8/18/2019 Curs 13. Factori Genetici 2014
1/53
FACTORI GENETICI AI
CARCINOGENEZEI
8/18/2019 Curs 13. Factori Genetici 2014
2/53
Importanta problemei
In urma cu aprox 100 de ani cand a fost descrisa
polipoza colica familiala se credea ca neoplaziile
ereditare sunt foarte rare.De atunci au fost descrise forme ereditare sau cu
determinism genetic in tot mai multe localizari.
Genomul uman a inceput sa devina cunoscut.
Aplicarea in practica a cunostintelor geneticii va duce
la reducerea semnificativa a morbiditatii si mortalitatii
prin cancer.
Sfatul genetic se impune in situatiile cu agregare
familiala cu scopul de a estima riscul individual de
cancer si a propune eventuale masuri preventive
8/18/2019 Curs 13. Factori Genetici 2014
3/53
Notiuni de genetica
Genotip =
totalitatea materialului genetic; reprezinta
formula ereditara stabilita in momentul fecundatiei
Fenotip =
rezultatul interactiunii dintre un genotip si
factorii de mediu Alelele
forme alternative ale aceleiasi
gene dintr
-
un locus dat; daca
ambele alele de la nivelul
locusului sunt identice individul
este numit
homozigot
pentru
acel locus; daca alelele sunt
diferite, individul este numit
heterozigot
.
8/18/2019 Curs 13. Factori Genetici 2014
4/53
8/18/2019 Curs 13. Factori Genetici 2014
5/53
Cancere ereditare
In cadrul cancerelor ereditare deosebim: –
transmiterea directa a procesului malign (retinoblastom,
nefroblastom, neuroblastom) –
transmiterea unei gene modificate (BRCA1, BRCA2, MSH2,
MLH1) –
transmiterea ereditara a unei afectiuni cu potential ridicat de
malignizare(polipoza adenomatoasa familiala;
neurofibromatoza)
–
transmiterea de neoplazii endocrine multiple
Sunt cunoscute la om peste 200 de mutatii ce
predispun la cancer; localizarea cromozomiala exacta
si caracteristicile genei implicate sunt insa cunoscute
in putine cazuri
8/18/2019 Curs 13. Factori Genetici 2014
6/53
Cancere ereditare(2)
In general are loc modificarea unei gene
functionale (protooncogena) care devine
oncogena (mai ales sub actiunea factorilor
de risc exogeni)
Modificarile cromozomiale survenite pot fi
deletii, cromozomi inelari, inversii,
translocatii, care preced si predispun la
aparitia unor forme de cancer
8/18/2019 Curs 13. Factori Genetici 2014
7/53
Cancere ereditare(3)
Sunt posibile doua situatii:cand gena cauzala este dominan ta (este suficient cauna din cele doua alele sa fie modificata); exista oagreg are fam il iala neobisnuit de mare cu acelasi tipde cancer sau un numar restrans de tipuri de cancer Cand gena cauzala este reces iva (ambele aleletrebuie sa fie modificate pentru a determina boala)caracterul familial al bolii este dificil de detectatdeoarece heterozigotii nu fac boala; r i scu l es te m aidegraba ind iv idua l pr in s up rapu nerea al tor fac tor i
care nu au d e termin ism eredi tar .
8/18/2019 Curs 13. Factori Genetici 2014
8/53
Sindroame de predispozitiegenetica neoplazica
Transmitere: autosomal dominant:retinoblastom
polipoza colica multipla familialanefroblastommelanom multiplu atipic familial
neurofibromatozasindroame de tumori endocrine multiplesindroame de cancere familiale
8/18/2019 Curs 13. Factori Genetici 2014
9/53
FACTORI GENETICI AICARCINOGENEZEI
CANCERE FAMILIALE EREDITARECANCERE DE GRUP FAMILIAL
PREDISPOZITIE INDIVIDUALA (anomaliiconstitutionale si/sau citogenetice)SISTEME GENICE
8/18/2019 Curs 13. Factori Genetici 2014
10/53
CANCERE FAMILIALEEREDITARE
8/18/2019 Curs 13. Factori Genetici 2014
11/53
Caracteristici
Incidenta anormal de mare a cancerului,de regula cu acelasi tip histopatologic si cuaceeasi localizare primitivavarsta mica la momentul diagnosticului
frecvent dar nu obligatoriu prezenta uneistari precanceroase
8/18/2019 Curs 13. Factori Genetici 2014
12/53
CANCERE FAMILIALE EREDITAREEntitati
cancere colonice familialemelanom multiplu atipic familialcancer de san ereditar sindroame familiale de tumori endocrinemultiplecancere familiale pediatriceneurofibromatoza
sindromul Li -Fraumeni
8/18/2019 Curs 13. Factori Genetici 2014
13/53
CANCERE FAMILIALE EREDITARE
Cancere colonice familialeReprezinta aprox 5% din totalul cancerelorcolonice
Principalele sindroame ereditare ce determinarisc crescut de cancer colorectal sunt: – polipoza adenomatoasa familiala
– cancerul colorectal ereditar non -polipomatozic(sindrom Lynch)
– polipoza colica familiala juvenila
– sindromul Peutz -Jegers
8/18/2019 Curs 13. Factori Genetici 2014
14/53
8/18/2019 Curs 13. Factori Genetici 2014
15/53
8/18/2019 Curs 13. Factori Genetici 2014
16/53
CANCERE FAMILIALE EREDITARECancere colonice familiale
Cancerul colorectal ereditar non -polipomatozic (sindrom Lynch)transmitere autosomal dominantasunt afectate gene responsabile de repararea AND -caracterizate molecular prin instabilitate microsatelitaafecteaza in principal colonul proximal; pot fi cancere colonicesincrone sau metacrone; au supravietuire mai buna; tiphistologic mucinos mai frecvent
varsta medie la momentul diagnosticului este de 45 aniasociaza frecvent cancere extracolonice: endometru, stomac,ovar, ureter/bazinet, creier, intestin subtire, tract hepatobiliar,pancreas, piele (tumori sebacee)
8/18/2019 Curs 13. Factori Genetici 2014
17/53
CANCERE FAMILIALE EREDITARECancere colonice familiale
Polipoza colica familiala juvenilapolipi hamartomatosi gastrointestinali (98% colorectali,14% gastrici, 2% duodenali, 7% pe intestinul subtire),
cu risc crescut de malignizare (in special cancercolorectal sau gastric)50 - 55% risc de malignizare in cursul vietiidiagnostic de excludere a altor sindroame careasociaza polipoza juvenila cu alte tumori benigne saumaligne (ex. sindromul Cowden care asociazapolipoza colica cu tumori tiroidiene, mamare, uterine si
cutanate
8/18/2019 Curs 13. Factori Genetici 2014
18/53
CANCERE FAMILIALE EREDITARECancere colonice familiale
Sindromul Peutz -Jegerstransmitere autosomal dominantagena responsabila este localizata pe cromozomul19psunt prezenti polipi hamartomatosi pe intreg tractulgastrointestinal, in special la nivelul intestinului
subtire dar si la nivel gastric, colonic si rareori lanivel esofagian; pot fi prezenti polipi la nivelul cailoraeriene sau urinareprezinta hiperpigmentare caracteristica periorala, a
mucoasei bucale, a buzelor si a degetelor
8/18/2019 Curs 13. Factori Genetici 2014
19/53
8/18/2019 Curs 13. Factori Genetici 2014
20/53
CANCERE FAMILIALE EREDITAREMelanom multiplu atipic familialSe transmite autosomal dominant
Agregare familiala de melanom malign sinevi displaziciIn aceleasi familii se observa o incidentacrescuta a adenocarcinoamelorpancreatice si a neoplaziilor in generalreprezinta 5 - 10% din totalulmelanoamelor
8/18/2019 Curs 13. Factori Genetici 2014
21/53
CANCERE FAMILIALE EREDITARECancer mamar ereditar
Caracterul familial al cancerului mamarrecunoaste cel putin trei situatii distincte: – cancerul mamar ereditar – cancerul mamar aparut in cadrul cancerelor
familiale multiple – agregarea familiala a cancerului mamar Cancerul mamar ereditar propriuzis setransmite autosomal dominant si reprezinta 5 -10% din adenocarcinoamele mamare
Apare inainte de 45 ani si este bilateral(simultan sau secvential)
8/18/2019 Curs 13. Factori Genetici 2014
22/53
CANCERE FAMILIALE EREDITARESindroame familiale de neoplazii endocrine
multiple (MEN)
Caracteristici: – prezenta de tumori endocrine maligne sau
benigne simultane la acelasi individ – tumorile sunt hipersecretante
– prezenta sindromului la mai multi membrii aifamiliei
– transmitere autosomal dominanta
8/18/2019 Curs 13. Factori Genetici 2014
23/53
CANCERE FAMILIALE EREDITARECancere familiale pediatrice
Principalele cancere ereditare intalnite inpediatrie sunt: – retinoblastomul ereditar – nefroblastomul ereditar
8/18/2019 Curs 13. Factori Genetici 2014
24/53
CANCERE FAMILIALE EREDITARECancere familiale pediatrice
Retinoblastomul ereditar
tumora dezvoltata in copilarie din celuleleretiniene embrionare reziduale20 % din cazurile unilaterale sunt ereditare siaproape toate cele bilateraletransmiterea este autosomal dominantagena responsabila, Rb1, este situata pecromozomul 13q; in forma familiala una din alelese transmite tuturor celulelor, fiind necesara osingura mutatie somatica (la nivelulretinoblastelor); in forma sporadica sunt necesaremutatii somatice ale ambelor alele
s -a semnalat incidenta crescuta a cancerului
8/18/2019 Curs 13. Factori Genetici 2014
25/53
CANCERE FAMILIALE EREDITARE
Cancere familiale pediatriceNefroblastomul ereditar
incidenta egala a formei ereditare si a celeisporadiceforma ereditara este bilaterala si este asociata cuun sindrom malformativ particular, sindromulWAGR: nefroblastom + aniridie + anomaliigenitourinare + retard mental;sunt implicate mai multe gene situate pe cr. 11p
copii au risc crescut de aparitie a celui de -al doileacancer, in special leucemii sau limfoame
8/18/2019 Curs 13. Factori Genetici 2014
26/53
CANCERE FAMILIALE EREDITARENeurofibromatoza
Neurofibromatoza tip I sau boala vonRecklinghausen
este maladie cu transmitere autosomal dominanta ceasociaza neurofibroame multiple, pete café au laitgena responsabila, NF1, este situata pe cromozomul17q
o mutatie este prezenta la nivelul celulelor derivate dincreasta neurala si o a doua la nivel somatic,asemanator cu retinoblastomul10 - 30 % dezvolta neurofibroame maligne si mai rarfeocromocitom sau cancere cutanate
8/18/2019 Curs 13. Factori Genetici 2014
27/53
8/18/2019 Curs 13. Factori Genetici 2014
28/53
CANCERE FAMILIALE EREDITARENeurofibromatoza
Neurofibromatoza tip IImaladie cu transmitere autosomal dominanta ceasociaza neurinom de acustic bilateral simeningioamegena responsabila NF2 se afla pe cromozomul 22qexista doua subtipuri, unul sever (Wishart), cu aparitie
inainte de 25 de ani si deces inainte de 50 ani si unulmoderat (Gardner), ce apare mai tarziu si aresupravietuire mai lungapacientii prezinta risc de tumori ale SNC
8/18/2019 Curs 13. Factori Genetici 2014
29/53
CANCERE FAMILIALE EREDITARESindroame de cancere familiale
Sindromul Li -Fraumeni – transmitere autosomal dominanta – aproximativ 70% prezinta mutatii ale genei p53, situata
pe cromozomul 17p – asociaza sarcom, cancer mamar, tumori cerebrale,
leucemii, limfoame, cancer laringian, cancer pulmonar sicancer suprarenalian; mai rar apar melanoame, cancerecu celule germinale, cancer pancreatic, prostatic
Sindromul Cowden - asociaza hamartoame cutanate cucancer mamar (30 - 50% din cazuri) si mai rar cu tumoritiroidiene
Asocierea familiala de cancer mamar si ovarian - geneleBRCA 1, 2
8/18/2019 Curs 13. Factori Genetici 2014
30/53
CANCERE DE GRUPFAMILIAL
8/18/2019 Curs 13. Factori Genetici 2014
31/53
CANCERE DE GRUP FAMILIALCaracteristici
Incidenta mai mare decat in populatiagenerala a unui tip de cancer in cadrul unui
grup familialriscul ar putea fi transmis autosomal dominantvarsta precoce la momentul diagnosticuluinu se poate elimina cu certitudine expunereacomuna la anumiti carcinogeni exogeni
8/18/2019 Curs 13. Factori Genetici 2014
32/53
CANCERE DE GRUP FAMILIALExemple
Cancere colonice – caracterul familial nu este sinonim cu predispozitia
genetica – poate la fel de bine sa fie determinat de factoriexogeni
– riscul relativ fata de normal este 2 - 4
Adenocarcinom mamar – riscul relativ de cancer mamar la cei care au un caz
in familie este de 2 - 4
– in aceste familii creste si riscul relativ de cancer
8/18/2019 Curs 13. Factori Genetici 2014
33/53
8/18/2019 Curs 13. Factori Genetici 2014
34/53
CANCERE DE GRUP FAMILIALExemple
Alte adenocarcinoame cu agregarefamiliala – adenocarcinoame ovariene, gastrice, uterine – adenocarcinoame mamare, colice, ovariene si
uterine
8/18/2019 Curs 13. Factori Genetici 2014
35/53
PREDISPOZITIE INDIVIDUALA
(ANOMALII CONSTITUTIONALESI/SAU CITOGENETICE)
8/18/2019 Curs 13. Factori Genetici 2014
36/53
PREDISPOZITIE INDIVIDUALA
Anumite anomalii constitutionale si/saucitogenetice si metabolice se asociaza cu risc
crescut de cancer, in special in copilarie dar sila varsta adultaNu se asociaza cu cresterea riscului general
de cancer ci cu cresterea riscului de aparitie aanumitor cancereCele mai multe presupun un factor genetic
recesiv de predispozitie la cancer
8/18/2019 Curs 13. Factori Genetici 2014
37/53
PREDISPOZITIE INDIVIDUALAAberatii cromozomiale
constitutionaleTrisomia 21
– risc crescut de leucemiiSindromul Klinefelter – risc crescut de cancer mamar si de
disembrioame mediastinale
PREDISPOZITIE INDIVIDUALA
8/18/2019 Curs 13. Factori Genetici 2014
38/53
PREDISPOZITIE INDIVIDUALASindroame de instabilitate
cromozomialaComporta un risc crescut de cancer
Au transmitere autosomal recesivaInstabilitatea cromozomiala este detectata lanivelul limfocitelor sau fibroblastelor Se caracterizeaza prin cresterea numarului deanomalii cromozomiale in timp, eventualfavorizata de expunerea la anumiti factoriexogeni
8/18/2019 Curs 13. Factori Genetici 2014
39/53
PREDISPOZITIE INDIVIDUALASindroame de instabilitate
cromozomialaSindromul Bloom – gena la nivelul cromozomului 15q
– retard mental, teleangiectazie faciala, imunodeficienta; 20%risc de leucemie acuta; risc de limfoame, cancere laringiene,pulmonare, colonice, esofagiene, mamare, cervicale
Anemia Fanconi
– asociaza anomalii ale scheletului (radius), pete café au lait,aplazie medulara – risc de leucemie acuta mieloida, cancere epidermoide, ale
jonctiunilor cutaneo -mucoase – anomaliile sunt amplificate de expunerea la agenti alkilanti
sau raze X
PREDISPOZITIE INDIVIDUALA
8/18/2019 Curs 13. Factori Genetici 2014
40/53
PREDISPOZITIE INDIVIDUALASindroame de instabilitate
cromozomiala Ataxie - teleangiectazie – asociaza ataxie cerebeloasa progresiva,
teleangiectazii oculare si cutanate, imunodeficienta – risc crescut de hemopatii maligne dar si de cancergastric, meduloblastoame, glioame; femeileheterozigote au risc crescut de cancer mamar
– sensibilitate crescuta la radiatii ionizanteXeroderma pigmentosum – sensibilitate crescuta la ultraviolete
– risc crescut de cancere cutanate, deseori
8/18/2019 Curs 13. Factori Genetici 2014
41/53
SISTEME GENICE
8/18/2019 Curs 13. Factori Genetici 2014
42/53
8/18/2019 Curs 13. Factori Genetici 2014
43/53
Fenotipul malign este consecinta unei mutatii genetice(o gena normala, protooncogena , se transforma intr -ooncogena , care poate declansa transformarea maligna
a celulelor suse)
8/18/2019 Curs 13. Factori Genetici 2014
44/53
SISTEME GENICE
Oncogene Antioncogene
Gene care controleaza capacitateainvaziva si metastatica a tumorii Alte sisteme genice
–sisteme de reparare a leziunilor ADN
– gene ale metabolismului carcinogenilorexogeni
SISTEME GENICE
8/18/2019 Curs 13. Factori Genetici 2014
45/53
SISTEME GENICEOncogene
Oncogenele au in general caracter dominantfavorizand proliferarea celulara. Sunt formeaberante structural sau functional ale proto -oncogenelor.Proto -oncogenele sunt gene normale carecodifica proteine cu rol in cresterea, proliferareasi diferentierea celulara normala .Sunt necesare mai multe mutatii ( 6 - 7evenimente genice) pentru aparitia fenotipuluicancerosDe cele mai multe ori la a aritia unui cancer
SISTEME GENICE
8/18/2019 Curs 13. Factori Genetici 2014
46/53
SISTEME GENICEOncogene
Proto -oncogenele pot deveni oncogene prin:Mutatie punctiforma (frecvent in familia genelor ras)
Translocatie Amplificare genica (mai ales in familia genelor myc)Rearanjare genica (mai ales in hemopatii maligne)
(ex cromozomul Philadelphia din leucemia mieloidacronica – fuziunea oncogenei bcr cu oncogena c -abl)Insertia virala (inserarea unui virus in apropiereaunei proto -oncogene, activand -o)
SISTEME GENICE
8/18/2019 Curs 13. Factori Genetici 2014
47/53
SISTEME GENICEOncogene
Oncogene ce concura la aparitia unorcancere – c-abl – leucemie mieloida cronica
c-erb B1 – cancer epidermoid si glioblastoamec-erb B2 (neu) – adenocarcinom mamar, ovar,stomac
c-gip – cancer ovarian si corticosuprarenalianc-gsp - adenom hipofizar, cancer tiroidianc-myc – cancer pulmonar, san, col uterin
c-L-myc – cancer pulmonar
SISTEME GENICE
8/18/2019 Curs 13. Factori Genetici 2014
48/53
SISTEME GENICEOncogene
Oncogene ce concura la aparitia unorcancere – c-Ha -ras – cancer de vezica urinara, melanom – c-Ki-ras – cancer pancreatic, colon, pulmon – c-N-ras – leucemie acuta, cancer tiroidian – c-ret - cancer tiroidian – c-ros - glioame – c-K-sam – cancer gastric – c-sis - glioame
– c-src – cancer colonic
SISTEME GENICE
8/18/2019 Curs 13. Factori Genetici 2014
49/53
SISTEME GENICEGene supresoare tumorale
(antioncogene)
SISTEME GENICE
8/18/2019 Curs 13. Factori Genetici 2014
50/53
SISTEME GENICEGene supresoare tumorale
(antioncogene)Principala lor functie este inhibarea proliferariicelulare
Au in general caracter recesivPot contribui la aparitia si evolutia cancerului
atunci cand ambele alele sunt inactivate.
SISTEME GENICE
8/18/2019 Curs 13. Factori Genetici 2014
51/53
SISTEME GENICEAntioncogene
Perechile de gene supresoare pot fi inactivateprin 2 mecanisme:
o alela inactiva poate fi prezenta in linia germinalasi este trecuta descendentilor; risc crescut pentrucancer mostenit deoarece este suficienta o singuramutatie pentru a inactiva a doua alela supresoare
inactivarea ambelor alele intr -o celula somatica(inactivarea prin mutatie a unei alele, pierdereaalelei normale de pe celalalt cromozom omolog sireplicarea cromozomului ce contine alelamodificata).
8/18/2019 Curs 13. Factori Genetici 2014
52/53
8/18/2019 Curs 13. Factori Genetici 2014
53/53
Implica tii in practica clinic a
– au fost identificate noi oncogene
– s -a realizat o nouă clasificare a tumorilor maligne
– diagnostic complet
– terapie țintită molecular
– identificarea efectelor CHT asupra genelor -rezistență/recidivă la tratament