Myopathie de Duchenne - Un nouvel espoir

La myopathie de Duchenne (DMD) est la plus grave des manifestations en

rapport avec un déficit de la dystrophine qui permet aux muscles de résister à

l'effort : sans elle, les fibres musculaires dégénèrent.

La maladie peut toucher tous les muscles dont le muscle cardiaque. Cette

cardiomyopathie est la principale responsable de la mortalité de cette

maladie. Quand le diaphragme est atteint par la maladie cela entraine un arrêt

respiratoire ce qui peut être une autre cause de mortalité due à cette maladie.

Elle doit son nom à Guillaume Duchenne, qui en fit la description en 1858.

Les maladies en rapport avec les anomalies de la dystrophine s'appellent des

dystrophinopathies.

Autres noms de la maladie

Dystrophie musculaire de Duchenne et Becker

Myopathie de Duchenne et Becker

Dystrophinopathie

Étiologie

La maladie est due à une mutation du gène DMD situé au niveau du locus

21.2 du chromosome X codant une protéine appelée dystrophine.

Les remaniements génétiques responsables des anomalies de

fonctionnement du gène sont des délétions (responsables de 65 % des

myopathies de Duchenne et 85 % des myopathies de Becker) et des

duplications (responsables de 6 % des myopathies de Duchenne). Le reste

des remaniements génétiques comprennent des micro délétions, des

substitutions impliquant un unique nucléotide, des insertions et des mutations

lors de l'épissage (splicing mutations).

Ces mutations du gène entraînent soit un déficit complet de la production de

dystrophine (myopathie de Duchenne), soit une altération de cette dernière

devenant moins fonctionnelle (myopathie de Becker).

Cependant, près de 50 % des myopathies de type Duchenne conservent de

rares fibres musculaires synthétisant la dystrophine.

Mode de transmission

Le mode de transmission est dit récessif et lié au gène DMD du chromosome

X. Cela signifie que la maladie se déclare chez les individus n'ayant pas

d'allèle fonctionnel pour ce gène. Les hommes n'ayant qu'un seul

chromosome X, ils ne possèdent qu'un seul allèle : tous les hommes porteurs

d'une mutation délétère de ce gène sont donc atteints. Les femmes ont deux

chromosomes X : les femmes portant une mutation ne sont pas atteintes car

elles possèdent un deuxième allèle non muté.

Incidence

L'incidence est estimée de 1 sur 4 000 à 1 sur 3 500 naissances de garçons.

Seuls les garçons sont atteints (sauf quelques exceptions rares) et les

femmes sont transmettrices. Elles peuvent être exceptionnellement atteintes

(nécessite d'être homozygote sur le gène).

Diagnostic

Le diagnostic est souvent réalisé après l'âge de 2 ou 3 ans, c’est-à-dire après

l'apparition des premiers signes cliniques. On peut réaliser:

une biopsie musculaire;

une prise de sang;

un électrocardiogramme.

Un des premiers signes avant-coureurs correspond au signe de Gowers: le

jeune enfant a du mal à se remettre debout et doit se propulser à l'aide de ses

bras et du sol ou en s'appuyant sur son propre tronc. Ce signe clinique est dû

à une insuffisance de la ceinture pelvienne et des muscles glutéaux comme le

grand fessier.

Évolution

Elle se fait vers une aggravation progressive: la quasi-totalité des garçons

atteints sont en fauteuil roulant à l'âge de 12 ans. L'espérance de vie, du fait

de l'aggravation des troubles respiratoires, est en moyenne d'à peu près 25

ans en 2002. Elle a doublé en 20 ans grâce à la prévention (prise en charge

multidisciplinaire: orthopédique, respiratoire, nutritionnelle, cardiaque etc.) et à

l'information: elle est passée de 20 ans à peine à plus de 40 ans. Le décès est

le plus souvent de cause respiratoire.

L'atteinte cardiaque est possible avec fibrose du muscle cardiaque et est

détectée à l'échocardiographie dans environ la moitié des cas évolués. Le

pronostic dépend essentiellement de l'altération de la fonction systolique.

Traitement

Le traitement par corticodes améliore, à moyen terme (deux ans) la forme

musculaire. Il réduit le risque de survenue d'une atteinte cardiaque ainsi que

la mortalité globale.

La mise systématique sous périndopril, un inhibiteur de l'enzyme de

conversion, dès l'enfance, avant toute atteinte cardiaque, diminue la mortalité

globale.

Voies de recherche

1. Le premier médicament efficace contre la myopathie du Duchenne a reçu

l'autorisation de mise sur le marché de l'Agence du médicament. Il permet de

ralentir la progression de la maladie qui provoque une dégénérescence

musculaire.

Le nouveau médicament est efficace pour 13% des myopathies de Duchenne,

celles qui sont liées à l'absence d'une protéine, la dystrophine, impliquée dans

le soutien des fibres musculaires. Ces personnes portent dans leurs gènes

une mutation "STOP" qui empêche la production de cette protéine.

Le nouveau traitement propose de contrer cette mutation grâce à une

technique innovante de "chirurgie du gène". Avec l'administration de

l'Ataluren®, cette mutation "STOP" est ignorée lors de la production des

protéines, ce qui permet la synthèse de dystrophine fonctionnelle.

Les résultats des essais menés par PTC Therapeutics, le laboratoire

américain qui a développé l'ataluren, indiquent un ralentissement de

l'évolution de la maladie ainsi que l'amélioration de la marche pour certains

malades. Le médicament sera commercialisé sous le nom de Translarna® en

Europe.

Ces résultats sont prometteurs puisque ce type de traitement pourrait aussi

être utilisé pour d'autres maladies génétiques causées par des mutations

"STOP", comme la mucoviscidose. Ces mutations concerneraient environ

10% de la population touchée par une maladie génétique.

2. Des scientifiques du laboratoire Atlantic Genes Therapies à Nantes ont

réussi à redonner de la force musculaire à des chiens atteints de myopathie

de Duchenne,"une premiere mondiale dans le traitement de cette maladie".

Des chercheurs sont parvenus à redonner de la force musculaire à 18 chiens

atteints de myopathie de Duchenne. Cette étude prometteuse devrait

permettre de lancer des essais sur l'homme dès l'année 2015.

C’est le gène DMD qui est responsable de cette maladie car il ne délivre pas

le bon code et ne permet donc pas de synthétiser la dystrophine. Mais une

méthode de thérapie génique dite du "saut d’exon" serait bien en mesure de

rétablir le message du gène défectueux.

L' équipe est parvenue à soigner 18 chiens golden retriever de leur myopathie

en leur administrant un gène médicament permettant ce saut d'exon. C'est à

partir du virus AAV, un agent non pathogène qu'on retrouve chez les humains,

que la thérapie génique a été administrée "On a modifié le génome du virus

AAV dont l'homme est un réservoir naturel avant de le réinjecter aux chiens."

Suivis pendant trois mois et demi, les animaux n'ont pas développé de

réponse immunitaire contre la dystrophine synthétisée par la thérapie

génique. Plus important, 80% des fibres musculaires de ces chiens se sont

mis à exprimer la nouvelle dystrophine. Autre motif de satisfaction : une seule

injection a suffit pour que la protéine continue d'être fabriquée durant les trois

mois et demi qu'a duré l'étude.

2. Une équipe de la Faculté de médecine de l'Université Laval à Québec a

annoncé avoir réussi la première transplantation de myoblastes (cellules

musculaires) chez des personnes atteintes de dystrophie musculaire de

Duchenne. La méthode sur laquelle travaillent le Professeur Jacques P.

Tremblay et son équipe depuis 15 ans a été testée pour la première fois sur

des sujets humains au cours de la dernière année. Trois jeunes patients âgés

de 8, 10 et 16 ans ont reçu, par injection, des cellules musculaires normales

provenant de leur père.

Une partie des cellules greffées a fusionné avec les cellules déficientes des

patients et, par intégration du gène normal, est parvenue à synthétiser de la

dystrophine, la protéine dont l'absence cause la maladie. L'expérience

réalisée chez les trois patients n'avait pas pour but de restaurer leurs

capacités motrices, mais uniquement de vérifier la faisabilité de l'approche

thérapeutique développée. Cette première phase des travaux ouvre la voie à

un traitement potentiel. Les chercheurs entendent maintenant injecter

massivement des cellules musculaires normales dans un muscle complet afin

de vérifier si la technique permet au muscle de retrouver sa force ou, tout du

moins, de prévenir son affaiblissement.

La dystrophie musculaire de Duchenne, une maladie héréditaire actuellement

incurable qui frappe un garçon sur 3500, cause un affaiblissement progressif

et une dégénérescence musculaire. Ses premières manifestations

surviennent vers l'âge de deux à cinq ans et, au début de l'adolescence, les

personnes atteintes sont confinées en chaise roulante. La maladie s'attaque

ensuite aux autres muscles, notamment les muscles respiratoires, ce qui

compromet l'espérance de vie. La plupart des malades meurent avant 25 ans.

C'est dire si les attentes à l'endroit de ce traitement sont grandes, tant chez

les patients que chez les chercheurs.

Notes et références

1. Barbujani G, Russo A, Danieli GA, Spiegler AW, Borkowska J, Petrusewicz

IH,«Segregation analysis of 1 885 DMD families: significant departure from

the expected proportion of sporadic cases»,Hum Genet., vol. 84, no 6, 1990 p.

522-6.

2. Schram G, Fournier A, Leduc H.b et al. «All-cause mortality and

cardiovascular outcomes with prophylactic steroid therapy in Duchenne

muscular dystrophy»

3. Emery AE.,«Population frequencies of inherited neuromuscular diseases--a

world survey», Neuromuscul Disord., vol. 1, no 1, 1991, p. 19-29 rophic Dogs

Supports Delivery of a Recombinant AAV for Exon Skipping in Duchenne

Patients», Mol Ther, vol. 11, no 22, 2014, p. 1923-35

4. wikipedia.org/wiki/Myopathie_de_Duchenne

5. Gowers WR, «Clinical lecture on pseudo-hypertrophic muscular paralysis»,

Lancet,no 2, 1879, p. 1–2, 37–39, 73–75, 113–116

6. Norman A, Harper P, «A survey of manifesting carriers of Duchenne and

Becker muscular dystrophy in Wales», Clin Genet., vol. 36, no 1, 1989, p. 31-

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