Liečba sclerosis multiplex mitoxantronom

Retrospektívna štúdia.

Neurologické oddelenie FN Trnava

MUDr Krastev G., MUDr Mako M., MUDr Tóth J

Mitoxantron- Patrí do skupiny cytostatík na báze antracénu, slúži

na liečbu hormón – rezistentného Ca prostaty a nonlymfocytárnych leukémií

- Patrí do skupiny inhibítorov DNA topoizomerázy II

- Podporuje fragmentáciu reťazca bunkovej DNA

- Účinkuje najmä na rýchlo sa deliace bunky GIT, hemopoetické bunky a nádorové bunky

Mitoxantron

- Znižuje počet exacerbácií a priaznivo ovplyvňuje vývoj klinického deficitu

- Podáva sa v dávkach 5 až 12 mg/m2 i.v. každé 3 mesiace v priebehu 2 rokov

- Jeho účinok je overený mnohými klinickými štúdiami

- Najzávažnejšími nežiaducimi účinkami sú kardiotoxicita a rozvoj myeloblastickej leukémie

Metodika I

• Retrospektívna otvorená nekontrolovaná štúdia

• 16 pacientov

• Od januára 2001 do januára 2004

• Následné sledovanie pacientov do januára 2006

• Podávanie MTX 20mg á 3 mesiace

Metodika II

• EDSS 18 mesiacov pred začiatkom liečby, pri zahájení liečby, pri skončení liečby, 12 a 24 mesiacov a 6 rokov po skončení liečby

• annual relaps rate od začiatku ochorenia po začiatok liečby, počas a od ukončenia liečby MTX po ukončenie sledovania

• percentuálne zastúpenie zlepšených, stabilizovaných a zhoršených pacientov 12 a 24 mesiacov a 6 rokov po skončení liečby

Metodika III

• Štatisticky sme pomocou nonparametrického Wilcoxonovho testu spracovali hodnoty EDSS 18 mesiacov pred zahájením liečby, pri zahájení a ukončení liečby, 12 a 24 mesiacov a 6 rokov po ukončení liečby, počet relapsov na rok pred a po liečbe

Vstupné kritériá

• Progresia ochorenia o viac ako 1 bod v EDSS počas posledných 18 mesiacov

• Vek 18 – 55 rokov

• Pacienti so SP a PR priebehom s ťažkým funkčným postihnutím /EDSS 4.5 – 8/

• Vylúčenie KVS morbidity

Súbor pacientov

• 16 pacientov (3 predčasne ukončili liečbu), 15 žien a 1 muž, 4 PR a 12 SP priebeh ochorenia

• Iné DMT - nie

• Priemerný vek pacientov 45.85 + / - 6.96 roka ( 34 – 57)

• Priemerné trvanie ochorenia 9.69 + / - 7.27 roka ( 0 – 28 )

Liečba

• Trvanie 10.15 + / - 2.30 ( 6 – 15 ) mesiacov

• Celková dávka 87.69 + / - 15.35 ( 60 – 120 ) mg

Výsledky I

EDSS: - 18 mesiacov pred začiatkom liečby: 3.92 +/- 1.76 /0-6.5/- na začiatku liečby: 6.37 +/- 1.24 /4.5-8.0/- po skončení liečby: 5.88 +/- 1.21 /4.0-8.0/- 12 mesiacov po skončení liečby: 6.08 +/- 1.22 /4.5-8.0/- 24 mesiacov po skončení liečby: 6.23 +/- 1.57 /4.0-8.0/- 6 rokov po skončení liečby – údaje od 12 pacientov: 6.63 +/-1.10 /4.5 – 8.5/

Výsledky II

• Annual relaps rate

- do začiatku terapie 1.16 +/- 1.33 /0.0-4.3/

- od začiatku terapie 0.54 +/- 0.51 /0.0-1.5/

Výsledky III

• Percentuálne zastúpenie- 12 mesiacov od ukončenia liečby zlepšených 23%, stabilizovaných 38.5%,

zhoršených 38.5%- 24 mesiacov od ukončenia liečby zlepšených 31%, stabilizovaných 23%,

zhoršených 46%- 6 rokov od ukončenia liečby zlepšených 7,7 %, stabilizovaných 38,4 %,

zhoršených 53,8 %

D.S. Goodin, B.G. Arnason, P.K. Coyle: The use of mitoxantrone for the treatment of

multiple sclerosis• Mitoxantron redukuje annual relaps rate (class II –

III)• Kardiotoxicita – kongestívne zlyhanie srdca a

kardiomyopathia• Maximálna dávka 140 mg/m2• Pre pacientov s deterioráciou stavu a s

rezistenciou na inú imunomodulačnú liečbu(typ B)• Pravidelné monitorovania renálnych, kardiálnych

a hepatálnych parametrov (typ A)

H. Krapf, S.P.Morrissey, O. Zenker: Effect of mitoxantrone on MRI in progressive

MS• 194 pacientov s SM – RR a SM – SP• Mitoxantron 12 mg/m2 vs. 5 mg/m2 vs. placebo• Sledoval sa počet Gd enhancujúcich lézií po 12 a

24 mesiacoch• Mitoxantron 12 mg/m2 signifikantne redukuje

počet T2 lézií po 24 mesiacoch• Mitoxantrone 5 mg/m2 priaznivo ovplyvňuje

počet Gd+ lézií po 24 mesiacoch, ale nie po 12 mesiacoch

R.G.Ghalie, G. Edan, M. Laurent: Cardiac adverse effects associated with

mitoxantrone therapy in patients with MS • 1378 pacientov liečených mitoxantronom• Sledovanie kardiotoxicity v trvaní 29

mesiacov• Kumulatívna dávka 2 – 183 mg/m2• Kongestívne zlyhanie srdca u 2 pacientov• Zníženie EF pod 50% u 17 pacientov• Zníženie EF pod 50% častejšie u pacientov

s dávkou nad 100 mg/m2

I.Bosca, A.M.Pascual, B.Casanova: Four new cases of therapy – related acute

promyelocytic leukemia after mitoxantrone • Akútna leukémia – častá po liečbe

inhibítormi topoizomerázy II, ako je mitoxantron

• Akútna promyelocytárna leukémia – najčastejšia forma

• Nevyskytujú pri dávke pod 100 mg/m2

Diskusia I

• V porovnaní s doteraz publikovanými prácami sme získali podobné výsledky, EDSS kleslo z 6.37 +/- 1.24 na začiatku liečby na 5.88 +/- 1.21 /4.0-8.0/ po ukončení liečby. Annual relaps rate klesol z 1.16 +/- 1.33 pred zahájením liečby na 0.54 +/- 0.51 po začiatku liečby

• Percentuálne zastúpenie zlepšených, stabilizovaných a zhoršených pacientov je podobný ako u iných autorov

Diskusia II

• Pozvoľný nárast EDSS po ukončení liečby z 5.88 +/- 1.21 po ukončení liečby cez 6.08 +/- 1.22 12 mesiacov po skončení liečby, 6.23 +/- 1.57 24 mesiacov po ukončení liečby, až na 6.63 6 rokov po skončení liečby

• Napriek liečbe pretrvávalo určité percento pacientov, u ktorých sa nespomalila progresia ochorenia, predpokladáme, že axonálna strata u týchto pacientov je natoľko výrazná, že MTX neovplyvnil ich funkčný deficit

Diskusia III

• Nezaznamenali sme prejavy kardiotoxicity u liečených pacientov

• Nezachytili sme rozvoj myeloblastickej – promyelocytárnej leukémie

Záver I

• Napriek tomu, že sme do štúdie zaradili pacientov s výrazným funkčným deficitom, s predpokladom veľkej axonálnej straty, sme zistili veľké percento stabilizovaných a zlepšených pacientov, po 12 mesiacoch 61.5%, po 24 mesiacoch 54%, po 6 rokoch 46 %

• Po 24 mesiacoch sa veľké percento stabilizovaných pacientov rovnakým podielom delí medzi skupinu pacientov zlepšených a zhoršených

• Aj po 6 rokoch vidíme pomerne veľké percentuálne zastúpenie zlepšených a stabilizovaných pacientov

Záver II

• Mitoxantron je účinný v spomalení progresie ochorenia, a aj keď nesignifikantne, zmiernilo sa klinické postihnutie /EDSS/.

• Je bezpečnou liečbou iba s miernymi nežiaducimi účinkami.

• Jeho efekt ale po určitom čase ustupuje, preto je potrebné predlžovanie liečby na čo najdlhšie časové obdobie do dosiahnutia maximálnej kumulatívnej dávky.