Infections graves à Staphylococcus aureus
Philippe CorneRéanimation Médicale
Assistance RespiratoireCHU de Montpellier
DESC de Réanimation Médicale / Saint-Etienne / juin 2005
The hospital superbug
disséminationvirulencerésistance
la résistance …
Histoire de la résistance
1942
: pé
nici
lline
1960
: m
éthi
cillin
e19
80-9
0 : v
anco
myc
ine
S. aureus pénicilline-R
SARM
GISA
GRSA
Enterococcus vanco-R
1900 2000 2004-
lact
amas
e
gène
mec
A
mod
ifica
tion
paro
i
gène
van
A
Résistance aux antibiotiques
mécanisme antibiotique support génétique
enzyme inactivatrice
pénicilline
macrolides
blaZ (plasmide ou transposon)
modification cible
méthicilline
vancomycine
aminosides
macrolides
fluoroquinolones
mecA (chromosome)
vanA (transposon)
ex genta : aph2’’-aac6’ (transposon)
ermC (plasmide) ermA (transposon)
topoisomerase 4 : grlA, grlB (chromosome)
gyrase : gyrA, gyrB (chromosome)
épaississement paroi
glycopeptides ?
efflux macrolides
fluoroquinolones norA (chromosome)
Baba 2002, Holden 2004, Kuroda 2001
~ 2,8 x 106 pb~ 2600 gènesgénome conservé : 75%régions variables : 25%
1 plasmide20 à 25 kb
Génome
îlot de résistancefacteurs de virulence
Résistance à la méthicilline :facteurs de risque
• Nb de réservoirs possibles et nb d’occasions de transmission croisée (transfert d’un autre service, dds > 7 j, hospitalisation en réa < 1 an)
• État du patient (âge > 60 ans, co-morbidités, gravité, lésions cutanées ouvertes)
• Usage des antibiotiques (C3G, fluoroquinolones)
Résistance à la méthicilline : mécanisme
mécanisme de résistance = modification de la ciblecible = protéines liant la pénicilline (PLP)à l’état naturel : 4 PLPSARM : synthèse d’une 5ème PLP (PLP2a)PLP2a : faible affinité pour les -lactamines
PLPpeptidoglycane
membranecytoplasmique
Labischinski 1992, Ghuysen 1994, Hartman 1984, Utsui 1985
Résistance à la méthicilline :support génétique
origine chromosomiquegène mecAStaphylococcal Chromosomal Cassette (SCCmec)recombinases (ccrA et ccrB)systèmes de régulation répresseur / antirépresseurgènes auxilliaires îlot de résistance
Chambers 1997,Katayama 2000,Archer 2001,Rosato 2003,Hiramatsu 2001
5 types de SCCmec : type I (SARM des années 60) types II et III : pandémie actuelle types IV et V: SARM communautaires
Sensibilité diminuée aux glycopeptides
• VRSA : CMI > 32 mg/l• VISA : 8 < CMI < 16 mg/l• hétéro-VISA : 1 < CMI < 4 mg/l
+ sous populations CMI > 4 mg/l• Diagnostic microbiologique difficile• Souches teicoplanine – R• Mécanisme VISA/hétéro-VISA : épaississement paroi
bactérienne• Support génétique VISA/hétéro-VISA ?• Support génétique VRSA : gène vanA
Quand évoquer un GISA ?
• Infection à SARM• Facteurs de risque : dialyse, matériel, TTT
prolongé par vancomycine (vancocinémie non optimale)
• Échec clinique / microbiologique• Faire CMI par E-test®
Glycopeptidesvancomycinetéicoplanine
vitesse de bactéricidie lentetemps-dépendantdiffusion médiocrebiofilmtoxicité, abord veineux*
Aminosidesgentamicine
toxicité
RifampicineFosfomycineCotrimoxazole
±
±
*vancomycine
Antibiothérapie des infections à SARM
Infection à SARM et échec thérapeutique
• TTT initial approprié : pronostic +++ • Vancomycine = TTT de référence• Quel(s) critère(s) pour la réévaluation à 72 h ?
Température, P/F, Rx …• Intérêt de nouveaux marqueurs : PCT• Culture quantitative : quand ? quel(s) seuil(s) ?• Foyers secondaires, endocardite ?
Traitement des GISA ?
• Ablation matériel, drainage collection• Pas de consensus• Vancomycine à forte dose (vancocinémie ~ 30
mg/l)• Antistaphylococcique selon antibiogramme
(cotrimoxazole, rifampicine, …)• Place des nouveaux antistaphylococciques
(linezolid, tigecycline, daptomycine, quinupristine-dalfopristine) ?
StreptograminesQuinupristine/dalfopristine
Fagon AJRCCM 2000
OxazolidinonesLinezolide
efficacité < vancomycine
biodisponibilitédiffusionpneumopathie nosocomiale toxicité hématologiquecoûtLipopeptides
Daptomycine
GlycylcyclinesTigécycline
biodisponibilitédiffusion
Wunderink Chest 2003
Nouveaux antistaphylococciques
Linezolide vs vancomycine ?
• Wunderink et al. Chest 2003, Kollef et al. ICM 2004• Analyse rétrospective de 2 études prospectives• PN à SARM, n = 160• Linezolide 600 mg x 2/j vs vancomycine 1 g x 2/j• Durée moy de TTT = 11 j• Survie (12 à 28 j après) : 80% vs 63% (p = 0,03)• Guérison clinique : 59% vs 35,5% (p < 0,01)
AMM
Activité antibactérienne in vitro ≠ in vivo
Efficacité clinique des antibiotiques bactériostatiquessituations agents bactériostatiques
endocardite lincosamide, oxazolidinone
méningite lincosamide, oxazolidinone, tétracycline, cotrimoxazole
ostéomyélite lincosamide
Données pharmacodynamiques / pharmacocinétiques
Inhibition production de toxines (TSST-1 et clindamycine)
Pankey CID 2004
Echecs cliniques avec antibiotiques bactéricides
Bactériostatisme vs bactéricidie ?
la virulence …
S. aureus = germe commensal
porteurs permanents : 20%
porteurs intermittents : 60%
non porteurs : 20%
taux de portage nasal : 20-55%
autres sites : creux axillairespérinéeplaies cutanées
Kluytmans 1997, Vandenbergh 1999, Peacock 2001
Polymorphisme clinique
rupture de la barrièrecutanéomuqueuse
colonisation infection?
terrain
M n1 b1 n2 b2 n3 b3 n4 b4 n5 b5 n6 b6 n7 b7 n8 b8 M n9 b9 n10 b10 n11 b11 n12 b12 M n13 b13 n14 b14 n15 b15 n16 b16
kb
48.5
97
194
145.5
242.5
n = 16colonisation nasale + infection broncho-pulmonaireventilation mécanique 94%SASM (n = 8), SARM (n = 8)typage RAPD et PFGE
portage nasal infection broncho-pulmonaire?
Identité génétique dans 94% des cas
portage nasal = source des infections broncho-pulmonaires
intérêt de l’éradication du portage nasal ?
portage nasal infection broncho-pulmonaire?
Infectionssuppuratives
Toxi-infections
adhésionproliférationdestruction tissulaireréponse inflammatoire locale systémiquebiofilm
TSSTentérotoxinesexfoliatinesLPV
Régulationsynthèse séquentielle des facteurs de virulencephase initiale de croissance bactérienne : adhésinesphase secondaire : toxinessystème de régulation agr (accessory gene regulator)mécanisme de déclenchement par seuilpolymorphisme génétique du système agr
Bronner 2004, Yarwood 2003, Jarraud 2000
Adhésion et pathogénie
Protéines Sites de liaison Pathogénie
Spa facteur von Willebrandépithélium voies aériennes
infection intra-vasculairepneumonie
Cna collagène infection ostéo-articulaire
FnBP fibronectine infection sur corps étranger
Clfa fibrinogène plaies, infection sur corps étranger
EbhA, EbhB endocardite
Brun 2000, Gomez 2004
SASM (n=68) SARM (n=35)* moy ± ec méd moy ± ec méd
p
Age, années 54 ± 21 56 58 ± 13 59 ns Rapport H/F 1,4 2,2 ns IGS II 41 ± 20 38 40 ± 15 40 ns Ventilation invasive (%) 50 (74) 28 (80) ns
durée, jours 13 ± 15 7 37 ± 31 27 <0,0001 VNI exclusive (%) 4 (6) 3 (9) ns cathéter veineux central (%) 57 (84) 30 (86) ns
durée, jours 13 ± 14 8 41 ± 45 29 < 0,0001 cathéter artériel (%) 44 (65) 28 (80) ns
durée, jours 13 ± 13 9 32 ± 30 23 0,0003 sondage vésical (%) 57 (84) 31 (89) ns
durée, jours 15 ± 15 8 41 ± 47 26 0,0001 Oméga 1 22 ± 14 25 31 ± 17 33 0,0055 Oméga 2 10 ± 10 6 21 ± 25 15 0,0129 Oméga 3 214 ± 339 80 739 ± 898 426 < 0,0001 coût médical, €uros 5520 ± 6104 13372 ± 14361 0,0005 Durée de séjour, jours 14 ± 17 8 39 ± 48 20 < 0,0001 Mortalité (%) 20 (29) 8 (23) ns moy : moyenne ; ec : écart-type ; méd : médiane ; IGS : index de gravité simplifié ; VNI : ventilation non invasive ; ns : non significatif *les patients infectés/colonisés à SASM et SARM ont été inclus dans le groupe SARM
Patients infectés/colonisés à SASM et SARM
Impact de la méthicillino-résistance ?
SASM (n = 31) moy ± ec
SARM (n = 18)* moy ± ec
p
âge 53 ± 23 58 ± 13 ns rapport h/f 1,6 2,6 ns igs II 49 ± 21 41 ± 17 ns oméga1 26 ± 12 31 ± 15 ns oméga 2 12 ± 11 18 ± 14 ns oméga 3 229 ± 256 680 ± 629 0,002 ventilation (%) 28 (90) 15 (83) ns durée de ventilation, jours 14 ± 12 35 ± 26 0,003 durée de séjour, jours 15 ± 13 34 ± 26 0,009 adaptation de l’antibiothérapie empirique initiale (%)
31 (100) 13 (72) 0,002
mortalité (%) 11 (35) 4 (22) ns moy : moyenne ; ec : écart- type ; ns : non significatif *les patients infectés à SASM et SARM ont été inclus dans le groupe SARM
Patients infectés au niveau pulmonaire à SASM et SARM
Impact de la méthicillino-résistance ?
Impact de la méthicillino-résistance ?
Allongement significatif de la durée de séjour
Augmentation du coût de la prise en charge médicale
Impact sur la mortalité ?
Résultats contradictoires dans la littérature
Appariements des groupes
Choix du groupe contrôle
Cause ou conséquence ?
Disponibilité des services d’aval ?
Girou 2002, Peres-Bota 2003, Lepelletier 2004, Chaix 1999
Blot 2002, Cosgrove 2003, Melzer 2003, Combes 2004
SARM communautaires
20001990
SARM communautaires
patients jeunes, sains, sans facteurs de risque « hospitaliers »
infections cutanéespneumopathies nécrosantes sévères
toxine LPV
SCCmec type IV
phénotype de résistance : méthicilline-R (hétérogène)tobramycine et acide fucidique Rreste S
Gilet. Lancet 2002, Francis. CID 2005
Quand évoquer une pneumopathieà CA-SARM ?
• enfant, adulte jeune• absence de comorbidité• absence de facteur de risque « hospitaliers »• tableau pseudo-grippal• puis pneumonie grave nécrosante
(hémoptysies)• leucopénie initiale• phénotype de résistance évocateur• PCR gènes PLV
Suspicion de pneumopathie à CA-SARM :quel traitement ?
amoxicilline – acide clavulaniqueou C3G
vancomycineou rifampicine ou cotrimoxazole ou clindamycine
ou linezolide
+
IgIV ?
fluoroquinolone
+
±
la dissémination …
Rôle d’un service de réanimation ?
lieu d’échangepression de sélection antibiotique élevéerisque élevé de transmission croiséepatients fragiles
réanimation
hôpital ville
Situation épidémiologique actuelle
n %
SASM 373 60,2
SARM genta-S 200 32,3
SARM genta-R 44 7,1
GISA 3 0,5
Résistance à la méthicilline parmi les souches de S. aureus = 39,8%
CCLIN SUD-EST / Rapport annuel 2003 / REA SUD-EST
S. aureus et infections nosocomiales
Infections pulmonaires 21 %
Colonisation CVC 12,4%
Bactériémie 18,3%
Infections urinaires 2,7%
total 14,1%
CCLIN SUD-EST / Rapport annuel 2003 / REA SUD-EST
% % souches
méti-R
PN précoce 23,7 23,3
PN tardive 21,5 39,6
Un exemple …
Incidences moyennes :cas importés : 4,82 / 100 patientscas acquis : 4,27 / 100 patientscas acquis : 44,8 / 1000 j de pression de colonisation
0
2
4
6
8
10
12
14
16
18
20
nov-0
0
déc-0
0
janv-
01
févr
-01
mar
s-01
avr-0
1
mai-
01
juin-
01
juil-0
1
août-
01
sept
-01
oct-0
1
nov-0
1
déc-0
1
100
pat
ien
ts
imp
acq
tous les SARM acquis appartiennentà la même lignée
les 2 souches de SARM isolés chezle personnel appartiennent àcette lignée
pression de colonisation
mesures standard et isolement
P 2
P 7
P 14
P 18
P 2 3
P 2 8
P 3 3
P 4 2
P 4 6
P 53
P 6 0
P 6 4
P 6 7
P 71
Nov
200
0
Dec
200
0
Jan
v2
001
Fev
200
1
Mar
s 2
001
Avr
20
01
Mai
200
1
Juin
20
01
Juil
20
01
Aou
t2
00
1
Sep
t 2
00
1
Oct
20
01
Nov
200
1
Dec
200
1
86% des souches importéesappartiennent à la lignée principale
origines diverses (régionales)
facteurs de risque
dépistage à l’entrée
isolement préventif
n = 17 (%)
Hospitalisation dans l’année
Antibiothérapie dans l’année
Corticothérapie
Diabète
Plaie cutanée et/ou stomie
Chimiothérapie
Transfert d’un autre service
Portage SAMR connu
14 (82)
12 (70)
4 (23)
5 (29)
8 (47)
1 (6)
10 (59)
6 (35)
Identification des porteurs
Précautions standardet isolement
Maîtrise de la prescription des antibiotiques
Eradication du portage nasal
Prévention
Identification des porteurs
• Dépistage ciblé ou systématique ?• Écouvillon nasal seul : sensibilité = 79%• Ecouvillons nasal + axillaire + plaie :
sensibilité = 91%• Délai des résultats : 3 j• Développement méthodes de détection rapide
Girou 2000, Lucet 2002
Éradication portage
3 approches :• antibiothérapie systémique (rifampicine, ciprofloxacine)• interférence bactérienne• application locale d’antibiotique (mupirocine)
Mupirocine (Bactroban®)• bonne tolérance• taux d’éradication à court terme 25% à 84%• éradication temporaire (6 à 12 mois)• développement résistance• réduction du taux d’infection ?• pour qui ? quand ?
Laupland 2003, Kalmeijer 2002, Perl 2002, Wertheim 2004, Talon 1995, Brun-Buisson 1994
Isolement, cohorting, lavage des mains ?
• Cepeda et al. Lancet 2005 ….?!• Silvestri et al. JHI 2005 : « lavage des mains en réa :
une grande mesure avec des effets modestes »• cohorting : difficultés logistiques• ratio IDE/patient• organisation des soins• isolement préventif (délai résultats des prélèvements à
l’admission)• application des mesures standard• « barrière » sociale, altération prise en charge ?
Emerg Infect Dis. 2005 Apr;11(4):526-32.
N Engl J Med. 2005 Feb 3;352(5):468-75.
Clin Infect Dis. 2004 Nov 15;39(10):1446-53.
2006
?