LE STRESS OXYDANTET LES ANTIOXYDANTS
Quoi de neuf ?
Pr Defraigne JOPr Defraigne JODr Sc Pincemail J Service de Chirurgie
Cardiovasculaire CHU de Liège et CREDEC
pour toute info email : [email protected]
(oxygène fondamental)O21e--
O2
anion superoxyde
. électron libre = radical libreélectron libre = radical libre
hémocupréine(1939)
production de O2par la xanthine oxydase
(1969)
.-
production de O2.-
production de O2lors de phénomènes
d’ischémie – reperfusion(1984)
.-
rôle de O2dans le cancer
(1994)
.-
40000 publications depuis 1968, 2500 en 2003
la petite histoire de la SOD et de l’anion superoxyde O2-.
découverte de O2
(1934)
.-
« orgotéine »(1964)
SOD(1968)
production de O2par les PMNs
(1974)
.-
production de O2par la
mitochondrie(1976)
.-
O2comme molécule
de signalisation (rôle physiologique)(1992)
.-
expression des gènes
de la famille des NO synthases
(2000)
(oxygène fondamental)
Fe, Cu
HOCl
acide hypochloreux(eau de Javel)
Cl- , MPO
H2O2
peroxyde d ’hydrogène
1e-
O21e--
O2
anion superoxyde
.
1O2
oxygène singulet
Fe, Cu
OH.
radical hydroxyle
ADNADNfragmentationfragmentation
chromatinchromatincondensationcondensation
nucleusnucleusdesagregationdesagregation
cell cell decompositiondecomposition
apoptotic corpuscules
apoptosis : a key mechanism in cancer protection
condamnation ICE(Ced-3)
apoptosisBcl-2(Ced-9)
proteasesregulation
ROS/antioxidants ROS/antioxidants ROS/antioxidants
oxygène toxique(EOA)
mutation de l’ADN
destruction des protéines
oxydation des lipides
oxydation du glucose
ARTHRITE RHUMATOIDE
ATHEROSCLEROSE
COMPLICATIONS DUDIABETE
CANCER
monocytesanguin
EOA +lipoprotéines oxydées
macrophage +
cellule spumeuse
mécanisme unanimement reconnumécanisme unanimement reconnu
endothelium
sanguin
espace sous - endothélial
spumeuse
dépôt de graisse contribuant à la formation de la plaque
d ’athérome
autoxydationFe 2+/2+/2+/2+/O2
glucoseprotéines
bases Schiff produits Amadori pigments bruns
glyoxalprotéines« jeunes »
carboxymetyl-lysine(CML)
furosine
Fe 2+/2+/2+/2+/O2diabète
vieillisementmaladies rénales terminales
athérosclérose
° DIABETE
(CML)
« vieilles » protéines enrichies en CML
cuivre
complexe protéique CML - Cu
peroxydation lipidiqueinflammation
EOA
H2O2
catalase
SOD, Vit C
(oxygène fondamental)
Fe, Cu
HOCl
acide hypochloreux(eau de Javel)
Cl- , MPO
H2O2
peroxyde d ’hydrogène
1e-
O21e--
O2
anion superoxyde
.
catalase
Vit E, Se-Vit E, Se-GPxGPx, ubiquinone, , β β β β −−−−ββββ−−−−carotène, lycopène
Vit C, Vit C, flavonoïdes, ,GSHGSH
acide urique, Vit C, GSH
ferritine, transferrine,agents chélateurs
1O2
oxygène singulet
OH.
radical hydroxyle
Fe, Cu
ROOH
lipoperoxydes
glutathionréductase
Vit C°
Vit E ° DT diaphorase
augmentationdu
stress oxydant
Vit E
Vit E °
stress oxydant conduisant à la formation de radicaux lipidiques
Vit E°
CoQ10°
glutathionréductase
peroxydes lipidiques
H2O
GPx
RSH
NADPH6-P-G
glucose-6-phosphate désydrogénase
glutation réductase oxydée
glutation réductase réduite
R’SSR… et ce n’est pas terminé.
NADP+G-6-P
GLUCOSE
désydrogénase
thiorédoxine oxydée
thiorédoxineréduite
thiorédoxineréductase
peroxyrédoxine réduite
peroxyrédoxine oxydée
méthionine oxydée
méthionine
méthionine sulfoxyde réductase
le stress oxydant n’est pas une maladie en soi
il s’agit plutôt d’un terrain défavorablequi va conduire défavorablequi va conduire
progressivement au développement des maladies
(et des complications qui lui sont associées; e.g diabète)
valeur critique des taux plasmatiques en antioxydants selon l’étude MONICA
Gey et al Biofactors 7:113-174, 1998
8,8 – 10,550 – 60vitamine C
0,21 – 0,270,4 – 0,5ββββ - carotène
12,930vitamine E
µg/mLµmol/Lantioxydant
RAPPORTOPTIMAL
> 1,3
0,57 – 0,752,0 – 2,6vitamine A
0,17 – 0,230,3 – 0,4lutéine
0,16 – 0,210,3 – 0,4lycopène
0,21 – 0,270,4 – 0,5ββββ - carotène
si valeurs plasmatiques < 25 à 35%, risque de cancer et de maladies cardiovasculaires multiplié par 2
> 1,3
région valeur du rapport vitC / vit E (µmol/L)
mortalité par accident
cardiovasculaire
Glasgow (Ecosse) 0,6 – 0,8 élevée
Belfast (Irelande du Nord)
0,6 – 0,8 élevée
ETUDE MONICA (Gey et al Am J Clin Nutr 57:787S-797S, 1993)
Nord)
Schleiz (Allemagne) 0,6 – 0,8 moyenne
Sapri (Italie) 1,3 – 1,5 faible
Thun (Suisse) 1,3 – 1,5 faible
Toulouse (France) 1,3 – 1,5 faible
Barcelone (Espagne) 1,8 faible
taux plasmatique de ββββ - carotène dans la population ELAN
prédiction d ’être en carence
46,65 % 46,32 % 7,03 %
0,05 0,22 0,68 1,3
valeurs usuellesprise de compléments
> 20mg/j
mg/L
valeur critique correspondant à un risque accru
de développer des cancers
faible consommation de fruits et
légumes
mg/L
% de chances d ’avoir un taux de
ββββ - carotene < 0,22 mg/mL
tabagisme activité physique 3 portions de fruits IMC > 25 pilule contraceptive régulière par jour ou plus
hommes femmes
non oui oui non non 24,6 11,0
oui oui oui non non 49,0 26,9 oui oui oui non non 49,0 26,9
oui non oui non non 58,6 35,1
oui non aucun non non 77,0 56,1
oui non aucun oui non 88,4 74,5
oui non aucun oui oui 93,1
Effect of different contraception methods on the oxidative stress status in women aged 40-48 years participating from the ELAN study in the Province of Liège, Belgium
(J. Pincemail et al Human Reproduction 2007)
2.0
2.5
3.0
Cop
per
(mg/
L)
NoneOralIntrauterine
prise de la pilule : très forte augmentation des lipides oxydésprise de la pilule : très forte augmentation des lipides oxydés
Lipid peroxides (µmol/L)0 200 400 600 800 1000 1200 1400
0.0
0.5
1.0
1.5
2.0
Cop
per
(mg/
L)
protection cardiovasculaire protection cardiovasculaire
concept du 0 concept du 0 –– 5 5 –– 30 30
00 : pas de cigarettes: pas de cigarettes
5555 : : 5 fruits et légumes5 fruits et légumespar jourpar jour
3030: 30 minutes d’activité : 30 minutes d’activité physique modérée par jourphysique modérée par jour
diminution de 40 % du risque de diminution de 40 % du risque de développer un infarctus du myocardedévelopper un infarctus du myocarde
le radical du monoxyde d’azote (NO°) : une découverte révolutionnaire en 1985
pour la médecine humaine
NO° molécule de l’année en 1999
F. Murad LJ Ignarro RF FurchgottLauréats du prix Nobel de Médecine en 1998
ce sont les cellules endothélialesqui tapissent les vaisseaux sanguins qui sont responsables de
la régulation du flux sanguin
cellules endothéliales
NO°endothéline
thromboxaneprostaglandine H2
VASOCONSTRICTEUR
NO°EDHF
prostacyclineVASODILATATEUR
cellules endothéliales
le mécanisme de la relaxation musculaire
NO° synthetase
cellules musculaires
lisses
(guanosine monophosphate cyclique)
cellules endothéliales
situation pathologique
XO
Oradicaux
libres
NO synthases
XO = xanthine oxydase
prostacycline NO.
vasodilatation
vasoconstriction
endothélineO2libres
NO°EDHF
dysfonctionnement endothélial
âgehypertension
diabètehypercholestérolémie
endothélinethromboxane
prostaglandine H2
EDHFprostacycline
VASOCONSTRICTION
un apport exogène sous forme de compléments alimentaires en antioxydants permet - il de
prévenir l’apparition de certaines maladies ?
pas de preuve tangible
liste des antioxydants commercialisés
vitamine Cvitamine Evitamine Aββββ- carotènelycopène
glutathionprécurseurs du glutathion
(N-acétylcystéine, cystéine, L- méthionine, protéines du petit lait)(N-acétylcystéine, cystéine, L- méthionine, protéines du petit lait)
acide lipoïqueubiquinone ou coenzyme Q10superoxyde dismutase (SOD)
flavonoïdes (quercétine, silymarine (chardon Marie), resvératrol, polyphénol, proanthocyanidines)
extrait de pépins de raisin extrait de pin (pycnogénol)
extrait de Ginkgo biloba
liste des antioxydants commercialisés
extrait de papayeginseng
ail taurine
mélatoninesélénium
zinczincacides gras de type ωωωω3
……
préconisés seuls ou en association
différentes doses : nutritionnelles ou mégadoses
GROSSE CONFUSION
Nom de l ’étude(pays)
Etude Linxian(Chine) 8 ans
ATBC (Finlande)6 ans
Sujets
pop. gén. (29584)
grands fumeurs(29133)
Supplémentation et doses
bêta-carotène 15 mg+ vit E 30 mg+sélénium 50µµµµg
bêta carotène 20 mget/ou vit E 50 mg
Effet
mortalité par
cancer de 13%
cancer du poumondans le groupebêta -carotène de
16 %
CARET (USA) 4ans
PHS (USA) 12 ans
grands fumeursamiante
(18314)
médecins (22000)
bêta-carotène 30 mg+ vit A 25000 UI
bêta carotène 50 mg(1 jour/2)
16 %
cancer du poumondans le groupebêta-carotène +
vit A de 28 %
pas d ’effet surles cancers, nimaladies cardio-vasculaires
vrai pour des doses non physiologiques (mégadoses)vrai pour des doses non physiologiques (mégadoses)
L’étude SUVIMAX a pour but de tester l’hypothèse selon laquelle un apport journalier de
- 6 mg de ββββ-carotène- 120 mg de vitamine C- 30 mg de vitamine E
(AJR : 3 mg)(AJR : 60 mg)(AJR : 10 mg)- 30 mg de vitamine E
- 100 µµµµg de sélénium- 20 mg de zinc
pendant 8 ans permet de prévenirl’incidence du cancer, d’infections et de maladies cardiovasculaires.
(AJR : 10 mg)(AJR : 70 µµµµg)(AJR : 15 mg)
SYNERGIE D’ ACTION DES ANTIOXYDANTS
- une diminution de 31% du risque de cancer chez les hommes ayant reçu des antioxydants à doses nutritionnelles
RESULTATS DE L’ETUDE SU.VI. MAX
S. Hercberg
antioxydants à doses nutritionnelles
- une diminution de 37% du risque de décès chez les hommes ayant reçu des antioxydants à doses nutritionnelles
- une augmentation du cancer de la peau de 67% chez les femmes
statut en antioxydants pas le même chez l’homme et la femmestatut en antioxydants pas le même chez l’homme et la femme
baseline characteristics and the effect of selenium supplementation on cancer incidence in a randomized clinical trial(Clark’s group Cancer Epidemiology Biomarkers and Prevention 11:630-639, 2002
200 µg de sélénium (levure) pendant 8 ans, n = 1312
0,4
incidence cumulative de cancers de tous types
0
0,1
0,2
0,3
0 5 10
placebo
sélénium
années
baseline characteristics and the effect of selenium supplementation on cancer incidence in a randomized clinical trial(Clark’s group Cancer Epidemiology Biomarkers and Prevention 11:630-639, 2002
0,623,121,937346< 113 ng/mL
médiane
RRplaceboSeplaceboSe
incidencenombre de cas
0,902,822,136459> 113 ng/mL
1,192,442,913744> 121 ng/mL
0,703,032,134634105 – 121 ng/mL
0,503,441,715427< 105 ng/mL
tertile
supplementation of 136 UI vitamin E and 250 mg of slow release vitamin C twice daily slows down the progression of atherosclerosis in men but not in women. More marked
effect in people with low levels in vitamin C (Salonen et al. Circulation 107, 947-953, 2003)
la quercétine : la molécule de référencepour le caractère antioxydant(piégage des EOA, chélateur du fer)
B
A
les polyphénols
concentration plasmatique < 10 µM
vs 50 – 60 µM pour la vitamine CEt 30 µM pour la vitamine EEt 30 µM pour la vitamine E
�propriétés non antioxydantes des polyphénols
���� effet de fonctionnalité
situation pathologique
cellules endothéliales
XO
Oradicaux
libres
POLYPHENOLS NO synthases
XO = xanthine oxydase
prostacycline NO.
vasodilatation
vasoconstriction
endothélineO2libres
kk
Pourcentage de Relaxation aortique - Quercétiney = 5E+09x3 - 4E+07x2 + 78052x + 18.432
R2 = 0.9896
40
50
60
70
80%
de
rela
xatio
n
0
10
20
30
40
0.E+00 5.E-04 1.E-03 2.E-03 2.E-03 3.E-03 3.E-03
Quercétine (M)
kk
Pourcentage de Relaxation aortique - Ginko Biloba
y = 8E-06x2 + 0.0409x - 16.058
R2 = 0.9796
40
60
80
100
% d
e re
laxa
tion
-20
0
20
40
0 250 500 750 1000 1250 1500 1750
Ginko Biloba (µg/ml)
effet vasodilatateur au niveau de l’artère brachiale induite effet vasodilatateur au niveau de l’artère brachiale induite par l’absorption d’une boisson chocolatée riche en polyphénolpar l’absorption d’une boisson chocolatée riche en polyphénol
effet identique avec 10 g de chocolat noir ou de 125 mL de vin rouge
Le vin rouge à notre secours ?
Le vin rouge contient de puissants antioxydants(tanins et flavonoïdes ou vitamines P)qui protègent les
Etude sur 34. 000 personnes
vitamines P)qui protègent les lipoprotéines contre l’oxydation réduisant ainsi les risques d’accident cardiovasculaire de30 %.
évolution de la concentration plasmatique en catéchine évolution de la concentration plasmatique en catéchine après l’absorption de 300 mL de vin rougeaprès l’absorption de 300 mL de vin rouge
68
101214
µmol/Lµmol/L
diète appauvrie diète appauvrie ingestioningestion
0246
-48 0 1 H 8 H 24 H
diète appauvrie diète appauvrie en catéchineen catéchine
valeur pour laquelle la catéchine inhibevaleur pour laquelle la catéchine inhibela peroxydation lipidique in vitro de 80%la peroxydation lipidique in vitro de 80%
la plupart des antioxydants et des polyphénols sont apportés par l’alimentation
MANGER EQUILIBRE, MANGER COLORE !
5 portions de fruits et légumes par jour
FLAVONOLS (quercétine, kaemphérol,
myricétine, isorhamnétine)
FLAVONES (lutéoline, apigénine)
FLAVANONES (héspérétine, naringénine,
ériodictyol)
CATECHINES
ISOFLAVONES(daidzéine, génistéine, glycitéine)
CATECHINES (proanthocyanidines)
(catéchines, épicatéchine, epigallocatéchine)
ANTHOCYANINES (cyanidine, delphinidine, malvidine, péonidine, petunidine, pelargonidine )