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Información que hay que reunir Hay más de un individuo con similar tipo de
problemas? Historia temprana: actividad fetal, tiempos
gestacionales, indicadores de sufrimiento fetal, forma de parto, peso y medidas al nacer, adaptación neonatal, problemas en el crecimiento y desarrollo postnatal
Clasificación de anomalías menores y mayoresSecuencia de aparición de anomalías
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Secuencia de aparición de anomalías Localización de anomalías en la morfogénesis
tempranaAnomalías secundariasPatrón de anomalías múltiples en la morfología tardía Variaciones en la expresión (penetrancia)Heterogeneidad
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MalformaciónAsociación ?
Fundamentos de las AnomalíasMalformación: pueden ocurrir en secuencia (edad de
aparición, alteraciones en los tejidos)Deformación: pueden ocurrir en secuencia(edad de
aparición, efectos en la vida fetal, cantidad de líquido amniótico). Muchas deformaciones tienen excelente pronóstico en relación a las malformaciones
Disrupción: cuando el embrión presenta un problema destructivo y sus consecuencias. Disrupciones vasculares, por infecciones, mecánicas
Displasia: es la falta de organización de las células dentro de un tejido
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Malformaciones /SíndromesAnomalías cromosómicasAnomalías en el ADN (mutaciones en uno o
varios genes)Teratógenos ambientalesOrigen desconocido
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Diferenciación celular de los tejidos
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Tipos de Músculo
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Metabolismo energético y contracción • Hay tres tipos de músculo: esquelético (voluntario),
cardíaco (involuntario)y liso (involuntario) • Su función es la de convertir energía química en
energía mecánica, pero se diferencian en el mecanismo de inicio de la contracción, velocidad del desarrollo de la fuerza, duración de la contracción y la utilización de sustratos
• El musculo representa aproximadamente el 40% de la masa corporal
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Músculo Esquelético• Hay alrededor de 605 músculos esqueléticos que trabajan
en conjunto con el sistema esquelético y nervioso • Al realizar actividad física hay cambios relacionados con la
fuerza necesaria y duración de la actividad• El músculo consume como combustible glucosa y ácidos
grasos• Además de la locomoción el músculo es fuente de calor
corporal, aporta aminoácidos para la gluconeogénesis hepática durante el ayuno
• Es importante para eliminación de glucosa y trigliceridos después de la comida
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Sarcopenia • La perdida de masa muscular tiene un efecto en el
metabolismo global • La vejez y las enfermedades debilitantes como el sida
y el cáncer son procesos asociados a perdida de masa muscular
• La sarcopenia es la perdida de masa muscular esquelética después de la quinta década de vida
• Con la edad hay perdida de neuronas motoras espinales que inervan la fibra muscular muscular
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Estructura Muscular Esquelética El sarcómero: la unidad funcional contráctil
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Estructura del Músculo Esquelético
Unidad microscópica Fascículo: haz de células musculares
Unidad Celular Miofibra: célula multinucleada larga
Unidad Subcelular Miofibrilla: compuesta de proteínas miofilamentosas
Unidad Funcional Sárcomero: unidad contráctil, unidad repetida de la miofibrilla
Componentes del microfilamento
Proteínas: principalmente actina y miosina
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Cambios en las fuentes energéticas del músculo activo
Matabolito Reposo 3 minutos 8 minutosATP 27 26 19Creatina P 78 27 7Creatina 37 88 115Lactato 5 8 13Glucógeno 408 350 282
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Concentración del metabolitomml/kg peso seco
Distrofia Muscular de Duchenne (DMD)Distrofia Muscular de Becker (BMD
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Características de las distrofinopatíasLas distrofinopatías incluyen un espectro de
enfermedades del músculo causadas por mutaciones en el gen de la distrofina, el cual codifica para la proteína distrofina
Variantes moderadas incluyen un fenotipo asintomático a valores elevados de creatin fosfoquinasa (CPK), mioglobinuria, calambres, y miopatía aislada de quadrícepts
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Características de las distrofinopatíasVariantes severas incluyen enfermedades musculares
progresivas clasificadas como Distrofias Musculares de Duchenne/Becker cuando el músculo esquelético es el primariamente afectado, y se presenta Cardiomiopatía Dilatada asociada a mutaciones del gen distrofina cuando el corazón esta primariamente afectado
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Distrofia Muscular de Duchenne (DMD)• Generalmente se presenta en la infancia temprana,
pero hay casos tardíos• Hay retrasos para pararse y sentarse• Debilidad proximal causa marcha tipo pato, y tienen
dificultades para escalar (subir escaleras)• La DMD es rápidamente progresiva y puede haber niños
de 12 años en silla de ruedas• La cardiomiopatía ocurre aproximadamente a los 18 años • Muy pocos sobreviven luego de la tercera década de vida • Las complicaciones cardíacas y respiratorias son las causas
de muerte más comunes
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Distrofia Muscular de Becker (BMD)• La BMD se caracteriza por un inicio más tardío ( a los
20 años aprox.) • A pesar de la afectación de la
musculatura esquelética más leve, la insuficiencia cardiaca, la cardiomiopatía dilatada (DCM) es una causa frecuente de morbilidad y es la causa más común de muerte en la BMD
• La media de edad de la muerte es de 40 años asociada a la dilatación del ventrículo izquierdo e insuficiencia cardíaca congestiva
• Las mujeres heterocígotas para una mutación BMD de DCM
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Diagnostico de Becker/Duchenne• El gen de la distrofina es el “único” gen en el cual sus
mutaciones causan distrofinopatías• Los estudios de genética molecular de DMD pueden
establecer un diagnostico de ditrofinopatía sin tener que recurrir a una biopsia de músculo en pacientes con Becker y Duchenne
• Virtualmente todos los hombres con DMD/BMD deberían tener mutaciones identificables en el gen
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Genética DMD/BMDTanto la DMD como la BMD tienen herencia recesiva
ligada al XLos varones con DMD raramente se reproducen por
lo tanto la eficacia genética es 0La incidencia se acerca a 1:10.000 afectados, una de las
más altas Localizado en Xp21
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Genética Becker/Duchenne• Distrofina (DMD/DMB): Gen formado por 2,4
millones de pares de bases (79 exones)
• La distrofina es una proteína citoplasmática, presente en las células musculares, que posee una función estructural constituyendo una unión elástica entre las fibras de actina del citoesqueleto y la matriz extracelular , que permite disipar la fuerza contráctil, evitando así el daño en la membrana de las células musculares (sarcolema) durante el proceso de contracción del músculo
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Genética Becker/DuchenneLos varones con Distrofia Muscular de Duchenne no
se reproducenLos varones con Distrofia Muscular de Becker o con
Distrofia Muscular de Duchenne asociada a DCM pueden reproducirse
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XL recesiva, madre portadora
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Penetrancia La penetrancia en varones de las distrofinopatías es
completaEn mujeres varía. Puede haber parte o total
inactivación del cromosóma X, entonces puede haber mujeres afectadas??? Si ó no???X afectado
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Laboratorio DMD/DMB• Electromiografía: permite distinguir entre desordenes
miopáticos de neurogénicos, pero los resultados son inespecíficos
• Biopsia de músculo esquelético: histología, western blot e inmunohistoquímica
• Concentración de CPK• Genética (60-70% presenta deleciones, 5-10%
duplicaciones, 25-35%DMD mutaciones en las bases del ADN del gen de la distrofina)% DMB mutaciones)
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Concentración de CPK
Sexo y condición Fenotipo % de individuos afectados
Concentración de CPK
Varones DMDBMD
100%100%
>10 valor normal> 5 veces valor normal
Mujeres Portadoras
DMD
BMD
Aprox 50%
Aprox 30%
2-10 del valor normal
2-10 del valor normal
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Diagnostico Diferencial Atrofia Muscular Espinal (AMA)Cardiomiopatía DilatadaDistrofia Muscular de Limb- GirdleDistrofia Muscular de Emery Dreyfuss
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Trastornos Hereditarios del Tejido Conectivo Más de 200 trastornos hereditarios asociados al tejido
conectivo afectan los tejidos de las células del cuerpo Algunos trastornos del tejido conectivo cambian la
apariencia y el crecimiento de la piel, los huesos, las articulaciones, el corazón, los vasos sanguíneos, los pulmones, los ojos y las orejas, etc.
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Tejidos Básicos • En el organismo humano se han reconocido más de
200 tipos de células distintas, sin embargo, los grupos celulares pueden reducirse a cuatro tejidos básicos: epitelial, conectivo, muscular y nervioso
• En las propiedades de un tejido tiene un papel muy importante el material que rodea a las células: la matriz extracelular (MEC)
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Definición de Tejido ConectivoEl tejido conectivo es el material que se encuentra
dentro del cuerpo y que sostiene muchas de sus partes
Es el "pegamento celular" que brinda a los tejidos su forma y los mantiene fuertes
También ayuda a algunos tejidos a hacer sus funciones
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Funciones del Tejido Conectivo• Sostén y relleno: El tejido epitelial y muscular están
asociados al tejido conjuntivo que les sirve de soporte• Almacenamiento: Debido a su riqueza en
mucopolisacáridos almacena agua y electrolitos; también almacena lípido por lo que representa una notable reserva nutritiva
• 1/3 de las proteínas del organismo se encuentra en los espacios intercelulares del tejido conectivo
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Funciones del Tejido Conectivo• Reparación: Las áreas de tejido conjuntivo, debido a
una inflamación o una lesión traumática, son reconstruidas nuevamente por la proliferación del tejido adyacente
• Transporte: El tejido conjuntivo transporta sustancias nutritivas de los capilares sanguíneos a los diversos tejidos. Transporta también productos de desecho del metabolismo
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Histología del Tejido Conectivo
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Fisiología de las Células del TC• Fibroblastos. Sintetizan procolágeno, tropoelastina, proteoglucanos y
otras macromoléculas de la matriz extracelular. En respuesta al daño se activan y proliferan, siendo los principales responsables de la producción de matriz extracelular
• Miofibroblastos. Son responsables del exceso de producción de matriz extracelular en condiciones patológicas y derivan de la activación local de los fibroblastos intersticiales
• Fibrocitos. Son los fibroblastos que han disminuido su actividad, no se dividen
• Adipocitos. Son células especializadas para sintetizar y almacenar lípidos
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Estructura de la MEC
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Definición de la MECEs un gel de
macromoléculas adherido a las células
Determinados cambios en las características de la MEC se asocian a enfermedades crónicas como artritis, aterosclerosis, cáncer y fibrosis
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Esquema de la Organización de la MEC
(Adaptado de Robertis, 2000.)
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MEC
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Integrinas • Las integrinas son proteínas transmembrana semejantes a los receptores de la membrana celular
• Constituyen heterodímeros cuyos extremos carboxilo están enlazados con talina y α actina del citoesqueleto
• Sus regiones citoplasmáticas están fijas al citoesqueleto y sus ligandos son miembros estructurales de la matriz extracelular como colágeno, laminina y fibronectina
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Colágenos • Las fibras de colágeno constan de una formación escalonada de moléculas de colágeno, también llamadas tropocolágeno, que están constituidas por tres cadenas polipeptídicas del mismo tamaño.
• Cada cadena polipeptídica tiene cerca de mil aminoácidos; la tercera parte corresponde a glicina, la prolina aparece en mayor proporción que en la mayoría de las proteínas, y la hidroxiprolina e hidroxilisina, presentes en muy pocas proteínas, se encuentran en una proporción de 10% y 3% respectivamente
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ColágenosAlgunos azúcares, generalmente disacáridos de glucosa y galactosa, se unen covalentemente a hidroxilisina; el número de unidades de carbohidrato incorporado por unidad de tropocolágeno depende del tejido Las tres cadenas polipéptidicas tienen una conformación levógira cada una, que se trenzan en sentido dextrógiro
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Estructura del Colágeno
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Colágeno
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Miembros de la Familia del Colágeno Tipo Clase Distribución
I Fibrilar Piel y tendón
II Fibrilar Cartílago, cornea en desarrollo y humor vítreo
III Fibrilar Tejido conectivo extensible, por ejemplo, piel, pulmón y sistema vascular
IV Malla Membranas basales, riñón, pared vascular
V Fibrilar Hígado, cornea y mucosa
VI Filamento arrosariado La mayoría del tejido conectivo
IX FACIT (colágeno asociado a fibrillas triple hélice interrumpida)
Cartílago, humor vítreo
XI Formadores de Fibrilla Cartílago, hueso, placenta
XII FACIT Tendones y piel embrionario
XIII Dominio Transmembrana Ampliamente distribuido
XIV FACIT Tendones y piel fetal
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Colágeno No Fibrilar Tipo IV
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Colágenos Fibrilares y No Fibrilares • Colágenos formadores de fibra: tipos I,II,III, V,
XI. La Osteogénesis Imperfecta (OI) es un defecto del colágeno tipo I
• Colágenos no fibrilares: colágenos de las membranas basales (tipo IV); los colágenos asociados a triples hélices interrumpidas (FACIT)
• Los colágenos no fibrilares se asocian con colágenos fibrilares produciendo estructuras en forma de malla o red
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Colágeno No Fibrilar tipo IVEl colágeno IV es el principal componente
estructural de todas las membranas basales donde se ensambla para formar una malla
Este colágeno tiene un dominio interrumpido por breves secuencias de tipo no colágeno
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Colágeno No Fibrilar Tipo IV
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Colágeno No Fibrilar Tipo IV • Las membranas basales son MEC muy especializadas que se encuentran en los órganos normales
• En el riñón la membrana basal glomerular juega un papel importante en la barrera de filtración, pero la membrana basal extracelular contribuye a la actividad y la función de los túbulos, vasos y cápsulas de Bowman
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Colágeno No Fibrilar Tipo IVLas membranas basales se componen de cuatro moléculas principales: colágeno tipo IV, laminina, proteoglucanos y entactina/nidogen
Otras formas de colágeno tipo IV y lamininas predisponen al desarrollo de un tejido alterado porque se modifica la composición de la membrana basal
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Colágeno No Fibrilar Tipo IV • En el riñón la membrana basal compuesta por una composición específica de MEC es la encargada de filtrar las macromoléculas
• Las alteraciones de esta MEC producen enfermedades como el Síndrome de Goodpasture o Alport (COL4A5, 80%, XL)
• Los síntomas de estas enfermedades oscilan desde hematuria hasta proteínuria y falla renal
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Biosíntesis y Transformación Postraduccional del Colágeno
• El colágeno es sintetizado en el RER (retículo endoplasmico rugoso), modificado postraduccionalmente en el Aparato de Golgi, y a continuación segregado y podado de los péptidos de extensión y por último ensamblado en las fibrillas en el espacio extracelular (colágeno maduro)
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Biosíntesis y Transformación Postraduccional del Colágeno
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Biosíntesis y Transformación Postraduccional del Colágeno
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Pasos Principales Síntesis de Colágeno
1) Hidroxilación de residuos prolina y lisina
El polipeptido de colágeno sufre modificaciones
3 hidroxilasas añaden grupos hidroxilos a los residuos prolina y lisina
Estas hidroxilasas requieren ascorbato (Vitamina C) como cofactor
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¿Por qué es importante la vitamina C en la Síntesis del Colágeno?• La deficiencia de vitamina C lleva al escorbuto como consecuencias de las alteraciones en la síntesis de colágeno y en los entrecruzamientos
• La vitamina C participa también en la síntesis de adrenalina, esteroides, degradación de tirosina, formación de ácidos biliares, absorción del hierro, y en el metabolismo mineral del hueso
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¿Por qué es importante la vitamina C en la Síntesis del Colágeno?La función de la vitamina C (es un agente reductor) es mantener los cofactores metálicos en su valencia más baja, por ejemplo Fe y Cu su valencia es 2+
Este es el caso de la hidroxilación de la prolina y la lisina
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Proteínas no colágenos en la MEC
ElastinaFibronectinaLamininas
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Elastina• Constituye la mayor parte de la fibra elástica, especialmente del tejido maduro. La elastina está formada por unidades de tropoelastina, constituidas a su vez por una cadena polipeptídica de unos 830 aminoácidos, que oscila entre diversas conformaciones al azar parcialmente extendidas. Las moléculas de tropoelastina se unen entre sí mediante enlaces covalentes dando lugar a una extensa red entrecruzada
• En la deficiencia de AAT se destruye la elastina…
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Elastina y Fibrilina• La elastina puede estirarse en dos dimensiones: desmosina e isodesmosina
• El estudio estructural de las fibras elásticas muestra que la elastina está formada por un núcleo amorfo, insoluble, polimérico recubierto por una vaina de microfibrillas que contribuyen a la estabilidad de la fibra de elastina
• El constituyente preponderante de las microfibrillas es la glucoproteína “fibrilina”
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Elastina
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Enzimas Lisil oxidasa y Lisil hidroxilasa Lisil hidroxilasa: participa en la formación de hidroxilisina
Lisil oxidasa: enzima requerida para los enlaces entrecruzados del colágeno y la elastina
Latirismo: es la inhibición de la lisil oxidasa que se produce por ingesta de algarrobas, también la inhibe la penicilamina
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Fibras Elásticas
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Elastina• La proteína predominante de las fibras elásticas es la elastina
• A diferencia del colágeno la elastina es sintetizada por 1 solo gen (ELN)
• Alteraciones de ELN producen: Cutis Laxa, Estenosis Supravalvular Aórtica y Síndrome de Williams
• ELN: 7q11.23
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Elastina Proteína amorfaMenos elástica que el colágeno
Constituyente principal de ligamentos
Enlaces cruzados tropoelastina
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Fibronectinas
• Hay al menos 20 isoformas • Son moléculas adhesivas, alteraciones en la expresión de la fibronectina afectan la adhesión y migración celular, y son responsables en procesos de cicatrización de las heridas y oncogénesis
• La perdida de la fibronectina de la superficie de muchas células tumorales puede contribuir a la liberación de células tumorales (primeras etapas de metástasis tumoral)
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Lamininas y Fibronectina
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Proteoglucanos • Son los componentes formadores de “gel”, se los llamaba “sustancia base” (junto con las glucoproteínas)
• Cumplen diversas funciones relacionadas con la regulación de la estructura y la permeabilidad del tejido conjuntivo
• Los proteoglucanos también pueden formar parte de las proteínas de la membrana, y ser moduladores del crecimiento y la diferenciación celular
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Proteoglucanos
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Proteoglucanos(Glucosaminoglucanos- GAG)
Proteoglucano Localización Acido
HialurónicoLíquidos articulares y
oculares Condroitin sulfatos
Cartílago, tendones, hueso
Dermatán sulfato Piel, válvulas, vasos sanguíneos
Heparán sulfato Superficies celularesHeparina Mastocitos, hígadoQueratán sulfatos
Cartílago, córnea Andrea Puppio- Bioquímica Patológica-
Los defectos en la degradación de los proteoglucanos producen MUCOPOLISACARIDOSIS
Síndrome Enzima Deficiente Producto acumulado en lisosomas y segregado en orina
HUNTER Iduronato sulfatasa Heparán y dermatán sulfato
HURLER α - iduronidasa Heparán y dermatán sulfato
MORQUIO AMORQUIO B
Galactosa SulfatasaΒ - galactosidasa
Queratán sulfatoQueratán sulfato
SANFILIPPO ASANFILIPPO BSANFILIPPO C
Heparan SulfamidasaN- acetilglucosaminidasaN- acetilglucosamina 6- sulfatasa
Heparán sulfato
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Fenotipo del Síndrome de HurlerPueden presentar deficiencia mental media a ser personas normales
Crecimiento: acelerado durante el primer año de vida, luego deficiencias en el crecimiento
Craniofacial: Macrocefalia, puente nasal bajo, labios prominentes, cornea caída micrognatía
Piel fina con hirsutismoEsqueléto: Limitaciones moderadas de las articulaciones, pectus carinatum
Sordera, cambios en las valvulas cardíacasAndrea Puppio- Bioquímica Patológica-
Etiología del Síndrome de Hurler/Scheie (Mucopolisacaridosis I H/S)
Patrón de herencia ARExcresión urinaria excesiva de dermatan sulfáto y heparan sulfáto
Deficiencia de α- L- iduronidasa (IDUA)en cultivo de fibroblastos (tratamiento enzima recombinante)
Mutaciones en el gen IDUA (4p16.3)
Anestesia: complicaciones
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Funciones de los ProteoglucanosSe hallan en asociación a la mayoría de las células y proporcionan soporte estructural especialmente al cartílago y tejido conectivo
El cartílago está compuesto de condroitín asociado al ácido hialurónico en una estructura rígida con forma de escoba y se la llama “agrecán”
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Criterios de Beighton para Hiperlaxitud
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¿Cuántas articulaciones laxas son necesarias para el diagnostico de las alteraciones hereditarias de la
fibra colágena (AHFC)?Hipermobilidad generalizada ( Score the Beighton 4 ó más)
Compromiso multi articular (2/9; 3/9) Compromiso mono articular (1/9)Ausencia de hiperlaxitud
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Y desordenes asociados (Aneurisma Aórtico Torácico – TAAD por sus siglas en inglés, Ehler
Danlos y otros síndromes)
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Síndrome de MarfanFue descripto originalmente por el pediátra francés
Bernard Marfan Se lo conoce también como Síndrome de Beal o
Aracnodactilia Contractural CongénitaEn la practica clínica se tiende a pensar en
Diagnostico de Marfan a todo paciente “alto, con rasgos subjetivos y dedos largos”
Frecuencia: 1:10.000 nacimientos
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Síndrome de Marfan • El Síndrome de Marfan es un desorden del tejido
conectivo que puede afectar a múltiples órganos y sistemas incluyendo alteraciones esqueléticas, oculares y cardiovasculares causadas inicialmente por mutaciones en el gen de la fibrilina 1 (FBN1)
• En la actualidad existe un panel de 16 genes• El diagnostico clínico está basado en criterios mayores
y menores establecidos por la nosología de Ghent
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Síndrome de Marfan • Los síntomas esqueléticos pueden incluir
malformaciones en el pecho (pectus carinatum/excavatum); estatura alta; movilidad aumentada de las articulaciones; escoliosis
• Ectopia lentis (posición anormal del cristalino)• Miopia • Problemas cardíacos (prolapso de la válvula mitral,
dilatación de la raíz aórtica)
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Síndrome de Marfan El SM se transmite con un carácter autosómico
dominante, recesivo, dominante y recesivo ligado al X aunque se ha informado un 25% de casos esporádicos (de novo)
Incidencia: 1:10.000 (USA)No hay definidas influencias geográficas o raciales Ambos géneros se afectan por igual, salvo en los
ligados al X
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Criterios de Ghent para efectuar diagnostico de SM: ESQUELETO
Criterios Mayores Criterios Menores
Deben estar presentes cuatro de los siguientes: 1) Pectus carinatum 2) Pectum excavatum que requiera cirugía3) Proporción reducida de la parte superior del cuerpo respecto a la parte inferior 4) Hipermotilidad del puño y los pulgares5) Desplazamiento medial del maléolo medial6) Protrusión radiológica del acetábulo
Pectus excavatum Hipermotilidad articularPaladar muy arqueado con dientes apiñadosRasgos faciales que incluyen hendiduras palpebrales inclinadas hacia abajo que causen pie plano
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Síndrome de Marfan
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Síndrome de Marfan
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Síndrome de Marfan
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Síndrome de Marfan
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Síndrome de Marfan
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Criterios de Ghent para efectuar diagnostico de SM: OCULAR
Criterios Mayores Criterios Menores
Ectopia Lenticular Córnea PlanaGlobo ocular con el eje axial aumentadoIris hipoplásica
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Criterios de Ghent para efectuar diagnostico de SM: CARDIOVASCULARCriterios Mayores Criterios Menores
Dilatación de la aorta ascendenteDisección de la aorta ascendente
Prolapso de la válvula mitralDilatación de la disección de la aorta torácica descendente antes de los 50 años
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Síndrome de Marfan
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Criterios de Ghent para efectuar diagnostico de SM: Pulmonar Mayores Menores
Ninguno Neumotorax primarioAmpollas pulmonares
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Criterios de Ghent para efectuar diagnostico de SM: Piel Mayores Menores
Ninguno Estrías atróficas no asociadas a variaciones importantes de peso,embarazo o estrés repetitivoHernias recurrentes o incisionales
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Criterios de Ghent para efectuar diagnostico de SM: DURA Mayores Menores
Ectasia dural lumbosacra por TAC o RM
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Criterios de Ghent para efectuar diagnostico de SM: Historia Familiar Mayores Menores
Pariente de primer grado con Síndrome de Marfan Presencia de Mutación en FBN1Otros genes (2014)ACTA2, CBS, COL3A1, COL5A1, COL5A2, FBN1, FBN2, FLNA, MED12, MYH11, SKI, SLC2A10, SMAD3, TGFB2, TGFBR1, TGFBR2
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Genética del Síndrome de Marfan
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25% de los casos son de novo
Genética Síndrome de Marfan 2014Mayormente AD: genes (FBN1-FBN2- etc) AR: genes CBS, SLC2A10XLR: MED12 (muchos varones afectados e hijos de
mujeres portadoras poseen 50% de chances de transmitir la mutación a sus hijos, que si son varones tienen 50% de chances de ser afectados)
XLD: gen FLNA (hombres afectados y mujeres afectadas por diferentes grados de inactivación del crom X)
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Genética del Síndrome de MarfanDebido sobre todo a las complicaciones cardíacas
(evitar la progresión de la dilatación de la raíz de la aorta) los estudios genéticos son importantes para identificar miembros de la familia presintomáticos, los cuales tendrán el correcto monitoreo cardíaco
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Genética del Síndrome de Marfan • El gen de la FBN1 esta localizado en 15q21.1 y tiene 65
exones que codifican para la proteína fibrilina 1 que junto con la fibrilina 2 y 3 forman microfibras que están presentes en las fibras elásticas y no elásticas que contribuyen a la estructura de múltiples sistemas y órganos
• La fibrilina 1 también se demostró que es responsable de los factores de crecimiento como el TGFβ
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Pronostico SM • En el pasado, las complicaciones cardiovasculares
reducían la expectativa de vida en un 30-40%, principalmente por insuficiencia cardíaca, disección y ruptura aórtica, infarto de miocardio, arritmias ventriculares y endocarditis
• Actualmente, la supervivencia ha mejorado y se aproxima al esperado por grupo de edad; debido al desarrollo de técnicas quirúrgicas más efectivas, detección temprana de complicaciones y una mejor terapia médica (incluyendo los ß-bloqueantes)
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Estudios Diagnósticos SMEstudios diagnósticos Aunque el diagnóstico es
esencialmente clínico, algunos estudios de gabinete ayudan al diagnóstico, los principales son la evaluación oftalmológica con lámpara de hendidura, la ecocardiografía, el Holter, radiología convencional, RMN/TAC
La detección de mutaciones en el gen de la fibrilina 1 (FBN1 & 2) y otros genes
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Diagnostico Diferencial SM • La homocistinuria tiene manifestaciones oculares• y esqueléticas similares, pero la prueba del nitroprusiato
urinario es positiva. En el síndrome de hipermovilidad articular benigno el cristalino y el corazón son normales
• La aracnodactilia congénita contractural comparte las manifestaciones esqueléticas, pero los ojos y la aorta son normales
• En el prolapso de la válvula mitral familiar existe también escoliosis y deformidades torácicas, pero los ojos y la raíz aórtica son normales
• En el síndrome de Ehlers-Danlos tipos I, II y III los defectos valvulares pueden estar presentes, pero la laxitud articular es más grave y las proporciones esqueléticas son normales
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Diagnostico Diferencial del SM • En el Prolapso Valvular Mitral Familiar existe también
escoliosis y deformidades torácicas, pero los ojos y la raíz aórtica son normales
• En el síndrome de Ehlers-Danlos tipos I, II y III los defectos valvulares pueden estar presentes, pero la laxitud articular es más grave y las proporciones esqueléticas son normales
• Síndrome de Loeys Dietz
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Tratamiento SM
Los pacientes con SM deben ser manejados por un equipo multidisciplinario e incluye revisiones oftalmológicas y ortopédicas anuales; la intervención quirúrgica es necesaria cuando la escoliosis excede los 45°
El cuidado cardiovascular incluye electrocardiograma y ecocardiograma anual hasta que la raíz aórtica excede los 45 mm, después de esto debe ser más frecuente
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Tratamiento SM • El tratamiento con ß-bloqueantes se recomienda
como profiláctico en cualquier paciente con SM y dilatación de la raíz aórtica, ya que puede disminuir su progresión, especialmente en aquéllos con un diámetro aórtico de menos de 40 mm. Cuando la dilatación aórtica alcanza los 55 mm en adultos o 50 mm en niños se debe realizar cirugía profiláctica con reemplazo de la aorta ascendente y la válvula aórtica.
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MASS (myopia, mitral valve prolapse, boderline/non progressive aortic root dilation, skeletal and skin
findings)
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Síndrome de MASS• También causado por mutaciones en el gen FBN-1• Es un desorden del tejido conectivo relacionado con
S. de Marfan, pero con una forma menos agresiva de los hallazgos cardiovasculares
• MASS (myopia, mitral valve prolapse, boderline/non progressive aortic root dilation, skeletal and skin findings)
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Síndrome de LD• El Síndrome de Loeys- Dietz (LD) es un desorden del
tejido conectivo causado por mutaciones en los genes TGFBR1 y 2
• Los síntomas esqueléticos de LD tales como laxitud de las articulaciones, aracnodactilia, deformidades del pectus y escoliosis se superponen con las del Síndrome de Marfan
• Sin embargo, LD tiene hallazgos en otros sistemas que no son típicos del Marfan
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Síndrome de LD• Los pacientes con LD pueden exhibir
anormalidades craniofaciales, esqueléticas, piel, y del desarrollo neurológico
• Rasgos específicos de LD incluyen hipertelorismo, paladar hendido, úvula bífida, aneurisma aórtico y arterial, y tortuosidad arterial
• El riesgo primario de mortalidad es debido a la tortuosidad aórtica, dilatación aortica que puede llevar a tener un aneurisma
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Síndrome de LDMutación en TGFBR1 pueden estar presentes en
pacientes con Síndrome de Ferguson-Smith que poseen riesgo incrementado a poseer cáncer de piel (múltiples tumores invasivos en la piel) que remiten normalmente, pero que dejan grandes cicatrices
Se lo llama también MSSE (Multiple self-healing squamous epithelioma)
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Genética LD• Al igual que el SM presente un patrón de
herencia AD de expresividad variable, pero el 75% de los casos son de novo
• El gen TGFBR1 esta ubicado en 9q22 y contiene 9 exones que codifican para el receptor de crecimiento (factor beta, tipo 1)
• El gen TGFBR2 esta ubicado en 3p22 y contiene 7 exones que codifican para el receptor de crecimiento (factor beta, tipo 2)
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Genética LD• TGFBR1 y TGFBR2 son receptores kinasa de
transmembrana serina/treonina y están involucrados en la regulación del ciclo celular dentro de los que serían los factores de crecimiento celular beta signaling pathway
• El mecanismo no está bien definido pero los productos proteicos acumulados causan una desorganización de las fibras, aumento de los depósitos de colágeno que debilitan el sistema vascular
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Estudio Genético Completo (Panel)• ACTA2, CBS, COL3A1, COL5A1, COL5A2, FBN1,
FBN2, FLNA, MED12, MYH11, SKI, SLC2A10, SMAD3, TGFB2, TGFBR1, TGFBR2
• 72-93% de los pacientes con sospecha clínica de SM tienen una mutación en FBN1 que se detecta por secuenciación; y un 2% tienen grandes deleciones
• Los pacientes que no reúnen los criterios de Ghent tienen menos posibilidad de que se encuentre alguna alteración genética
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Estudio Genético Completo (Panel)El rango de detección de TGFBR1 y 2 en pacientes con
Loeys- Dietz es de aproximadamente el 87%El 75% en TGFBR1; y el otro 25% en TGFBR2
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Panel de Genes y Patrones de HerenciaOrden Alfabético ACTA2, CBS, COL3A1, COL5A1,
COL5A2, FBN1, FBN2, FLNA, MED12, MYH11, SKI, SLC2A10, SMAD3, TGFB2, TGFBR1, TGFBR2
AD ACTA2, COL3A1, COL5A1, COL5A2, FBN1, FBN2, MYH11, SKI, SMAD3, TGFB2, TGFBR1, TGFBR2
AR CBS, SLC2A10
XLR MED12
XLD FLNA
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Enfermedad de los Huesos Frágiles Huesos de Cristal
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Osteogénesis Imperfecta (OI)La OI es un grupo de desordenes caracterizados por
fracturas ante trauma mínimo o ausente, dentinogenesis imperfecta, y en la edad adulta perdida auditiva
El diagnostico clínico se basa en la historia familiar, historia de fracturas, tono de las esclerótidas y hallazgos radiográficos
Evaluación histomorfométrica
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Osteogenesis Imperfecta (OI)Los hallazgos radiográficos incluyen fracturas en
diferentes etapas de curación, osteopenia, deformaciones de las vertebras (codfish vertebrae)
Biopsia de hueso en OI tipo V y VIAutosómica dominante
Afecta a 1/30.000 individuosAlteración del colágeno Tipo I
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Prevalencia OI Considerando todos los tipos, la prevalencia estimada
es de aproximadamente 6:100.000; 7:100.000
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Fenotipo OI • La enfermedad se caracteriza por malformaciones
óseas y articulares, así como por una extrema fragilidad de los huesos. Es un síndrome de expresión clínica muy variable. Las características clínicas de la enfermedad van desde letalidad perinatal a individuos casi asintomáticos con una moderada predisposición a las fracturas óseas.
• En otros casos aparecen deformidades óseas, deficiencias de movilidad y muy baja estatura.
• La pérdida de audición también es frecuente.
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Tipos de OI
Tipo Herencia Severidad Comentario
I AD Leve 90% mutaciones identificables en COL1A1, COL1A2
II AD PerinatalLetal
90% mutaciones identificables en COL1A1, COL1A2
III AD, rara recesiva
Severo 90% mutaciones identificables en COL1A1, COL1A2
IV AD Moderado a leve
90% mutaciones identificables en COL1A1, COL1A2
V AD Moderado No se encontró mutación en COL1A1 y en COL1A2
VI Incierto Moderado No se encontró mutación en COL1A1 y en COL1A2
VII AD Moderado No se encontró mutación en COL1A1 y en COL1A2
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Tipos OI
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Adultos con OI
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Osteogenesis Imperfecta Tipo I y IITipo Herencia Severidad Fracturas DO Estatura DI E Pérdida
Auditiva
I AD Leve Menos de 100 Poco Comuún
NormalPoco menor
Rara
Azul + 50%
II AD Letal/Perinatal
Fracturas múltiples de las costillas, mínima mineralización de la calota, platispondilia, marcada compresión de los huesos largos
Severa
Baja estatura severa
(+) Azul Oscuro
-
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DO: DEFORMIDAD ÓSEADI: DENTINOGENESIS IMPERFECTAE: ESCLERÓTIDA
Osteogenesis Imperfecta Tipo III y IVTipo Herencia Severidad Fracturas DO Estatura DI E Pérdida
Auditiva
III ADRara recesiva
Severo Costillas delgadasHuesos gráciles y delgados con muchas fracturasEpifisis con forma de palomitas de maíz
Moderada a Severa
Muy baja
+ Azul Frecuente
IV AD Moderado a Leve
Múltiples Leve a moderada
VariableBaja
+/- Normal a gris
Algunos casos
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DO: DEFORMIDAD ÓSEADI: DENTINOGENESIS IMPERFECTAE: ESCLERÓTIDA
Osteogenesis Imperfecta Tipo V, VI y VII Tipo Herencia Severidad Fracturas DO Estatura DI E Pérdida
Auditiva
V AD Moderada Múltiples con callos hipertróficos
Moderado
Variable No Normal No
VI Desconocida
Moderada Múltiples Acortamiento rizomélico
Estatura baja leve
No Normal No
VII AR Moderada Múltiples Si Estatura baja leve
No Normal No
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DO: DEFORMIDAD ÓSEADI: DENTINOGENESIS IMPERFECTAE: ESCLERÓTIDA
Marcadores Bioquímicos OI
Se puede realizar por análisis de la estructura y cantidad de colágeno tipo I sintetizado in vitro mediante cultivo de fibroblastos dérmicos
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% de anomalías en Colágeno I
Tipo de Osteogenesis Imperfecta
98 II90 I84 IV84 III
Genética OI Mecanismo: mutaciones que provocan una proteína
anormal causan un grado más severo de la enfermedad que las que reducen su producción, debido a que se forman moléculas de procolágeno aberrante.
Son, por tanto, mutaciones que tienen un efecto dominante negativo
AD, poco frecuente AR
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Genética OI Osteogénesis imperfecta
Genes: (COL1A1) 17q21.31-32 o (COL1A2)7q22.1 asociados a OI tipos I, II, III, y IV
COL1A1 y COL1A2 codifican para las cadenas pro α1 y pro α2 de l procolágeno tipo 1
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Tipos de OI
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Mecanismo OI
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Desordenes Genéticamente Asociados a OI Genéticamente asociados porque presentan
mutaciones en COL1A1 o en COL1A2 ED clásica (Tipo I y II) ED Artroclasia ( Tipo VIIA, VIIB)OsteosporosisDisección arterial
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Penetrancia La penetrancia de las formas de herencia
dominante de OI afectados y con mutaciones heterocígotas en COL1A1, COL1A2 es del 100%
Sin embargo, la expresión puede ser variable, aún dentro de una misma familia
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Diagnostico diferencial de OI (In Utero)
Displasia hipofosfatásica tanatofórica Displasia campomélicaAcondrogénesis
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Diagnostico diferencial de OI (Infancia y Niñez)
• Síndrome de Bruck • Síndrome de osteosporisis pseudoglioma• Síndrome de Cole- Carpenter• Síndrome de Hadju- Cheney• Gerodermia osteodisplastica• Osteosporosis juvenil idiopática• Dentiogenesis imperfecta
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Diagnostico diferencial de OI (Infancia y Niñez)
• Trauma no accidental (abuso de niños): La prevalencia de abuso físico es mucho mayor que la de OI
• La presencia de fracturas a diferente estadio de curación puede contribuir a la distinción entre OI y abuso de niños
• Fracturas de costillas y metafisiarias que son patogonómicas de abuso de niños pueden ocurrir en OI
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Diagnostico diferencial de OI (Infancia y Niñez)
La presencia de esclerótidas azules tampoco es un marcador confiable de diferencia
Habitualmente los casos de abuso de niños no se realizan los tests bioquímicos y de ADN dado que cuando se sospecha de abuso debe intervenir la justicia inmediatamente
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Tipos de síndromes
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Síntomas ED Tipo I y II (Clásico) • Hiperextensibilidad de la piel • La piel es aterciopelada al tacto, suave y fácil de moretones
y lágrimas• Articulaciones con hipermovilidad
-Lleva a padecer esguinces, dislocaciones y subluxaciones-Lenta y deficiente cicatrización de las heridas -Fatiga muscular y dolor
• Los problemas en las válvulas del corazón incluyen prolapso de la válvula mitral y dilatación de la raíz aórtica
Clásica de tipo I y II afecta a 1 de cada 10.000 a 20.000 personas
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Genética ED Clásica Al menos 50% de las personas con ED clásica tienen
una mutación identificable en COL5A1 o COL5A2, los genes que codifican para el colágeno tipo V
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Clasificación de los Síndromes de Ehlers- Danlos Moderna
(Wallfranche)Antigua (Berlin) OMIN Modo de
Herencia
Tipo Clásico Gravis (Tipo I) , Mitis (Tipo II) 130000130010
ADAD
Tipo Hiperlaxitud Hiperlaxo (Tipo III) 130020 XL
Tipo Vascular Arterial- Equimótico (Tipo IV) 130050 AD
Tipo Cifoescoliosis Ocular- Escoliosis (Tipo VI) 225400 AR
Tipo Artroclasia Artrocracia congénita múltiple (Tipo VIIA y B) 130060 AD
Tipo Dermatosparaxis
Dermatosparaxis Humana (TipoVIIC) 225410 AD
Otras formas Ligado al X (Tipo V) 305200 XL
Tipo periodontal (Tipo VIII) 130080 AR
Déficit en fibronectina (Tipo X) 225310 ?
Síndrome de Hiperlaxitud Articular Familiar (Tipo XI) 147900 AD
Progeroide 130070 ?
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Genética ED Clásica • Herencia autosómica
dominante de los genes COL5A1 o COL5A2 :Donde el niño tiene una probabilidad del 50% de heredar la enfermedad de los padres y tiene un 50% de probabilidades de transmitir la enfermedad
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Diagnostico por el Laboratorio de ED clásica
Genético: COL5A1 (46%) o COL5A2 (4%)
Microscopía electrónica en biopsia de piel: se observan las fibras de colágeno con forma de coliflor
Cultivo de fibroblastos: corrida electroforéticas de los colágenos I, III, V (no muy bueno)
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Penetrancia ED ClásicaVariabilidad en el fenotipoFamilias con alelos nulos no funcionales de COL5A1
pueden estar afectados medianamente y otras familias pueden estar severamente afectadas
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Síntomas ED Tipo III (Hipermobilidad)
También se llama Síndrome de Hiperlaxitud Articular (SHA)
• Articulaciones sueltas e inestables, con muchas dislocaciones
• Fácil aparición de moretones• Fatiga muscular y dolor• Enfermedad degenerativa de las articulaciones
Avanzada artrosis prematura con dolor crónico• Los problemas en las válvulas del corazón,
incluyen prolapso de la válvula mitral y dilatación de la raíz aórtica
ED tipo 3 afecta a 1 de cada 10.000 a 15.000 personas
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Hábito Marfanoide y ED IIIEl hábito marfanoide es uno de los signos menores
del Criterio de Brighton Se llama hábito marfanoide, ya que el aspecto es
parecido al del Síndrome de Marfan, que hemos visto es un cuadro grave, porque pueden tener dilatación o ruptura de la arteria aorta y subluxación del cristalino
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ED tipo IIIEs muy frecuentePor lo general no es diagnosticadoPor ser un problema del colágeno puede afectar
cualquier tejido Produce osteosporosis Causa disautonomía Herencia AD
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Genética ED tipo IIIUbicación cromosómica
Fenotipo Fenotipo MIM número
Gen/Locus Gen/LocusMIM número
2q32.2 ED tipo III 130020 COL3A1 120180
6p21.33 ED tipo III, AD, ARHiperlaxo
130020606408
TNXB 600985
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Diagnostico Diferencial ED tipo 3ED tipo clásico ED vascular EDS, arthrochalasia typeMarfan, LDStickler SyndromeWillliamsFragilidad del X
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Síndrome ED (Tipo IV) Vascular Vasos sanguíneos frágiles, órganos que son
propensos a la rotura y la rupturaPiel delgada, traslúcida que tienen moretones con
facilidad
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Síndrome ED (Tipo IV) Vascular Típico aspecto de la cara: incluye ojos saltones,
nariz fina y labios, las mejillas hundidas y un mentón pequeño
Colapso pulmonar (neumotórax)Problemas en las válvulas del corazón como el
prolapso de la válvula mitral, etc
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Síndrome ED (Tipo IV) Vascular El tipo vascular de ED es el más grave de todosAfecta a 1 de cada 100.000 a 200.000 personasHay otros dos tipos de ED, pero son extremadamente
raros y no bien definidos
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Diagnostico por el Laboratorio de ED tipo IV Vascular
Genético: COL3A1
Más del 95% por mutaciones en la secuenciación
2% por del/dup
Microscopía electrónica en biopsia de piel: se observan las fibras de colágeno con forma de coliflor
Cultivo de fibroblastos: corrida electroforéticas de los colágenos I, III, V (no muy bueno)
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Diagnostico Diferencial ED tipo IVOtras formas del síndrome de Ehlers-Danlos se debe
considerar en personas con hiperlaxitud fácil aparición de moretones, articulaciones y / o luxación crónica de las articulaciones que tienen los estudios normales de colágeno III, bioquímicos o análisis genéticos de COL3A1
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Diagnostico Diferencial de ED tipo IVLos trastornos en los que los hallazgos clínicos se
solapan con EDS tipo IV incluyen los siguientes:ED tipo clásico (COL5A1 ó COL5A2)ED tipo VI : AR. Gen PLOD1ED tipo VII (forma periodontal): ?? Crom 12 Aneurisma aislado familiar ( 6 genes, y no
asociado al colágeno III)
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Diagnostico Diferencial de ED tipo IVSíndrome de LD Poliquistosis renal autosómica dominanteSíndrome de MarfanXeudoxhantoma ElasticumTelangectasia hemorrágica hereditariaEtc.
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