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PHRC 2003
Dépistage de l'Hyperplasie Congénitale Surrénale :
enseignements tirés des résultats préliminaires del'étude DHCSF
Jean-Claude CarelHôpital Robert Debré, Paris
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Dépistage néonatal de l'hyperplasie congénitale dessurrénales
Eviter la mort des garçons atteints et chez qui le diagnostic n'a pasété suspecté cliniquement
sex-ratio différent de 0,5 dans les séries historiques prédominance de filles
Eviter les erreurs de sexe chez les filles virilisées
Identifier tôt les formes virilisantes pures du garçon
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Questions
Mortalité due à l'hyperplasie congénitale des surrénales enl'absence de dépistage
Efficience du dépistage en France et à l'étranger généralisé en France depuis 1995
Pertinence de l'organisation et des seuils retenus
4
1.4%11:21 8001.6 M89–94Yes
0%01:20 0000.4 M89–94NoUnitedStates
0%01:13 6000.2 M98–99Yes
0%01:13 1000.2 M98–99NoNetherlands
0%01:12 8000.6 M89–94Yes
2.2%21:18 6001.8 M69–86NoSweden
Deaths(%)DeathsPrevalence
SW-CAHNYearsScreening?Country
Deaths (%)DeathsPrevalenceSW-CAHSW-CAHNScreening?
0.7%11:17 5001432.4 MYes1.5%21:18 1001302.3 MNo
Grosse & van Vliet, HR 2006
Mortalité et dépistage de l'HCS
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Influence de la prématurité sur le taux de 17OHP
6
CAHHypoTH
Turner
7
II- Analyse des bénéfices et inconvénients des 5 dépistages organisés enFrance (2006)L’hyperplasie congénitale des surrénales représente une situation plusambiguë. La spécificité du dosage est moins bonne du faitdes taux élevés de 17 OH-progestérone observés chez les prématurés, etles symptômes de la maladie sont souvent apparents à la naissance avecvirilisation et déshydratation permettant le diagnostic clinique principalementchez la fille.Il est intéressant de noter que depuis la mise en route du dépistage néonatal àLa Réunion où la maladie a une incidence élevée, le sex ratio auparavant enfaveur des filles est devenu équilibré comme le laissait prévoir le caractère dela mutation (6).Le traitement précoce permet ainsi d’éviter les accidents aigus pouvant êtrelétaux et le dépistage systématique supplée la méconnaissance possible dessignes cliniques de la maladie par un médecin peu expérimenté.
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Objectifs de l'étude DHCSF
Efficience du dépistage :
Vrais positifs
avant le diagnostic clinique
Faux positifs: >80 % prématurés
Faux négatifs
Épidémiologie descriptive de la maladie et de sa prise en charge
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Méthodologie
Enfants nés entre le 01/01/1996 et le 31/12/2003 en Francemétropolitaine 20 associations régionales de dépistage
Dépistage de la 17OHP considéré comme positif seuils et techniques variables
seuil unique 60 mmol/l le + souvent prématurés ou pas enfants prélevés dans une maternité ou dans un service de
néonat/pédiatrie Contrôle du dépistage et diagnostic final ?
contrôles prélevés sur buvard ou sérum contribution du dépistage au diagnostic ?
Classification et prise en charge
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Sources de données
Dépistage associations régionales
fiches papier 3 cahiers/ registres 14 bases locales 6 bases uniformisées 9
Patients diagnostic initial fiches dépistage AFDPHE (très partiel) dossiers cliniques
Classification et suivi des patients dossiers cliniques
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nombre de mesures
de 17-OHP
nombre
d'enfants% dépistage 1 2 3 4 5
0 77 0 DM DM DM DM DM DM
1 4740 30 1 DM DM DM DM DM
2 8536 54 1 1 DM DM DM DM
3 1666 11 1 1 1 DM DM DM
4 444 3 1 1 1 1 DM DM
5 142 1 1 1 1 1 1 DM
6 59 0 1 1 1 1 1 1
15664
contrôles
Nombre de mesures
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buvard sérum pg/tache nmol/l nombre %
28 0
0 0 0 0 77 0
1 0 0 1 13762 88
1 0 1 0 1369 9
1 1 428 3
15664
Contrôle unité
Type de mesures
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Etude DHCSF : work in progress
Enfants malades
Analyse des dossiers cliniques (cahiers) Vérifier leur statut
Chronologie dépistage / diagnostic
Génotype / présentation clinique
Evolution post-natale (clinique, AO, génitographie, …)
Enfants non considérés comme malades mais dont le dernierdosage était positif
Evaluation du statut vital (RNIPP)
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Remplissage des cahiers d'observation
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Efficience du dépistage
Ile de France 96-2002
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Newborns screened inthe Ile de France area
1996-2002n = 1 271 213
Positive n = 3075
Term ≤36 wk17OHP ≥70 nmol/l
n = 1755
Term unknown17OHP ≥50 nmol/l
n = 1174
Term >36 wk17OHP ≥50 nmol/l
n = 146
Normal control n = 1517Affected n = 5Deceased n = 110No control n = 123
Normal control n = 1094Affected n = 0Deceased n = 80No control n = 0
Normal control n = 83Affected n = 54Deceased n = 4No control n = 5
positivepredictive
value:3/1000
positivepredictive
value:37%
positivepredictive
value:1.9%
18
0
10
20
30
<3 3 4 5 6 7 8-10 >10
age at screening (d)
% o
f pos
tivie
scr
eens
age at screening result (d)
% o
f pos
tivie
scr
eens
0
10
20
6-78-910 11 12 13 14 15 16 17 18 19>19
Age at screening and results
19
Patients with CAH born in Ile de France 1996-2002 n= 62
Diagnosis beforescreening results
n = 34
Prenatal diagnosisor family history n = 7* (3 M, 4 F)
Ambiguousgenitalian = 18 F
Hypospadias3βHSDDn = 2 M
Saltwasting n = 7 M
Simplevirilizingnegativescreening
n = 1F
Identifiedby
screeningn = 27
Saltwasting
n = 18 M
Simple virilizingn = 7
(5 M, 2 F)
Salt wasting3βHSDDn = 1 M
Non-classical21OHDn = 1 F
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SV, n=6NC, n=1
SW, n = 183ßHSDD, n = 1
SW, n = 7Genotype
135 ± 3128 ± 6124 ± 5Na (mmol/l)
1, 12.5%12, 63%7, 100%Dehydration n, %
108 ± 244-277 ± 167-243 ± 121Weight loss (g)
13 ± 5 [9 / 23]12 ± 4 [7 / 25]9 ± 1 [7 / 11]Age at diagnosis (d)
10 ± 1 [8 / 12]12 ± 4 [7 / 25]12 ± 4 [8 / 19]Age at result (d)
8 (5M / 3F)19M / 0F7M / 0Fn (M / F)
No salt wastingSalt wastingscreeningsuccess
Salt wastingscreening
failure
21
Overall frequency
In the Ile de France area, 1996-2002
overall frequency of classical 21-hydroxylase deficiency
1/21 917
M to F sex ratio
33/25 or 1.3
patients for whom screening contributed to the diagnosis:
classical 21-hydroxylase deficiency:
25 children, 1/50 849 newborns
salt wasting 21-hydroxylase deficiency:
18 children, 1/70 623 newborns
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Conclusions (provisoires) 1
L'utilisation d'un seuil unique de 17OHP induit un très grandnombre de "positifs" du dépistage de l'HCS
La prise en charge de ces résultats positifs est variable selon lesrégions et n'est globalement pas satisfaisant : nombre élevé d'enfants considérés comme non atteints sans
dosage de contrôle nombre élevé de dossiers restés en cours ou sans conclusion implications organisationnelles et médico-légales
Nécessité d'ajuster le seuil au terme et au poids de naissance : à définir à la lumière des résultats définitifs de l'étude
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Conclusions (provisoires) 2
L'analyse de l'efficience du dépistage de l'HCS doit tenir compteuniquement des patients pour lesquels le dépistage a étéinstrumental au diagnostic Ile de France : <50% des patients
Le dépistage de 100% des perdeurs de sels nécessite une prise encharge avant J7 ou J8
Une amélioration des performances du système paraîtindispensable
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Remerciements
Etude DHCSFChristelle LefebvreSandra ColasEmmanuel Ecosse
Melanie AnnoussamySandrine BorderieJérôme DimetJean-Marc Treluyer
co-investigateurs DHCSFJean-Claude CarelYves Morel, Véronique TardyJean-Pierre FarriauxJoël CosteRégis CoutantLuc DesfrèreJuliane LégerMarc NicolinoMarie-Charles Raux-DemayMaité Tauber
Receuil de données +++Louise Montagne, (Lille)Claire Jeandel (Montpellier)Kasia (Rennes)Candace Bensignor (Angers)Chaza Fallouh (Marseille)CIC Lyon et Bordeaux……
financement DHCSFPHRCCNAMTSAFDPHE
Etude Ile de FranceSusann JuckerJuliane LégerVéronique TardyMarie-Charles Raux-DemayCamille SahlerYves MorelPaul Czernichow