No evita la replicación viralEfectos indirectos
Profilaxis universal
Evita la replicaciónEvita los efectos indirectos
Evita la reconstitución inmune (D+/R-)Enfermedad tardíaResistencias?Toxicidad, gasto
Profilaxis o Preemptive
Prophylaxis Control
Kalil A et al. Ann Intern Med. 2005; 143: 870
ControlPreemptive
Ambas son útiles en prevenir a enfermedad por CMV
Pregunta 4:
¿Qué es más importante el fármaco o la estrategia empleada?
Transplantation 2012;93:61-68
Universal (valganciclovir)
Preemptive (valganciclovir)
Reischig T et al. Am J Transplant. 2008; 8: 69-77
Universal (valaciclovir)
Preemptive (valganciclovir)
Rechazo agudo
Profilaxis con Valaciclovir vs. Preemptive Therapy con Valganciclovir en TX renal
Universal (valaciclovir)Preemptive (valganciclovir)
Profilaxis Pre-emptive
Evidencia de eficacia +++ ++
Efectos indirectos/mortalidad ++ +
Costes Mayor coste fármaco
Mayor coste laboratorio
Facilidad ++ +/-
Resistencia Muy baja Baja
Enfermedad tardía ++ (D+/R-) -
Profilaxis vs. Pre-emptive Therapy
Razonable R et al. Am J Transplant 2013; 13: s93
Problemas del Tratamiento anticipado en Trasplante de alto
riesgo
Reproductibilidad de los datos Ausencia de estudios comparativos de
calidad Logística en la vida real (fuera de
estudios) Efectos indirectos de la replicación viral
Pregunta 5: ¿A quien y cómo deberíamos dar profilaxis universal?
Variable p OR IC 95%Uso de CsA .009 1.95 1.18-3.22
TX Páncreas .011 3.24 1.30-8.04
Uso de Rapamicina .012 0.26 0.09-0.74
CMV D+/R- <.0001 7.13 4.31-11.8
Edad donante > 60 as. .002 1.93 1.27-2.92
Uso de ATG/OKT3 .031 2.16 1.07-4.38
Rechazo agudo .001 2.92 1.78-4.80
Factores de Riesgo de Enfermedad por CMV en Trasplante Renal y Páncreas-Riñón
Análisis Multivariado
San Juan R et al Clin Infect Dis 2008; 47:875-82
Log-Rank < 0.001Log-Rank < 0.001
Survival Function Survival Function
Cum
ulat
ive
Sur
viva
l
Cum
ulat
ive
Sur
viva
l
Skaplan Meier curve Infection Kaplan Meier curve Disease
Time (days) Time (days)
Kaplan Meier curve Infection
Universal prophylaxisUniversal prophylaxis
Non universal prophylaxisNon universal prophylaxis
Meije Y. ICAAC San Francisco 2013 sept 9-12.Abstract T-340
Estudio prospectivo multicentrico RESITRA
Infección CMV Enfermedad CMV
% p
acie
ntes
libr
e in
fecc
ión
CM
V
% p
acie
ntes
libr
e en
ferm
edad
CM
V
Razonable R et al. Am J Transplant 2013; 13: S93Kotton CN et al. Transplantation 2010; 89:779
Alto Riesgo (D+/R-, trasplante pulmón, timoglobulina): prophylaxis
Riesgo intermedio(R+): prophylaxis /preemptive approach
Pregunta 6: ¿Profilaxis universal también en los pacientes seropositivos?
Cumulative incidence of CMV disease (at month 12)
0
2
4
6
8
10
Month 1 Month 3 Month 12Prophylaxis (200 days)
No strategy
1.3%
5.7%
8.7%
Cum
ulati
ve in
cide
nce
(%)
P = 0.057
0.0%
Preemptive therapy
Prophylaxis (100 days)
Aguado JM et al. ATC, Seattle USA 2013. Póster A580.
Transplantation 2012;93:61-68
Transplantation 2013;96: 333-360
Pregunta 7: ¿Podríamos seleccionar en el futuro que pacientes se beneficiarán de la profilaxis?
Inmunidad celular y predicción de la enfermedad
por CMV
negative positive negative positive0
10
20
30
(n=71) (n=37) (n=79) (n=29)
(cut point=0.1 IU) (cut point=0.2 IU)
p=0.03 p=0.04
End of Prophylaxis CMI (IFN- IU/mL)
Inci
denc
e of
sub
sequ
ent C
MV
dise
ase
(%)
Kumar D et al. Am J Transplant 2009; 9: 1214
Cantisan S et al. Am J Transplant. 2013;13(3):738-45
Alto riesgo Replicación CMV Bajo riesgo Replicación
CMV
D+/R- >65% D-/R- 0%
/R+ QTF- (*) (32%) 50% /R+ QTF+
(68%) 13%
(*) en pacientes QTF- que reciben un órgano de un D+, el riesgo de replicación viral es 10 veces mayor que si el receptor es QTF+.
Pretransplant Interferon-γ Secretion by CMV-Specific CD8+ T Cells Informs the Risk of CMV Replication
After Transplantation.
Seguimiento enel futuro de pacientes mediante vigilancia virológica e inmune
Fármaco antiviral
Tiempo
PCR, Ag pp65
QTF-CMV
No Fármaco antiviral
Pregunta 8: ¿Y si además modulásemos el estado neto de inmunosupresión?
Menor Incidencia de Infección por CMV con inhibidores de mTORIn
cide
ncia
de
infe
ccio
n po
r CM
V a
los 1
2 m
eses
(%)
p=0.003*
14.3
119.7
6.1
0
5
10
15
20
CsA standard CsA baja Tacrolimus bajo Sirolimus
Ekberg H et al. N Engl J Med 2007;357:2562–75
SYMPHONY: a randomised, open-label, multicentre study investigating safety and efficacy of CNI-minimisation or -elimination regimens in 1645 renal transplant recipients
SIMPLICITY Score (Seeking for Immune Status based on Peripheral Blood Lymphocytes,
Immunoglobulins and Complement Activity)
Parameter Points
IgG hypogammaglobulinemia (<700 mg/dL)1
C3 hypocomplementemia (<83 mg/dL)1
CD8+ T-cell lymphocytopenia (<0.200 x 103/L) 1
Transpl Int. 2014 Mar 20. [Epub ahead of print].Am J Transplant. 2013 Mar;13(3):685-94. Am J Transplant. 2012 Oct;12(10):2763-73. American Transplant Congress. Seattle May 17-22, 2013. [Abstract #502].
Time (days)
30 50 70 90 110 130 150 170
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
0.0
Infe
ction
free
surv
ival
Score 0
Score 1
Score 2
Score 3
P-value (log-rank) <0.0001
Overall infection-free survival (Kaplan-Meier)SIMPLICITY Score
Fernández-Ruiz M et al. American Transplant Congress. Seattle May 17-22, 2013. [Abstract #502].
Mensajes para llevar a Casa Las medidas preventivas han reducido enormemente la morbilidad y
mortalidad asociada a CMV en TOS. Tanto la profilaxis como la preemptive therapy previenen eficazmente el
desarrollo de enfermedad por CMV. La profilaxis sin embargo, tiene mayor impacto en la prevención de los
efectos indirectos de CMV. Por otro lado, la preemptive therapy es poco factible en la vida real. Además de los pacientes considerados clásicamente de alto riesgo,
muchos pacientes seropositivos se beneficiarían de una profilaxis universal.
La realización en el futuro de tests de inmunidad celular especifica nos ayudará a definir cuál es el riesgo real en estos pacientes.
Gracias por su atención