NEUROTOXICIDAD EN LOS
TRATAMIENTOS ONCOLÓGICOS:
Actualización en prevención y
tratamiento
María Sereno Moyano
Oncología Médica
Hospital Infanta Sofía
NEUROTOXICIDAD EN
ONCOLOGÍA……
¿Por qué es importante?
• Aumento de la frecuencia debido – Mayor SV
– Más agresividad
• Nuevos fármacos
• Deterioro calidad de vida
• Falta de opciones terapeúticas
• Posibilidad de diagnóstico precoz
• Estrategias de prevención
PRINCIPALES SÍNDROMES
• CENTRALES – Encefalopatía (aguda-crónica)
• Cerebrovasculares
• Metabolopatía – HipoNa, HipoNH3
• Leucoencefalopatía posterior reversible ( RPLS)
– Cerebelitis
– Mielopatía
• PERIFÉRICOS – Neuropatía periférica
– Miopatía
NEUROTOXICIDAD CENTRAL:
SÍNDROMES AGUDOS
NEUROTOXICIDAD CENTRAL:
ENCEFALOPATÍA AGUDA
• Sd confusional:
– Alucinaciones, afasia, letargia, ocasionalmente convulsiones y coma.
– Reversible: 10-14 días. Ocasionalmente irreversible
• Pubmed: “encefalopatía + quimioterapia”:
IFOSFAMIDA -CICLOFOSFAMIDA
Opioides
Cisplatino previo
Uso concomitante
de inh CYP2B6
Insuficiencia renal
Hemoglobina
HipoAlb
• Szabatura et al:
200 pac (sarcoma + linfoma),
19 encefalopatía aguda (14.5%)
• Más frecuente en sarcoma
Szabatura AH et al. J Oncol Pharm Pract. 2014
5FU
Carmustina
Procarbacina
Citarabina
Metotrexate
NEUROTOXICIDAD
CENTRAL: METABOLOPATÍA
• HIPONATREMIA: SIADH – Tumor
– Fármacos: • Ciclofosfamida, platinos,
topotecan, A.vinca
• Psicofármacos: ADT
– Tratamiento: • Restricción hídrica
• S hipertónico
• Tolvaptán
• HIPERAMONEMIA – MM: Bortezomib y otras
– 5FU/FOLFOX: SNPs (TSER)
– Sunitinib
Kim SR, Chemotherapy. 2010;56(4):313-7.
NEUROTOXICIDAD
CENTRAL: METABOLOPATÍA
• HIPONATREMIA: SIADH – Tumor
– Fármacos: • Ciclofosfamida, platinos,
topotecan, A.vinca
• Psicofármacos: ADT
– Tratamiento: • Restricción hídrica
• S hipertónico
• Tolvaptán
• HIPERAMONEMIA – MM: Bortezomib y otras
– 5FU/FOLFOX: SNPs (TSER)
– Sunitinib
Kim SR, Chemotherapy. 2010;56(4):313-7.
• Complicaciones CV más frecuentes:
– lnfartos cerebrales isquémicos (+ frec)
– Hemorragias cerebrales
– Principales etiologías: Endocarditis trombótica no bacteriana /CID
NEUROTOXICIDAD CENTRAL: ALTERACIONES
CEREBROVASCULARES
L-asparraginasa Trombosis de venas cerebrales o senos
Cisplatino
Tnos hemorrágicos SHU
Fenómenos de isquemia cerebral
Tamoxifeno Fenómenos trombóticos vensosos y cerebrales
Bleomicina-
Mitomicina C
Varios casos de ictus tras su administración
Metotrexate i.t:
Talidomida
Varios casos de ictus tras su administración
Trombosis venosa o arterial cerebral o periférica
Rollins et al; 2004, Sandoval et al; 2003, Numico et al; 2005) Kieslich et al; 2003)
• Complicaciones CV más frecuentes:
– lnfartos cerebrales isquémicos (+ frec)
– Hemorragias cerebrales
– Principales etiologías: Endocarditis trombótica no bacteriana /CID
NEUROTOXICIDAD CENTRAL: ALTERACIONES
CEREBROVASCULARES
L-asparraginasa Trombosis de venas cerebrales o senos
Cisplatino
Tnos hemorrágicos SHU
Fenómenos de isquemia cerebral
Tamoxifeno Fenómenos trombóticos vensosos y cerebrales
Bleomicina-
Mitomicina C
Varios casos de ictus tras su administración
Metotrexate i.t:
Talidomida
Varios casos de ictus tras su administración
Trombosis venosa o arterial cerebral o periférica
Rollins et al; 2004, Sandoval et al; 2003, Numico et al; 2005) Kieslich et al; 2003)
ASCO, SEOM, ESMO:
– Tromboprofilaxis en los pacientes con
mieloma múltiple en tratamiento con
talidomida y dexametasona o quimioterapia,
utilizando HBPM o ácido acetilsalicíco
NEUROTOXICIDAD CENTRAL:
LEUCOENCEFALOPATÍA POSTERIOR
REVERSIBLE (RPLS) • Síndrome clínico-radiológico
• Disfunción endotelial cortical reversible
• Afectación bioccipital, mujeres +frec
• Edema subcortical
• Clínica:
– Cefalea (67%),
– Convulsiones(63%),
– Síndrome confusional(54%);
– Ceguera(46%)
– TA 168 +/- 15 and 98 +/- 15 mm Hg
• RMN CEREBRAL:
Lesiones hiperintensas en T2 sobre todo
en lóbulos occipitales
• EVOLUCIÓN:
Desaparicicón de síntomas y hallazgos Rx en días-semanas
Cisplatino
Ciclofosfamida
Esteroides a alta dosis
L-asparaginasa
GCSF
EPO
Antiangiogénicos:
Beva
Sunitinib
Sorafenib
Pazopanib
Vemurafenib?**
**Khurana A,Oncol Pharm Pract. 2014 Marinella MA Int Med J 2009; Chelis et al, BMC 2012
LEUCOENCEFALOPATÍA
POSTERIOR REVERSIBLE (RPLS)
LEUCOENCEFALOPATÍA
POSTERIOR REVERSIBLE (RPLS)
NEUROTOXICIDAD CENTRAL:
SÍNDROME CEREBELOSO
Instauración aguda
Clínica:
Disartria, disdiadococinesia, dismetría y ataxia
Fármacos más habituales:
5FU/capecitabina, Citarabina, Vincristina
Dosis altas
Etiopatogenia desconocida:
Déficit PDP
Interacción 5FU metabolitos intraSNC
Lyros E, et al. Neurotoxicology. 2014 Eluwaert F, Gastroenterol Clin Biol. 2006
NEUROTOXICIDAD CENTRAL:
SÍNDROMES CRÓNICOS
NEUROTOXICIDAD CENTRAL:
“CHEMOBRAIN” Disfunción cognitiva asociada a la
quimioterapia
Creciente interés>SV
17-34%
Toxicidad tardía y modesta
Dominios más afectados:
– Procesamiento del lenguaje
– Tnos de memoria
– Ejecución de acciones
Mecanismo subyacente desconocido
Factores relacionados:
Cancer, QT, HHterapia
Neuroimagen funcional
Susceptibilidad individual: SNPs
– Plasticidad neuronal: E4, BDNF, COMP
– Transportadores BHE: GlicP
Simó M et al. Neurosci Biobehav Rev. 2013. Moore HC. Oncology (Williston Park). 2014).
RADIONECROSIS • Latencia: 6 meses-años (pico 1-2 años)
• Dosis >50 Gys
• 5% 60Gys en 30 frac (s.t si dosis diaria
>2Gys/d)
• Técnicas especiales:
– RT intersticial o Radiocirugía
• Diagnóstico:
– Remeda recidiva
– RM espectroscopica-perfusión
– PET
Posner 1995, Perry and Smidt 2006
RADIONECROSIS:
TRATAMIENTO
Patsouris A. Cancer Radiother. 2014
RADIONECROSIS
LEUCOENCEFALOPATÍA-
DEMECIA POST-RT • Más impacto>SV
• Latencia entre 6-24 m
• Clínica: – Pérdida progresiva de memoria y
atención
– Labilidad emocional y apatía
– Ataxia en la marcha e incontinencia (DD HCNT)
• Incidencia: variable, máx 11%
• Holocraneal vs Focal
• Dosis dependiente ¿umbral?
• Fraccionamientos superiores a 2Gys
• RMN: – Hiperintensidades holocraneal en T2
• Tto: – Esteroides-Donezepilo
NEUROTOXICIDAD PERIFÉRICA
Cualquier lesión del sistema nervioso
periférico producida por QT
SNP
– Motor
– Sensitivo
– Autonómico
– Pares craneales
Incidencia 10-90% ¿?
Afecta a calidad de vida
Secuelas a largo plazo
Efecto limitante de dosis de QT
Los oncólogos NO la diagnosticamos bien
NEUROTOXICIDAD PERIFÉRICA
Cualquier lesión del sistema nervioso
periférico producida por QT
SNP
– Motor
– Sensitivo
– Autonómico
– Pares craneales
Incidencia 10-90% ¿?
Afecta a calidad de vida
Secuelas a largo plazo
Efecto limitante de dosis de QT
Los oncólogos NO la diagnosticamos bien
TOXICIDAD SNP
• Taxanos:
– Abraxane
• Platinos
– Oxaliplatino
• Derivados de la vinca
– Vinflunina
• Bortezomib
• Talidomida
NEUROPATÍA SENSITIVA
NEUROPATÍA
MOTORA
DISAUTONOMÍA
NEUROTOXICIDAD
POR ANTIMICROTÚBULOS
PNP axonal mixta
– Motoras
– Sensitivas finas
– Autonómicas
• Incidencia 50%
• Primer factor limitante de dosis
Coasting effect
• Secuelas 60%
• Primeros síntomas:
– parestesias y calambres musculares
• Neuropatías focales
– Déficit motor agudo (pie caído, mano péndula)
– Mononeuropatías craneales (diplopia, parálisis facial, disfonía, hipoacusia)
• Disautonomía:
– Cólicos abdominales (50%)
– Impotencia
– Hipotensión ortostática
– Retención urinaria
• PNP axonal predominantemente sensitiva de fibra fina
• Dosis dependiente
– 250 mg/m2 20-35% de PNP grado 3-4
– 200 mg/m2 5-12%
• Gravedad:
– 60% grado 1
– 20% grado 2
– 2-10% de grado 3-4
• No progresión con mantenimiento del tto
• 50% de los pacientes mejoran en meses
• Sinérgica con platino
• Parestesias quemantes y pérdida de reflejos
ALCALOIDES DE LA VINCA TAXANOS
SINDROME DEL DOLOR AGUDO POR PLACITAXEL
Dolor profundo, punzante
Espalda, caderas, hombros, piernas y pies
1-2 días tras paclitaxel
Dura 4-5 días de media
Puede aumentar con pesos, al caminar o al tacto
No hay tratamiento eficaz
Podría deberse a una sensibilización de nociceptores, de las vías espinotalámicas
NEUROTOXICIDAD
POR ANTIMICROTÚBULOS
Perfil neurotoxicidad más favorable
Neurotoxicidad transitoria aumentada
NEUROTOXICIDAD
POR ANTIMICROTÚBULOS:
Nuevos agentes
Culine S et al. Br J Cancer. 2006.
Perfil neurotoxicidad más favorable
Neurotoxicidad transitoria aumentada
NEUROTOXICIDAD
POR ANTIMICROTÚBULOS:
Nuevos agentes
Culine S et al. Br J Cancer. 2006.
Perfil neurotoxicidad más favorable
Neurotoxicidad transitoria aumentada
NEUROTOXICIDAD
POR ANTIMICROTÚBULOS:
Nuevos agentes
Culine S et al. Br J Cancer. 2006.
Similar perfil de neurotoxidad que los taxanos
NEUROTOXICIDAD
POR ANTIMICROTÚBULOS: Nuevos agentes
Similar perfil de neurotoxidad que los taxanos
NEUROTOXICIDAD
POR ANTIMICROTÚBULOS: Nuevos agentes
NEUROTOXICIDAD POR
ANTIMICROTÚBULOS: Nuevos agentes
Similar perfil de neurotoxidad que los taxanos
NEUROTOXICIDAD POR
ANTIMICROTÚBULOS: Nuevos agentes
Similar perfil de neurotoxidad que los taxanos
Polineuropatía sensitiva axonal-neuronopatía
Afectación fibra gruesa-propiocepción
Motora
Autonómica
Mononeuropatías craneales: ototoxicidad
Dosis dependiente: >400 mg/m2
Empeoramiento tras suspensión 30%
Coasting effect
Mejoría lenta
Carboplatino
Menos neurotóxico
Oxaliplatino
Más neurotóxico
NEUROTOXICIDAD POR PLATINOS
NEUROTOXICIDAD
POR PLATINOS: OXALIPLATINO
M. Sereno et al. Critical Reviews in Oncology/Hematology (2014)
Análisis retrospectivo 6 pacientes
Todos previo FOLFOX 6
Todos neuropatía periférica residual OXNS 1-2
Hipomagnesemia incremento puntuación escala en los 6 casos
NEUROTOXICIDAD
POR PLATINOS: OXALIPLATINO
NEUROTOXICIDAD
PERIFÉRICA: DIAGNÓSTICO
• Clínica
– Pérdida de reflejos y de sensibilidad
vibratoria
• Pruebas complementarias
– ENMG
• Otras pruebas complementarias
– Técnicas valoración sensitiva
cuantitativa
– Estudios de excitabilidad
– Ecografía de nervio
– Estudio de fibra fina
Briani et al. EJNeur 2012.
BIOPSIA DE PIEL
NEUROTOXICIDAD
PERIFÉRICA: DIAGNÓSTICO
Escala Total Neuropathy Score (TNS)
Cavaletti, G. & Marmiroli, P. (2010)Nat Rev Neurol
NEUROTOXICIDAD
PERIFÉRICA: DIAGNÓSTICO
NEUROPATÍA PERIFÉRICA INDUCIDA
POR QUIMIOTERAPIA: TRATAMIENTO
• Sintomáticos del dolor
establecido
• Paralelismos con neuropatía
diabética
– ADT
– Gabapentina
– Pregabalina
• Necesaria combinación
• Preferencias personales
• Efectos secundarios
“aprovechables”
DULOXETINA
Oxaliplatino
“Stop and go”
Prolongación de la infusión
Calcio y magnesio
Otros:
Estrategias de modificación de
administración
Reducir dosis
Ciclos más cortos
Stop and go
Monitorización cercana
Fármacos neuroprotectores
NEUROPATÍA PERIFÉRICA
INDUCIDA POR QUIMIOTERAPIA:
PREVENCIÓN
Redución riesgo de neuropatía G3-4:
55.9% vs 29.2%
NEUROPATÍA PERIFÉRICA INDUCIDA
POR QUIMIOTERAPIA: PREVENCIÓN
Loprinzi B et al. JCO 2014
Oxaliplatino
Stop and go
Prolongación de la infusión
Calcio y magnesio
Otros:
Estrategias de modificación de
administración
Reducir dosis
Ciclos más cortos
Stop and go
Monitorización cercana
Fármacos neuroprotectores
NEUROPATÍA PERIFÉRICA
INDUCIDA POR QUIMIOTERAPIA:
PREVENCIÓN
Redución riesgo de neuropatía G3-4:
55.9% vs 29.2%
Factores de riesgo
• Edad
• Diabetes,
hipotiroidismo, alcohol
• Estado de malnutrición
• PNP previas
NEUROPATÍA PERIFÉRICA
INDUCIDA POR QUIMIOTERAPIA:
PREDICCIÓN
• Estudio de variaciones
polimórficas de genes
• Farmacocinética
• Farmacodinámica
• Perfiles de genéticos
Farmacogenómica-
Toxicogenómica
NEUROTOXICIDAD INDUCIDA POR
AGENTES BIOLÓGICOS • ANTI-EGFR:
No registrados casos de toxicidad neurológica
NEUROTOXICIDAD INDUCIDA POR
AGENTES BIOLÓGICOS
• Inh de m-TOR:
Mejoría de las discinesias inducidas por L-DOPA
NEUROTOXICIDAD INDUCIDA POR
INMUNOTERAPIA • Ipilimumab:
Procesos de inflamación en SN inmunomediados y reversibles
NEUROTOXICIDAD INDUCIDA POR
QUIMIOTERAPIA: FUTURO
Nuevos agentes más
neurotoxicidad
Mayor supervivencia más
neurotoxicidad
Toxicogenómica: Perfiles
genéticos y no genéticos
Tratamiento de la neuropatía
establecida
Neuroprotección
Gracias