I TUMORI NEUROENDOCRINI
Prospettiva storica Prospettiva storica (1)(1)
Heidenhain (1870): prima descrizione di Heidenhain (1870): prima descrizione di cellule cromaffini nell’intestinocellule cromaffini nell’intestino Masson (1914): cellule argentaffino-positiveMasson (1914): cellule argentaffino-positive Hamperl (1932): cellule argirofile con Hamperl (1932): cellule argirofile con possibile ruolo endocrinopossibile ruolo endocrino Feyrter (1938) e Froelich (1949): Helle ZellenFeyrter (1938) e Froelich (1949): Helle Zellen Feyrter (1938): Uber diffuse endokrine Feyrter (1938): Uber diffuse endokrine epitheliale Organeepitheliale Organe Pearse (1969; 1974; 1977): cellule APUDPearse (1969; 1974; 1977): cellule APUD
Prospettiva storica Prospettiva storica (2)(2)
Bussolati (1967) e Pearse (1974): accumulo Bussolati (1967) e Pearse (1974): accumulo di ormoni peptidici nei granuli secretoridi ormoni peptidici nei granuli secretori Pearse (1969): postulata origine delle cellule Pearse (1969): postulata origine delle cellule APUD dalla cresta neuraleAPUD dalla cresta neuraleLe Douarin (1973): studi sull’origine Le Douarin (1973): studi sull’origine embriologica delle cellule APUDembriologica delle cellule APUD Pearce (1979): Pearce (1979): cellule neuroendocrinecellule neuroendocrine Le Douarin (1991) e De Lellis (1998): cellule Le Douarin (1991) e De Lellis (1998): cellule staminalistaminali
Meccanismi di comunicazione Meccanismi di comunicazione chimica intercellularechimica intercellulare
Composto da cellule con DOPPIO FENOTIPO:
CELLULE NEURALI
CELLULE ENDOCRINE
- Markers generali neuroendocrini (cromogranine, NSE, sinaptofisina)
- Prodotti ormonali specifici per tipo cellulare
- Densi granuli alla microscopia elettronica
PICCOLI ORGANI (ipofisi anteriore)
CLUSTERS DI CELLULE NEL CONTESTO DI ALTRI TESSUTI (isole pancreatiche)
NETWORK DI CELLULE DISPERSE (timo, tiroide, polmone, intestino)
Il sistema delle cellule neuroendocrine
Markers delle cellule neuroendocrineMarkers delle cellule neuroendocrine Filamenti intermedi: tipo epiteliale: Ck CAM 5.2 (Ck 8-18); MNF116 (Ck5-6-8-17-19); Ck20
tipo neurale: neurofilamenti Enzimi: NSE (α/α; β/β; γ/γ). MoAb: alta specificità, bassa sensibilità
PGP9.5 PC1/PC3; PC2 Carbossipeptidasi H ed E PAM
Ormoni: IIC - FISH *origine di un tumore endocrino metastatico (-) *potenziale maligno di un tumore endocrino (+)
Cromogranine, Secretogranine: CgA, CgB, CgC Sinaptofisina: Syn/Cg Synaptic Vesicle Protein 2: SV2/SYN/Cg Neural Cell Adhesion Molecules: NCAMs in dd CD57
Il sistema delle cellule neuroendocrine
Cell type Localisation Products Factors that regulate secretion
D Gastrointestinal tract Somatostatin Hormones, neural factors, and acid
Enterochromaffin Gastrointestinal tract Serotonin, substance P, guanilin, and melatonin
Luminal factors, hormones, and neural factors
Enterochromaffin-like
Stomach Histamine Hormones, gastrin, and neural factors
G Stomach and duodenum Gastrin Amino acids, neural factors, and acid
Gr Gastrointestinal tract Ghrelin Luminal factors and hormones
I Duodenum Cholecystokinin, gastrin, etc
Lipids and neural factors
K Duodenum and jejunum Gastric inhibitory polypeptide
Nutrients and hormones
L Small intestine Glucagone-like peptide YY, and neuropeptide Y
Glucose and hormones
Motilin Duodenum Motilin Neural factors and luminal factors
N Small intestine Neurotensin Lipids
S Duodenum Secretin Acid
VIP Gastrointestinal tract Vasoactive Intestinal Peptide
Neural
X Stomach Anylin Not defined
Densi granuli alla microscopia elettronica
Il sistema delle cellule neuroendocrine
Il sistema delle cellule Il sistema delle cellule neuroendocrine neuroendocrine e relativi tumorie relativi tumori
Con formazione di ghiandoleCon formazione di ghiandoleAdenoipofisiAdenoipofisi AdenomaAdenomaParatiroidiParatiroidi Adenoma/CarcinomaAdenoma/CarcinomaParagangliParagangli ParagangliomaParagangliomaMidollare del surreneMidollare del surrene FeocromocitomaFeocromocitoma
DisseminatoDisseminatoTratto gastrointestinaleTratto gastrointestinale NET/CarcinomaNET/CarcinomaPancreas endocrinoPancreas endocrino NET/CarcinomaNET/CarcinomaTratto biliareTratto biliare NET/CarcinomaNET/CarcinomaTratto respiratorioTratto respiratorio Carcinoide/Carcinoma NECarcinoide/Carcinoma NETimoTimo CarcinoideCarcinoideCellule C tiroideeCellule C tiroidee Carcinoma midollare della Carcinoma midollare della
tiroidetiroideTratto urogenitaleTratto urogenitale CarcinoideCarcinoideCuteCute Carcinoma a cellule di MerkelCarcinoma a cellule di Merkel
G Kloppel. Best Practice G Kloppel. Best Practice & Research Clinical Endocrinology & Metabolism 21, 1, 15-31; 2007& Research Clinical Endocrinology & Metabolism 21, 1, 15-31; 2007
Tumori neuroendocrini Tumori neuroendocrini (NET)(NET)
- Neoplasie con Neoplasie con fenotipo neuroendocrinofenotipo neuroendocrino, che , che derivano dalla cellule del derivano dalla cellule del sistema sistema neuroendocrino (SNE) neuroendocrino (SNE) e dal e dal comportamento comportamento clinico estremamente eterogeneoclinico estremamente eterogeneo (forme (forme “indolenti”; forme molto aggressive)“indolenti”; forme molto aggressive)
- SNE gastrointestinale (GI): > 30 ormoni da SNE gastrointestinale (GI): > 30 ormoni da almeno 14 tipi di cellulealmeno 14 tipi di cellule
- Marcata preservazione nell’evoluzioneMarcata preservazione nell’evoluzione
-Eterogeneità della terminologiaEterogeneità della terminologia
- - Evoluzione della classificazioneEvoluzione della classificazione grazie a grazie a nuove e successive conoscenze biologichenuove e successive conoscenze biologiche
Although neuroendocrine tumours (NETs) have beenregarded as fairly rare diseases, the US SurveillanceEpidemiology and End Results (SEER) database suggeststhat their prevalence has increased substantially overthe past three decades as awareness and diagnostictechniques have improvedHowever, analyses of UK and US databases also suggest no improvement in outcome over a similar periodOn the basis of this database information, the US National Cancer Institute and US congressional committee for the National Institutes of Health appropriations have elevated NET disease and carcinoid tumours to number two in the priority for funding, after autism
Irvin M Modlin et al. Lancet Oncol 2008; 9: 61–72
Tumori neuroendocrini Tumori neuroendocrini (NET)(NET)
Increased incidence of carcinoid tumours, Increased incidence of carcinoid tumours, US population 1973-2005US population 1973-2005Overall increase recorded for all primary Overall increase recorded for all primary sites during this period. Data from SEER sites during this period. Data from SEER database. US National Cancer Institutedatabase. US National Cancer Institute
Tumori neuroendocrini Tumori neuroendocrini (NET)(NET)
US National Institutes of Health research founding for US National Institutes of Health research founding for cancer 1994-2002cancer 1994-2002Carcinoid tumours (including NET) are the lowest Carcinoid tumours (including NET) are the lowest founded cancer type for this period. Dat from founded cancer type for this period. Dat from Computer Retrieval of Information Scientific Projects Computer Retrieval of Information Scientific Projects database. US National Institutes of Healthdatabase. US National Institutes of Health
1907) Oberndorfer S: tumori carcinoidi1907) Oberndorfer S: tumori carcinoidi
1963) Williams ED, Sandler M:1963) Williams ED, Sandler M:origine embriologica (foregut, midgut, hindgut)origine embriologica (foregut, midgut, hindgut)
1973) Fujita T, Kobayashi S: GEP; non-GEP1973) Fujita T, Kobayashi S: GEP; non-GEP
1995) Capella C: nuovi criteri (sede d’origine, dimensioni, 1995) Capella C: nuovi criteri (sede d’origine, dimensioni, differenziazione istologica, estensione ai tessuti circostanti, differenziazione istologica, estensione ai tessuti circostanti, angioinvasione); basso grado di malignità = buona prognosi; alto angioinvasione); basso grado di malignità = buona prognosi; alto grado di malignità = cattiva prognosigrado di malignità = cattiva prognosi
2000) WHO: Capella + indice di proliferazione cellulare + indice 2000) WHO: Capella + indice di proliferazione cellulare + indice mitoticomitotico
2004) WHO2004) WHO
2010) WHO2010) WHO
Tumori Tumori neuroendocrini (NET)neuroendocrini (NET)
Foregut - Timo ACTH, CRF, CgA- Polmone ACTH, CRF, ADH, GHRH, Gastrina, PP, HCG-αβ,
5-HT, CgA
- Stomaco Gastrina, Istamina, 5-HT, CgA- Duodeno Gastrina, Somatostatina, CgA
Midgut - Ileo 5-HT, CgA, NKA, Sostanza-P, Bradichinina
- Colon prox. Prostaglandine- Appendice Nessuna produzione di sostanze ormonali
Hindgut- Colon disc. CgA, PYY- Retto HCG-αβ
Tumori neuroendocrini Tumori neuroendocrini (NET)(NET)
““The Classification of Gastrointestinal carcinoid Tumors”The Classification of Gastrointestinal carcinoid Tumors”Williams E.D., Sandler M. The Lancet 1963, I: 238-239Williams E.D., Sandler M. The Lancet 1963, I: 238-239
FOREGUTFOREGUT MIDGUTMIDGUT HINDGUTHINDGUT
SEDESEDE Stomaco, Stomaco, duodeno e duodeno e pancreaspancreas
Tenue, Tenue, appendice e appendice e colon destrocolon destro
Colon traverso, Colon traverso, sinistro e retto sinistro e retto
ARGENTAFFINITÀARGENTAFFINITÀ - - (+)- - (+) ++ - -- -ARGIROFILIAARGIROFILIA ++ ++ - -- -SECREZIONESECREZIONE GastrinaGastrina
SomatostatinaSomatostatinaAltriAltri
SerotoninaSerotoninaPPPP
EnteroglucagonEnteroglucagonee
GlucagoneGlucagoneSomatostatinaSomatostatina
AltriAltri
ESPRESSIONE ESPRESSIONE FUNZIONALEFUNZIONALE
S. da S. da Carcinoide e Carcinoide e
Altre sindromiAltre sindromi
S. da S. da Carcinoide Carcinoide
atipicaatipica
in genere in genere “silente”“silente”
Tumori neuroendocrini Tumori neuroendocrini (NET)(NET)
Tumori Tumori ““funzionantifunzionanti” ” (biologicamente attivi): sindrome da (biologicamente attivi): sindrome da carcinoide (iperincrezione ormonale)carcinoide (iperincrezione ormonale)
Tumori Tumori ““non funzionantinon funzionanti” ” (biologicamente inattivi): clinicamente (biologicamente inattivi): clinicamente silenti o segni “di massa”silenti o segni “di massa”
Tumori neuroendocrini Tumori neuroendocrini (NET)(NET)
Sindromi da carcinoideSindromi da carcinoide
SerotoninaSerotonina e e ProstaglandineProstaglandine- diarrea, valvulopatie, fibrosi - diarrea, valvulopatie, fibrosi
dell’endocardiodell’endocardio
TachichinineTachichinine e e BradichinineBradichinine- vampate di calore (flushing) di breve - vampate di calore (flushing) di breve
durata, broncocostrizionedurata, broncocostrizione
IstaminaIstamina- flushing di lunga durata- flushing di lunga durata
Tumori neuroendocrini Tumori neuroendocrini (NET)(NET)
Tumori Tumori EndocriniEndocrini
ben ben differenziatidifferenziati
CarcinomiCarcinomiEndocriniEndocrini
ben ben differenziatidifferenziati
Carcinomi Carcinomi EndocriniEndocrini
scarsamentscarsamente e
differenziatidifferenziati
Tumori Tumori misti misti Eso-Eso-Endocrini Endocrini o Tumori o Tumori non non classificaclassificatiti
Lesioni Lesioni simil-simil-tumorali tumorali
A A comportamentcomportament
o BENIGNOo BENIGNO
A basso A basso grado di grado di malignitàmalignità
Ad alto grado Ad alto grado di malignitàdi malignità
A A comportamentcomportament
o NON o NON DEFINITODEFINITO
WHO - 2000WHO - 2000Classificazione dei NETClassificazione dei NET
WHO - 2000WHO - 2000NOMENCLATURA – Abbandono del termine “Carcinoide” in
favore di “Tumore” o “Carcinoma”
COMBINAZIONE di- dati Anatomo-Clinici – Sede, Volume, Angioinvasione, metastasi documentata
– dati Funzionali – Tipo di secrezione ormonale e +/- Sindrome clinica associata (identifica tumori funzionanti e tumori non funzionanti, ammettendo per le prime il ricorso al vecchio termine, ad esempio “gastrinoma”)
SUDDIVISIONE PER SEDE SCHEMA BASE UNIFORME PER TUTTE LE SEDI –
Tumore N.E. Ben differenziato; Carcinoma N.E. Ben differenziato; Carcinoma N.E. scarsamente differenziato
Classificazione dei NETClassificazione dei NET
SITE OF ORIGIN
(lung, stomach, duodenum, pancreas, jejunum, ileum, colon and rectum)
HISTOLOGICAL DIFFERENTIATION
SIZE
EXTENSION IN THE SURROUNDING TISSUES
ANGIOINVASION
FUNCTION
WELL-DIFFERENTIATED ENDOCRINE TUMORS (typical carcinoids)
benign/uncertain behaviour
WELL DIFFERENTIATED ENDOCRINE CARCINOMAS (atypical carcinoids)
POORLY DIFFERENTIATED ENDOCRINE CARCINOMAS (microcytomas)
CLASSIFICATION OF ENDOCRINE TUMORS
70% GastroEnteroPancreatici (70% GastroEnteroPancreatici (GEPGEP))1/3 funzionanti1/3 funzionanti2/3 non funzionanti2/3 non funzionanti
30% 30% non-GEPnon-GEP
•GEP NET: 2% delle neoplasie gastroenteriche GEP NET: 2% delle neoplasie gastroenteriche diagnosticate ogni annodiagnosticate ogni anno
•GEP NET del pancreas endocrino: su 10 GEP/mln GEP NET del pancreas endocrino: su 10 GEP/mln ab./anno, 3 insorgerebbero nel pancreas; 50% ab./anno, 3 insorgerebbero nel pancreas; 50% funzionantifunzionanti
•La sopravvivenza a 5 anni dei NET varia dall’11 al 40%La sopravvivenza a 5 anni dei NET varia dall’11 al 40%
Tumori neuroendocrini Tumori neuroendocrini (NET)(NET)
NETNET
Carcinoide a cellule ECCarcinoide a cellule EC 55%55% InsulinomaInsulinoma 15%15% GastrinomaGastrinoma 12%12% Carcinoide a cellule ECLCarcinoide a cellule ECL 3,2%3,2% VIPomaVIPoma 1,4%1,4% GlucagonomaGlucagonoma 1,2%1,2% SomatostatinomaSomatostatinoma 0,5%0,5%
Tumori neuroendocrini (GEP-Tumori neuroendocrini (GEP-NET)NET)
Aspetti clinici e patologici caratteristici e condivisi
Varie classificazioni con alcune differenze in terminologia e criteri di gradazione e stadiazione
- differente classificazione di lesioni morfologicamente simili ma di sede diversa
- diverso comportamento biologico in base a certi termini usati in diversi sistemi classificativi
Molti aspetti in comune alle varie classificazioni
Tumori neuroendocrini Tumori neuroendocrini (NET)(NET)
Tumori neuroendocrini (NET)
NeoplasieNeoplasie endocrineendocrine oo
neuroendocrineneuroendocrine??
TumoreTumore oo neoplasianeoplasia??
CarcinoideCarcinoide??
Bosman F et al. WHO Classification of Tumours of the Digestive System. Lyon, France: IARC Press; 2010Bosman F et al. WHO Classification of Tumours of the Digestive System. Lyon, France: IARC Press; 2010
Chetty R. Can J Gastroenterol. 2008;22:357-358Chetty R. Can J Gastroenterol. 2008;22:357-358
Soga J. J Exp Clin Cancer Res. 2009; 28: 15Soga J. J Exp Clin Cancer Res. 2009; 28: 15
Klimstra DS et al. Am J Surg Pathol. 2010;34:300-313 Klimstra DS et al. Am J Surg Pathol. 2010;34:300-313
Tumori neuroendocrini (NET)
DifferenziazioneDifferenziazione
ee
GradoGrado
Tumori neuroendocrini (NET)
Differenziazione
Grado
Ben differenziati Basso grado (ENETS G1)
Grado intermedio (ENETS G2)
Scarsamente differenziati Alto grado (ENETS G3)
Tumori neuroendocrini (NET)
DifferenziazioneDifferenziazione
Comportamento Comportamento biologicobiologico
TerapiaTerapia
Tumori neuroendocrini (NET)Systems of Nomenclature for Systems of Nomenclature for
Neuroendocrine TumorsNeuroendocrine Tumors
D.S. Klimstra et Al. Pancreas 2010; 39: 707-712D.S. Klimstra et Al. Pancreas 2010; 39: 707-712
Tumori neuroendocrini (NET)
GradoGrado e e significato significato prognosticoprognosticotasso di proliferazione cellularetasso di proliferazione cellulare
- n° di mitosi per unità d’area - n° di mitosi per unità d’area tumorale (50 HPF o 2 mm²)tumorale (50 HPF o 2 mm²)
- % di cellule neoplastiche - % di cellule neoplastiche Ki67+Ki67+necrosinecrosi
Tumori neuroendocrini (NET)
Grading System for Grading System for Neuroendocrine TumorsNeuroendocrine Tumors
D.S. Klimstra et Al. Pancreas 2010; 39: 707-712
Tumori neuroendocrini (NET)Funzionanti/non-funzionanti e Funzionanti/non-funzionanti e ClassificazioneClassificazione
Neoplasia CarcinoideNeoplasia Carcinoide: termine usato per : termine usato per neoplasie con neoplasie con o senza sindrome carcinoideo senza sindrome carcinoide
Implicazioni prognostiche Implicazioni prognostiche per alcune neoplasie per alcune neoplasie funzionanti (insulinomi generalmente indolenti)funzionanti (insulinomi generalmente indolenti)
MAMA
- il - il comportamento biologico comportamento biologico della maggior parte dei della maggior parte dei NETs è ancora definito dal NETs è ancora definito dal gradogrado e dallo e dallo stadiostadio tumoraletumorale
- - lo stato funzionale del tumore è definito dai reperti lo stato funzionale del tumore è definito dai reperti cliniciclinici, non dall’aspetto patologico o dal profilo , non dall’aspetto patologico o dal profilo immunoistochimicoimmunoistochimico
I Tumori NeuroEndocrini (NET)
StadioStadioEdge Se et al. AJCC Cancer Staging Manual. 7° ed. New York, NY: Springer ; Edge Se et al. AJCC Cancer Staging Manual. 7° ed. New York, NY: Springer ;
20102010
Pape UF et al. Cancer. 2008;113:256-265Pape UF et al. Cancer. 2008;113:256-265
-Alcune differenze (neoplasie primitive del pancreas Alcune differenze (neoplasie primitive del pancreas e dell’appendice)e dell’appendice)
- Ampia sovrapposizioneAmpia sovrapposizione
dimensioni delle neoplasiedimensioni delle neoplasie
estensione nell’invasione neoplastica estensione nell’invasione neoplastica
Bosman F et al. WHO Classification of Tumours of the Bosman F et al. WHO Classification of Tumours of the Digestive System. Lyon, France: IARC Press; 2010Digestive System. Lyon, France: IARC Press; 2010
I Tumori NeuroEndocrini (NET)
Bosman F et al.Bosman F et al.
WHO Classification of Tumours of the Digestive SystemWHO Classification of Tumours of the Digestive System
Lyon, France: IARC Press; 2010Lyon, France: IARC Press; 2010
GradingGrading e e stagingstaging
separatiseparati
Caratteristiche differenziali dei Caratteristiche differenziali dei NETNET
BEN DIFFERENZIATIBEN DIFFERENZIATI Struttura OrganoideStruttura Organoide Citologia TipicaCitologia Tipica Attività proliferativa scarsa (Ki67 Attività proliferativa scarsa (Ki67
< 2%)< 2%) Necrosi assente (o focale)Necrosi assente (o focale) P53 non espressaP53 non espressa
CROMOGRANINA + + (+/-)CROMOGRANINA + + (+/-) SINAPTOFISINA + +SINAPTOFISINA + + N.S.E. + +N.S.E. + +
TUMORI ENDOCRINI BEN TUMORI ENDOCRINI BEN DIFFERENZIATIDIFFERENZIATI
T. a comportamento BenignoT. a comportamento Benigno T. a comportamento IndefinitoT. a comportamento Indefinito Ca. Endocrino ben diff. (Basso Ca. Endocrino ben diff. (Basso
grado)grado)
SCARSAMENTE DIFFERENZIATISCARSAMENTE DIFFERENZIATI Struttura solidaStruttura solida Citologia atipicaCitologia atipica Attività proliferativa marcata Attività proliferativa marcata
(Ki67 > 2%)(Ki67 > 2%) Necrosi estesaNecrosi estesa P53 spesso espressaP53 spesso espressa
CROMOGRANINA - -CROMOGRANINA - - SINAPTOFISINA + +SINAPTOFISINA + + N.S.E. + +N.S.E. + +
CARCINOMA ENDOCRINO CARCINOMA ENDOCRINO SCARSAMENTE DIFFERENZIATO SCARSAMENTE DIFFERENZIATO
Ca. Endocrino (Alto grado)Ca. Endocrino (Alto grado)
Classificazione dei NET Classificazione dei NET criteri prognosticicriteri prognostici
1)Carcinoma endocrino con alto grado di malignità
la prognosi può essere facilmente predetta sulla base dei soli criteri istologici: crescita solida, necrosi, alto indice mitotico, marcate atipie, rapida crescita tumorale, diffuse metastasi, sopravvivenza media 6 mesi
2) Tumori endocrini ben differenziati
la prognosi non può essere facilmente predetta sulla base dei soli criteri istologici: a) benigni,b) aggressivi. Invasione ditessuti normali, metastasi, mortalità al 40% in 5 aa
Classificazione dei NET Classificazione dei NET criteri prognosticicriteri prognostici
NET del digiuno NET del digiuno distale/ileo/cecodistale/ileo/ceco
• 1. 1. TUMORI ENDOCRINI BEN DIFFERENZIATITUMORI ENDOCRINI BEN DIFFERENZIATI
(Non-funzionanti – Non infiltranti la tonaca muscolare)(Non-funzionanti – Non infiltranti la tonaca muscolare)
• 1A. a comportamento BENIGNO1A. a comportamento BENIGNO: ≤1 cm; NON angioinvasione : ≤1 cm; NON angioinvasione Clinica: Tumori NON-Funzionanti (“non-Clinica: Tumori NON-Funzionanti (“non-syndromic”). Serotonina, Enteroglucagone/PP producing-syndromic”). Serotonina, Enteroglucagone/PP producing-tumorstumors
• 1B. INDEFINITI1B. INDEFINITI (per comportamento BENIGNO o Maligni basso (per comportamento BENIGNO o Maligni basso grado):grado): > 1cm sino a 2 cm; NON angioinvasione> 1cm sino a 2 cm; NON angioinvasione Clinica: Tumori NON-Clinica: Tumori NON-Funzionanti (“non-syndromic”). Serotonina p.t.Funzionanti (“non-syndromic”). Serotonina p.t.
• 2. 2. CARCINOMI ENDOCRINI BEN DIFFERENZIATICARCINOMI ENDOCRINI BEN DIFFERENZIATI (Basso grado)(Basso grado)
Invasione della T. muscolare, e/o angioinvasione, e/o metastasi, Invasione della T. muscolare, e/o angioinvasione, e/o metastasi, e/o funzionantie/o funzionanti
Clinica: Tumori E.C.-cells Funzionanti (S. da Carcinoide) o NON-Clinica: Tumori E.C.-cells Funzionanti (S. da Carcinoide) o NON-FunzionantiFunzionanti
• 3. 3. CARCINOMI ENDOCRINI SCARSAMENTE DIFFERENZIATICARCINOMI ENDOCRINI SCARSAMENTE DIFFERENZIATI (Alto grado(Alto grado))
Clinica: di regola NON-Funzionanti, non producing-tumorsClinica: di regola NON-Funzionanti, non producing-tumors
Criteri per la valutazione Criteri per la valutazione prognosticaprognosticadei GEP-NETdei GEP-NET
ComportamentoComportamentobiologicobiologico
MetastaMetastasisi
InvasioneInvasionemuscolarmuscolar
e (a)e (a)
DifferenziazionDifferenziazioneeistologicaistologica
DimensionDimensionee
cm.cm.
Angio- Angio- invasioninvasionee
Ki-Ki-6767%%
Sindrome Sindrome ormonaleormonale
BenignoBenigno-- --
Ben Ben differenziatodifferenziato = / < 1= / < 1
(a)(a)-- < 2< 2
- - (a)(a)
Indefinito perIndefinito per Benigno/MalignBenigno/Malignoo basso gradobasso grado
-- -- Ben Ben differenziatodifferenziato
= / < 2= / < 2 -/+-/+ < 2< 2 --
A basso grado A basso grado di MALIGNITA’di MALIGNITA’ ++ + + (b)(b) Ben Ben
differenziatodifferenziato> 2> 2 ++ > 2> 2 ++
Ad alto grado Ad alto grado di MALIGNITAdi MALIGNITA’’ ++ ++
ScarsamentScarsamente e
differenziatodifferenziatoQualsiasiQualsiasi ++ > >
3030--
a) Eccezione: Gastrinoma maligno duodenale in genere < 1cm. e confinato alla a) Eccezione: Gastrinoma maligno duodenale in genere < 1cm. e confinato alla sottomucosa.sottomucosa.b) Eccezione: i NET benigni dell’appendice in genere invadono la t. muscolareb) Eccezione: i NET benigni dell’appendice in genere invadono la t. muscolare
NET misti endocrini-esocriniNET misti endocrini-esocrini
Non vi è differenza nella Non vi è differenza nella sopravvivenza in confronto agli sopravvivenza in confronto agli adenocarcinomi puri adenocarcinomi puri (Smith and Haggit)(Smith and Haggit)
Prognosi significativamente peggiore Prognosi significativamente peggiore nei confronti degli adenocarcinomi nei confronti degli adenocarcinomi puri puri (Hamada)(Hamada)
Aspetti macro-microscopiciAspetti macro-microscopicidei NETdei NET
Piccolo gastrinoma sporadico solitario del duodeno
Multipli piccoli gastrinomiin un paziente con MEN-1
Cut section of an ileal segment Cut section of an ileal segment showing a tumor in the mucosa and showing a tumor in the mucosa and submucosa invading the the muscle submucosa invading the the muscle layer (arrow)layer (arrow)
Aspetti macro-microscopiciAspetti macro-microscopicidei NETdei NET
Well differentiated Well differentiated neuroendocrine neuroendocrine tumortumor
invading the gut invading the gut wallwall
Feocromocitoma. La superficie di taglio della neoplasia mostra focolai di emorragia; al M.O. cellule tumorali poliedriche con ampio citoplasma finemente granulare e nuclei marcatamente atipici; le cellule tumorali sono positive alla colorazione IIC per la Cg A
Aspetti macro-microscopiciAspetti macro-microscopicidei NETdei NET
Aspetti istopatologici dei NETAspetti istopatologici dei NET
Gastrinoma pancreatico EE e IIC
per gastrina
Neuroendocrine cell hyperplasia is usually incospicuous with hematossilin-eosin; histologic clues are retraction from the underlying stroma and fingerlike intraluminal prpjections.O.m. X200
Immunoistochemistry for synaptophysin or other neuroendocrine markers highlights hyperplastic neuroendocrine cells. O.m. X100
Typical low power appearance of carcinoid tumorlet: peribronchiolar location and associated stromal fibrosis. O.m. X200
Typical carcinoid with characteristic trabecular growth pattern and highly vascularized stroma. H&E. O.m. X100
Typical carcinoid with a striking glandular pattern, which can mimic adenocarcinoma. H&E. O.m. X100
Diagnostic criteria and grading ofDiagnostic criteria and grading oflung neuroendocrine tumorslung neuroendocrine tumors
Typical carcinoid
Atypical carcinoid
Large cell neuroendocrine carcinoma
Smal cell lung carcinoma
Grade Low Intermediate High High
Morphology
Well-differentiated NET
Well-differentiated NET
Poorly-differentiated NET
Poorly-differentiated NET
Mitosesper 10 HPFs
< 2 2-10 > 10 (median, 70)
> 10 (median, 80)
Necrosis None Present (focal punctate)
Present (extensive)
Present (extensive)
Typical appearance of SCLC: crowded cells with fine chromatin, Typical appearance of SCLC: crowded cells with fine chromatin, incospicuous nucleoli, and inapparent cell membranes; cells are incospicuous nucleoli, and inapparent cell membranes; cells are predominantly small (< 3 lymphocytes). H&E. O.m. X200predominantly small (< 3 lymphocytes). H&E. O.m. X200
Cytology preparation highlights a range of cell sizes, some far Cytology preparation highlights a range of cell sizes, some far exceeding 3 lymphocytes (arrows) in otherwise typical SCLC. exceeding 3 lymphocytes (arrows) in otherwise typical SCLC. Papanicolaou. O.m. X400Papanicolaou. O.m. X400
Low power appearance of typical SCLC growing as destructive Low power appearance of typical SCLC growing as destructive shaets with geographic necrosis. H&e. O.m. X20shaets with geographic necrosis. H&e. O.m. X20
Low power appearance of SCLC with a nested growth pattern and Low power appearance of SCLC with a nested growth pattern and desmoplastic stroma, a growth pattern best seen in resected desmoplastic stroma, a growth pattern best seen in resected specimens. H&e. O.m. X20specimens. H&e. O.m. X20
Classification of Non-Small Cell Lung Carcinoma Classification of Non-Small Cell Lung Carcinoma (NSCLC) with neuroendocrine features by(NSCLC) with neuroendocrine features bymorphology and immunohistochemistrymorphology and immunohistochemistry
(+) NE markers by IHC
(-) NE markers by IHC
(+) NE morphology
LCNEC NSCLC-NEM
(-) NE morphology NSCLC-NED NSCLC-NOS
IHC: immunohistochemistryLCNEC: Large Cell Neuroendocrine CarcinomaNE: neuroendocrineNED: neuroendocrine differentiationNEM: neuroendocrine morphologyNOS: not otherwise specifiedNSCLC: Non-Small Cell Lung Carcinoma
NE morphology refers to the presence of organoid nests, rosettes, palisadingNSCLC refers to a tumor otherwise identical to LCNEC but without evidence of NE markers by IHCNSCLC-NED refers to conventional NSCLC with positive NE markers by IHCNSCLC-NOS includes conventional adenocarcinoma, squamous cell carcinoma, and large cell carcinoma
Profili geneticiProfili genetici MEN 1MEN 1 e cromosoma e cromosoma 11q1311q13
Mutazione 11q13 nel 40% dei GEP NETs sporadiciMutazione 11q13 nel 40% dei GEP NETs sporadici
Ibridizzazione Genomica Comparata (CGH) e Perdita Ibridizzazione Genomica Comparata (CGH) e Perdita Allelica (LOH)Allelica (LOH)
NETs di NETs di sedi diversesedi diverse: : tumori geneticamente tumori geneticamente indipendentiindipendenti e e comportamento biologico eterogeneocomportamento biologico eterogeneo
NETs del NETs del foregutforegut: perdita di : perdita di 11q11q vs NETs del vs NETs del midgutmidgut e e dell’dell’hindguthindgut: perdite del : perdite del 18q18q
NETs polmonari ben differenziati vs scarsamente NETs polmonari ben differenziati vs scarsamente differenziati: p53, RB, ciclina D1differenziati: p53, RB, ciclina D1