HÉPATITES B et C
CRIPS 15 avril 2013 « les avancées thérapeutiques en avril 2013 »
stéphane LévyCRIPS& Hôpital Goüin (Clichy 92)
- Arrêter la multiplication virale- Diminuer l’activité de l’hépatite chronique- Arrêter l’évolution de la fibrose (régression?)- Prévenir l’évolution vers la cirrhose- Prévenir les complications- Prévenir le CHC- Prévenir la mortalité
OBJECTIFS DU TRAITEMENT
DES HÉPATITE B et C
TRAITEMENT DE L’HÉPATITE B en avril 2013
TEMPS
NormalisationNormalisationALATALAT
ADN VHBnégatif
SéroconversionSéroconversion HBeHBe
Amélioration Amélioration de la surviede la survie
AméliorationAméliorationhistologiquehistologique
OBJECTIFS DU TRAITEMENT
SéroconversionSéroconversion HBsHBs
COMMENT OPTIMISER LE TRAITEMENT DE L’HÉPATITE CHRONIQUE B?
-Traiter les malades qui en ont besoin (risque de complications)
- Traiter les malades qui ont de bonnes chances de répondre
QUI TRAITERGuidelines EASL
1. Indications semblables pour hépatite chronique B avec AgHBe + ou AgHBe -
2. Indication dépend de:
ADN VHB > 20000 UI/ml et ALAT > 2 N
(PBH) ou CIRRHOSE
EASL Clinical Practice Guidelines: Management of chronic hepatitis B.
J Hepatol 2012
Traitement de l’hépatite chronique BMédicaments ayant l ’AMM
•Entecavir (ETV) / Baraclude® +++•Tenofovir (TDF) / Viread ® +++•Lamivudine / Zeffix ® •Adefovir / Hepsera ® •Telbivudine / Sebivo ®
-Interféron pegylé alpha 2a (Pegasys®)
LVD1
ETV**5,65,6
LdT†2,3
ADV‡1
TDF§4
Résistance à 6 ans
§ Patients avec ADN VHB ≥400 copies/mL à S72 peuvent ajouter FTC au TDF; ainsi la résistanceau TDF monotherapie après 72 semaines ne peut pas être totallement certifiée5,6 * probabilité cumulée d’apparition de résistance; † AgHBe (+) naïf; ‡ AgHBe(-) Naïf; N/A non disponible
Année 3
1.2%
0%
55%
11%
Année 4
1.2%
–
0%
71%
18%
Année 2
<1%
0%§
46%
3%
25%
Année 1
<1%
0%
23%
0%
5%
Année 5
–
0%
80%
29%
1.2%
Année 6
0%
–
–
–
72
SEMAINES
1. Locarnini S. Hepatol Int. 2008;2:147-51. 2. Lai CL, et al. N Engl J Med, 2007;357:2576-8; 3. Liaw YF, et al. Gastroenterology 2009;136:486-95. 4. Snow-Lampart A, et al. AASLD Oct 31–Nov 4, 2008, San Francisco, USA. Oral Presentation 977 Hepatology 2008;48:745A. 5. Baraclude EU SmPC, February 2009. 6. Tenney et al. EASL April 22–26, 2009, Copenhagen, Denmark, Oral Presentation 1761.
–
1.2%
0
20
40
60
100
80
Entecavir/Baraclude ® pour AgHBe +ADN VHB négatif à 5 ans
1 an
2 ans 3 ans
55%
85% 90%
Chan et al. Hepatology 2010
4 ans
91%
N=146 N=140 N=134 N=112
5 ans
94%
N=94
TENOFOVIR / Viread ®
ADN VHB NÉGATIF à 1 et 5 ans
.
73%
93%
AgHBe + AgHBe -
Marcellin et al. NEJM 2008 Marcellin et al. AASLD 2011
87%*
65%*
*98%Per protocol
TOLERANCE
Ras
h
TENOFOVIR
Adefovir
Lamivudine
Telbivudine
ENTECAVIR
Am
ylas
e, li
pase
Per
iphe
ral
neu
ropa
thy
Mya
lgia
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abdo
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Pan
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cyto
pen
ie
Dys
pné
e
Mal
aise
Cép
halé
es
Gas
troi
ntes
tinal
Ver
tige
Très fréquent:1/10
Rare:1/1,000-1/10,000
fréquent:1/100-1/1,000
Très rare:>1/10,000
Expert Panel Italian Guidelines STI review 2009;2:14-27.
PAS DE CORRELATION ENTRE LA PUISSANCE
ANTIVIRALE ET LA PERTE DE L’AgHBs*
décroissance perte de ADN-VHB (log) l’AgHBs
- Lamivudine 5.0 0%- Adefovir 4.0 0%- Entecavir 7.0 2%**
- Telbivudine 6.5 0%
- Tenofovir 5.5 3%**
* à 1 an ** seult chez AgHBe pos.
Conclusions • Le traitement le plus efficace
de l’hépatite B
est préventif et repose sur la VACCINATION.
• Les analogues permettent le plus souvent de bien contrôler la maladie
• Il s’agit d’un traitement souvent de durée indéfinie
TRAITEMENT DE L’HÉPATITE C en avril 2013
répartition des génotypes VHC en France
Génotype 1
Génotype 2
Génotype 3
Génotype 4
Génotype 5
Génotype 6
Cornberg M et al, Liver Int 2011
57 %
9 %
21 %
9 %
2 %
0,2 %
Historique du traitement de l’hépatite C
MONOthérapie Bithérapie 2013: TRIthérapie 2015?: antiviraux (génotype 1)
Avant le traitement
• 1. Vérifier l’indication thérapeutique
• 2. Vérifier l’absence de contre-indication
• 3. Evaluation globale du patient
• 4. Vérifier les interactions médicamenteuses
• 5. S’assurer de la contraception
• 6. Education
Exp
lica
tion
s a
u p
atie
nt e
t à s
on
ent
ou
rag
e
Génotypes non-1: bithérapie
Ribavirine
IFN pégylé -2a, PEGASYS® 180 µg /sem en S Cut + COPEGUS ® 1-1,2 g/j per osou
1 injection par semaine et 4 à 8 cp par jourDurée: 24 semaines (> 16 sem?)
IFN pégylé -2b, VIRAFERONPEG ® 1,5 µg/kg/sem en S Cut + REBETOL ® 0,8-1,4 g/j per os
Génotypes 2 et 3ACCELERATE : 1469 patients G2 ou G3 traités 16 ou 24 semaines
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
pop.totale G2 G3 virémie faible RVR
Gr 16 sem.
Gr 24 sem.
62 %
70 % 82 %
81 %
79 %
85 %P < 0,001
62 %
75 %
62 %
66 %
P <0,001
N = 372 N = 358
→ rechute plus fréquente dans le bras 16 semaines vs 24 semaines
Traitement à arrêter à S16 seulement si F0-2, virémie faible, RVR et G2 ?
Shiffman ML et al, N Engl J Med 2007
Génotype 1: 2 nouveautés
Telaprevir
Incivo ®
BoceprevirVictrelis®
Association avec la bithérapie par interféron pégylé/ribavirine
Augmentation de l’efficacité virologique long terme
Diminution de la morbi-mortalité
Posologie de la trithérapie
Ribavirine
IFN pégylé -2a, PEGASYS® 180 µg/sem en S Cutané + COPEGUS ® 1-1,2 g/j per os
1 injection par semaine et 11 à 18 cp par jour
8H + snack 8H + snack
IFN pégylé -2b, VIRAFERONPEG ® 1,5 µg/kg/sem en S Cutané + REBETOL ® 0,8-1,4 g/j per os
Bocéprévir 200mg/cp
8H + snack8H + snack
7h 15 h 23h
Télaprévir375 mg/cp
8H + snack 8H + snack
S0 S12
Durée optimale du traitement :-24 semaines chez les patients naïfs ou rechuteurs, non cirrhotiques et avec eRVR-48 semaines chez les autres
Tela + P+R PegIFN + Ribavirine
Règles d’arrêt : ARN > 1000 UI/ml à partir de S4 ARN + à partir de S24
S48S24S4
Schéma avec Telaprevir / Incivo ®
PR Bocéprévir + PegIFN + RibaPR si pas de cirrhose
S0 S4 S36 S48
Durée optimale du traitement :-28 semaines chez les patients naïfs, non cirrhotiques, avec eRVR-48 semaines chez les autres
BPR si cirrhose et/ou répondeur nul
Règles d’arrêt : ARN 100 à partir de S12 ARN + à partir de S24
S12 S24
Schéma avec Boceprevir / Victrelis ®
résultats
Naïfs
Répondeurs partiels
Répondeursnuls
5
30
15
5545
70
80
30
Bithérapie pégylée
Trithérapie
% d
e ré
pons
e vi
rolo
giqu
e pr
olon
gée
Patients en échec thérapeutique
Rechuteurs
Effets secondaires des trithérapies
= ceux de la bithérapie +
Anémie(Bocé 50%)
Effets secondairesCutanés (Téla 37%)
Dysgueusie
-aliments « fades »-fractionner l’alimentation-primpéran si besoin-attention à l’observance des collations
Arrêt pour effets indésirables:10-20%
Rechuteurs : durée du traitement
S0 S12
Si réponse virologique rapide étendueEt pas de cirrhose
TPR PR
PR BPRPR si pas de cirrhose
S0 S4 S36 S48
Arrêt du traitement à S48 chez tous
S48S24
BPR si cirrhose
Répondeurs partiels : durée du traitement
S0 S12
Arrêt du traitement à S48 chez tous
TPR PR
PR BPRPR si pas de cirrhose
S0 S4 S36 S48
S48
BPR si cirrhose
Répondeurs nuls : durée du traitement
S0 S12
Arrêt du traitement à S48 chez tous
TPR PR
PR BPR
S0 S4 S48
S48
Perspectivesthérap.pour lesmyopes
Adapté deAntivir Ther 2012
Perspectives 2013 - 2014
Adapté de J Hepatol 2013; 58; 643
Résultats à confirmer
Darno +Rito24 semaines
G4Naïfs F0-2
Sofosb. + Riba12 / 8 / 12 sem
G2/3Naïfs/naïfs/échec
F0-3
Alisporivir24 semaines
G2/3NaïfsF0-3
Dacla + Sofosb. ± Riba24 semaines
G2/3NaïfsF0-3
139 10 10 25 300 44n =
100 % 100 %
80 % 80 %91 %
RVS
Conclusions1. Education du patient +++ et collaboration
étroite des différents acteurs de santé
2. Ne pas traiter trop longtemps pour éviter les échappements et les effets secondaires « inutiles »
3. Traiter assez longtemps pour éviter les rechutes
4. (Discuter attente nouveaux traitements?)