Nowe cyklotronowe radiofarmaceutyki dla terapii
i diagnostyki PET
Seweryn Krajewski, Agnieszka Majkowska-Pilip i Aleksander Bilewicz
Instytut Chemii i Techniki Jądrowej, WarszawaInstytut Chemii i Techniki Jądrowej, Warszawa
9 kwietnia 2014 r., SLCJ, Life Sciences9 kwietnia 2014 r., SLCJ, Life Sciences
Centrum Radiochemii i Chemii Jądrowej
Prof. A. BilewiczDr. E. GniazdowskaDr. M. ŁyczkoDr. P. KoźmińskiDr. A. Majkowska-Pilip
DoktoranciA. PiotrowskaB. FilipowiczE. LeszczukM. GumielaŁ. Janiszewska
Pracownia Syntezy i Badań Radiofarmaceutyków
Dr. M. PruszyńskiDr. S. KrajewskiB. Bartoś
11:50 Seweryn Krajewski – Nowe cyklotronowe radioizotopy dla terapii i diagnostyki PET
12:05 Przemysław Koźmiński – Cząsteczki biologicznie czynne jako wektory w projektowaniu nowych radiofarmaceutyków
12:20 Edyta Leszczuk – Nanocząstki jako nośniki emiterów alfa w celowanej terapii
Instytut Chemii i Techniki Jądrowej
Rod-105Rod-105
105105Rh Rh ββ-- emiter emiter ΤΤ1/21/2 = 35,4 h = 35,4 h
EEββ max max 250 keV ( 250 keV (330%) 560 keV (70%)0%) 560 keV (70%)
EEγγ 306,2 keV (5%) 319,1 keV (19%) 306,2 keV (5%) 319,1 keV (19%)
P. R. Unni, M. R. A. Pillai (2002) Radiochim. Acta 90, 363-369P. R. Unni, M. R. A. Pillai (2002) Radiochim. Acta 90, 363-369
105105Rh można otrzymać w reaktorze jądrowymRh można otrzymać w reaktorze jądrowym
PdRhRuγ)Ru(n, 105h) (35,4β105h) (4,4β105104
Cyklotronowa Cyklotronowa produkcja produkcja 105105RhRh
Energia deuteronów
[MeV]
Energia na
próbce [MeV]
Masa próbki [mg]
Aktywność 105Ru w EoB
[kBq]
Aktywność 105Rh w EoB
[kBq]
Wydajność dla 105Ru
[kBq/h∙mg]
Wydajność dla 105Rh
[kBq/h∙mg]
14,0 2,89 37,8 1,62 ± 0,060,0954 ±
0,1650,0856 ± 0,0032
–
15,0 5,45 31,8 64,9 ± 1,1 10,3 ± 3,4 4,08 ± 0,080,372 ± 0,036
16,0 7,17 28,0 360 ± 13 50,3 ± 32,9 16,0 ± 0,30,858 ± 0,175
17,0 9,09 45,0 375 ± 27 33,5 ± 0,4 26,8 ± 2,0 1,27 ± 0,02
18,0 10,6 31,3 2710 ± 50 142 ± 3 163 ± 5 9,08 ± 1,45
18,5 11,3 32,5 2510 ± 40 201 ± 10 157 ± 2 4,55 ± 0,62
104Ru(d,p)105Ru
104Ru(d,n)105Rh
materiał tarczowy
Właściwości jądrowe Właściwości jądrowe 6868Ga, Ga, 4444ScSc i i 4343ScSc
68Ga 44Sc 43Sc
T1/2 1,14 h 3,97 h 3,89 h
Emisja β+ 89% 95% 88%
Eβmax 1,90 MeV 1,47 MeV 1,20 MeV
Produkcjagenerator 68Ge/68Ga 68Zn(p,n)68Ga
generator 44Ti/44Sc 44Ca(p,n)44Sc
natCa(α,p)43ScnatCa(α,n)43Ti
Główny kwant γ
1077,3 (3,2%) 1157,0 (99%) 372,8 (23%)
44Sc i 43Sc tworzą parę teranostyczną ze 47Sc, ale także mogą być stosowane z 90Y i 177Lu
13C NMR NN
N N
CH2COOH
HOOCH2C CH2COOH
HOOCH2C
Sc-DOTA
Lu-DOTA
Ga-DOTA
Porównanie z Porównanie z 6868GaGa
NN
N N
COOHHOOC
HOOC
NH
OHNH
NH
NH
O
OH
O
S
NH
NH
NH
NHO
O
O
OS
OH
O
HN
O
OH
NH2
NN
N N
COOHHOOC
HOOC
NH
OHNH
NH
NH
O
OH
O
S
NH
NH
NH
NHO
O
O
OS
OH
O
HN
O
OH
NH2
O
DOTATOC DOTATATE
0
200
400
600
800
1000
1200
1400
0 5 10 15 20
czas [min]
cps
68Ga-DOTATATE
177Lu-DOTATATE46Sc-DOTATATE
time [min]
Generator 44Ti/44Sc
(p,2n)
43Sc+ 1.23.89 h
45Sc100 %
44Sc+ 1.53.92 h
44Ti+ 1.960.4 a
45Ti+ 1.03.08 h
5 mCi = 185 MBq, elucja możliwa codziennie w 3 ml
M. Pruszyński et al., Appl. Radiat. Isot., 68 (2010) 1636
0.005 M H2C2O4/ 0.07 M HCl
K. Zhernosekov et al., J. Label. Compd. Radiopharm., 54 (2011) S239
Czynnik limitujący – koszt produkcji 44Ti, oszacowany na 500 000 $ za 1 GBq z powodu wymagane długiego czasy naświetlania wynoszącego 200 dni przy strumieniu protonów 70 μA.
T1/2 = 60.4 a, max. 32 mbar at 22 MeV
E. Ejnisman et al., Phys. Rev. C, 54 (1996) 2047
0
0,1
0,2
0,3
0,4
0,5
0,6
0,7
0,8
5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20
E(MeV)
barn
44Sc – 3,92 h
44Ca(p,n)44Sc
Cyklotronowa produkcja 44Sc, lit.
Ca(stable)ScSc 44β4444m
44mSc – 58,6 h
44Ca(p,n)44mSc
44Sc44Sc
44mSc44mSc
strumień – 30 μA
czas – 30 min
tarcza 44CaCO3– 100 mg
Levkovskij, Act.Cs.By Protons and Alphas, Moscow 1991, USSR
Cyklotronowa produkcjaCyklotronowa produkcja 4444Sc, JRC, IspraSc, JRC, IspraWarunki naświetlania na Scanditronix MC 40:
strumień – 2 μA
czas – 30 min
tarcza 44CaCO3 – 2 mg
Energia Energia protonówprotonów
[MeV][MeV]
Energia Energia protonów na protonów na tarczy tarczy [MeV][MeV]
4444Sc [kBq]Sc [kBq]44m44mSc Sc [kBq][kBq]
44m44mSc/Sc/4444Sc Sc [%][%]
19.019.0 5.575.57 87.787.7 0.030.03 0.0230.023
19.519.5 7.287.28 2242.22242.2 0.230.23 0.0100.010
20.020.0 7.887.88 5486.95486.9 2.052.05 0.0370.037
20.520.5 8.898.89 13865.713865.7 12.2812.28 0.0890.089
21.021.0 9.839.83 11215.411215.4 14.1614.16 0.1260.126
21.521.5 10.710.7 14454.914454.9 37.537.555 0.2600.260
23.023.0 13.213.2 12593.512593.5 65.6865.68 0.5220.522
26.026.0 17.517.5 8167.28167.2 72.3872.38 0.8860.886
Cyklotronowa produkcja 43Sc, JRC, Ispra
Warunki naświetlania na Scanditronix MC 40:
strumień – 0.5 μA
czas – 30 min
tarcza CaCO3 – 100 mg
grubość tarczy – 375 μm
energia cząstek energia cząstek αα [MeV][MeV]
energia cząstek energia cząstek αα na tarczyna tarczy [MeV] [MeV]
4433Sc Sc [[MMBqBq//μμAhAh
]]
1144,,88 1313,,22 1616,9,9
2020,,00 1818,,77 4848,,77
2255,,00 2323,,99 102102,,22
2727,,55 2626,,55 102102,,55
3030,,00 2929,,00 9898,,88
3535,,00 3434,,22 5151,,66
40Ca(α,p)43Sc40Ca(α,n)43Ti 43Sc
Produkcja Produkcja 4444Sc i Sc i 4343ScSc44Sc 43Sc
T1/2 [h] 3,97 3,89
Reakcja jądrowa
Tarcza Wzbogacony 44CaCO3 Naturaly CaCO3
Warunki naświetlania
9 MeV, 19 μA, 2 h 24 MeV, 1 μA, 0.5 h
Grubość 19 μm 375 μm
Otrzymana aktywność [MBq]
220 45
Scn)Ca(p, 4444
Scp),Ca(
ScTin),Ca(4340
43β4340
Rozpuszczenie tarczy w
0,1 M HCl
Rozcieńczenie do 0,05 M oraz sorpcja
na kolumnie z żywicą kompleksującą
Chelex 100
Elucja 0,01 M HCl
Żywica:44/43Sc3+
Roztwór:44/natCa2+
44CaCO3
(NH4)2CO3, filtracja
44/43Sc wydzielenie z tarczy Ca
odzysk tarczy 44CaCO3
44/43Sc3+
Elucja 1 M HCl
Znakowanie DOTATATE
44/43Sc3+ + DOTATATENN
N N
COOHHOOC
HOOC
NH
OHNH
NH
NH
O
OH
O
S
NH
NH
NH
NHO
O
O
OS
OH
O
HN
O
OH
NH2
O
Scacetate buffer, pH=6
95ºC, 30 min
Peptyd Peptyd [nmol][nmol]
Wydajność znakowania Wydajność znakowania [%][%]
4444ScSc 4343ScSc
1010 9898,,44 ±± 0,1 0,1 1818,,1 1 ±± 1,0 1,0
1515 –– 9999,,22 ±± 0,2 0,2
2525 9999,,5 5 ±± 0,2 0,2 9898,,99 ±± 0,2 0,2
3838 9898,,22 ±± 0,9 0,9 ––
Znakowanie w obecności jonów Znakowanie w obecności jonów CaCa2+2+,,
obliczenia:obliczenia:
Tarcza – 100 mg 44CaCO3 – 1 mmol
44Sc – 740 MBq – 2,6x10-8 mmol
Teoretyczna wydajność znakowania > 99%
5.273
10DOTA]][Sc[
[Sc(DOTA)]K
2.172
10DOTA]][Ca[
[Ca(DOTA)]K
052][CaK
][ScK
[Ca(DOTA)]
[Sc(DOTA)]2
Ca(DOTA)
3Sc(DOTA)
Wyniki
Wydajność znakowania Wydajność znakowania [%][%]
4444ScSc 8686YY
331 nmol1 nmol 7373,,22 ±± 3,2 3,2 9966,,0 0 ±± 1,5 1,5
po Sep-Pakpo Sep-Pak®® 9999,,22 ±± 0,1 0,1 9999,,5 5 ±± 0,7 0,7
Podsumowanie i wnioskiPodsumowanie i wnioski Możliwa jest produkcja Możliwa jest produkcja 4444Sc w GBq ilość przy zastosowaniu Sc w GBq ilość przy zastosowaniu
wzbogaconej izotopowo tarczy wzbogaconej izotopowo tarczy 4444CaCOCaCO33 oraz użyciu protonów oraz użyciu protonów o energii 9 MeV.o energii 9 MeV.
Możliwe jest ograniczenie zanieczyszczeńMożliwe jest ograniczenie zanieczyszczeń 44m44mScSc stosując stosując zoptymalizowane warunki naświetlaniazoptymalizowane warunki naświetlania..
Produkcja Produkcja 4343Sc jest możliwa na cyklotronach wyposażonych w Sc jest możliwa na cyklotronach wyposażonych w źródło cząstek alfa w ilościach wystarczających do źródło cząstek alfa w ilościach wystarczających do obrazowania.obrazowania.
Osiągnięto znakowanie DOTATATE > 98% dla obu Osiągnięto znakowanie DOTATATE > 98% dla obu radioizotopów.radioizotopów.
Możliwe jest uproszczenie oraz przyspieszenie syntezy Możliwe jest uproszczenie oraz przyspieszenie syntezy 4444Sc-Sc-DOTATATEDOTATATE oraz oraz 8686YY-DOTATATE -DOTATATE jeżeli pominie się krok jeżeli pominie się krok wydzielania tych izotopów z materiału tarczowego.wydzielania tych izotopów z materiału tarczowego.
PET-SKANDPET-SKANDOtrzymywanie radiofarmaceutyków opartych na radionuklidach skandu dla pozytonowej tomografii emisyjnej w ramach Programu Badań Stosowanych
Status organizacyjny wnioskodawcy: Sieć naukowa
Akronim: PET-SKAND
Planowany okres realizacji: 36 miesięcy
Koszt ogółem: 2 985 400 PLN
PET-SKANDPET-SKANDLider: Instytut Chemii i Techniki Jądrowej
Podmioty:Narodowe Centrum Badań Jądrowych, Ośrodek Radioizotopów POLATOM
Uniwersytet Warszawski Środowiskowe Laboratorium Ciężkich Jonów Centrum Nauk Biologiczno-Chemicznych
Cel projektuCel projektu
Otrzymanie Otrzymanie radiofarmaceutyków opartych radiofarmaceutyków opartych
na radionuklidach na radionuklidach 4343Sc Sc i i 4444Sc, które mogłyby zastąpić Sc, które mogłyby zastąpić
dotychczas stosowane w dotychczas stosowane w technice PET technice PET
radiofarmaceutyki znakowane radiofarmaceutyki znakowane 6868Ga. Ga.
Cele szczegółoweCele szczegółowe
określeniem wydajności reakcji określeniem wydajności reakcji 4444Ca(p,n)Ca(p,n)4444Sc i oznaczeniem Sc i oznaczeniem czystości radionuklidowej czystości radionuklidowej 4444Sc otrzymywanego w tej reakcjiSc otrzymywanego w tej reakcji
wyznaczeniem funkcji wzbudzenia dla reakcji wyznaczeniem funkcji wzbudzenia dla reakcji 4242Ca(d,n)Ca(d,n)4343Sc i Sc i czystości radionuklidowej czystości radionuklidowej 4343Sc otrzymywanego w tej reakcji Sc otrzymywanego w tej reakcji
opracowanie technologii produkcji stabilnych tarcz wapniowych opracowanie technologii produkcji stabilnych tarcz wapniowych adaptacją stanowiska tarczowego do naświetlania tarcz adaptacją stanowiska tarczowego do naświetlania tarcz
proszkowych w cyklotronie PETtraceproszkowych w cyklotronie PETtrace opracowaniem i zoptymalizowaniem metody wydzielania opracowaniem i zoptymalizowaniem metody wydzielania 4343Sc i Sc i
4444Sc Sc z tarcz wapniowychz tarcz wapniowych
znakowanie znakowanie biomolekułbiomolekuł: DOTATATE, DOTA-bombezyna, DOTA-: DOTATATE, DOTA-bombezyna, DOTA-Substancja P oraz DOTA-nanociało lub DOTA-mAbSubstancja P oraz DOTA-nanociało lub DOTA-mAb
charakterystyką biokoniugatów – porównanie lipofilowości i charakterystyką biokoniugatów – porównanie lipofilowości i powinowactwa komórkowego z powinowactwa komórkowego z 6868Ga-DOTA-peptydGa-DOTA-peptyd
Cele szczegółoweCele szczegółowe
możliwością znakowania biokoniugatów opartych na możliwością znakowania biokoniugatów opartych na chelatorze DOTA w obecności jonów Cachelatorze DOTA w obecności jonów Ca2+2+ (bez wydzielania (bez wydzielania 43/4443/44Sc z tarczy wapniowej)Sc z tarczy wapniowej)
opracowaniem systemu automatycznego wydzielania opracowaniem systemu automatycznego wydzielania 43/4443/44Sc Sc z tarczy i znakowania biokoniugatówz tarczy i znakowania biokoniugatów
opracowaniem metody odzysku wzbogaconego izotopowo opracowaniem metody odzysku wzbogaconego izotopowo materiału tarczowego materiału tarczowego
oceną jakości uzyskanych oceną jakości uzyskanych 43/4443/44Sc oraz biokoniugatów według Sc oraz biokoniugatów według wymagań farmakopeiwymagań farmakopei
testy na modelach mysich radiobiokoniugatów testy na modelach mysich radiobiokoniugatów znakowanych znakowanych 43,4443,44Sc przy pomocy skanera PET (animal PET) Sc przy pomocy skanera PET (animal PET) i skanera optycznego (OptiImager) analizującego i skanera optycznego (OptiImager) analizującego promieniowanie Czerenkowa towarzyszące ruchowi cząstek promieniowanie Czerenkowa towarzyszące ruchowi cząstek ββ++ w ośrodku badanym (myszy) w ośrodku badanym (myszy)
PET-SKANDPET-SKANDSLCJ:SLCJ:
Wyznaczenie funkcji wzbudzenia dla reakcji 44Ca(p,n)44Sc i 42Ca(d,n)43Sc oraz Zbadanie czystości radionuklidowej powstałych produktów w funkcji energii protonów i deuteronów
Opracowanie technologii wytwarzania stabilnych tarcz wapniowych Adaptacja stanowiska tarczowego dla naświetlania tarcz
proszkowych dla cyklotronu PETtrace Opracowanie i zoptymalizowanie metody wydzielania 43Sc i 44Sc z
tarcz wapniowych Opracowanie systemu do automatycznego wydzielania 43,44Sc z
tarczy i znakowania biokoniugatów
IChTJ:IChTJ: Zbadanie możliwości znakowania biokoniugatów opartych na
chelatorze DOTA w obecności jonów Ca2+ (bez wydzielania 43/44Sc z tarczy wapniowej)
PET-SKANDPET-SKANDNCBJ:NCBJ:
Opracowanie wymagań jakościowych dla 43Sc i 44Sc oraz biokoniugatów znakowanych tymi izotopami
IChTJ i NCBJ:IChTJ i NCBJ: Opracowanie i zoptymalizowanie metody wydzielania 43Sc i 44Sc z tarcz
wapniowych Opracowanie metod znakowania biokoniugatów izotopami 43Sc i 44Sc Charakterystyka radiobiokoniugatów znakowanych 43Sc i 44Sc Opracowanie metody odzysku wzbogaconego izotopowo materiału
tarczowego
NCBJ i CNBCh:NCBJ i CNBCh: Testy na modelach mysich radiobiokoniugatów znakowanych 43,44Sc
przy pomocy skanera PET (animal PET) i skanera optycznego (OptiImager) analizującego promieniowanie Czerenkowa towarzyszące ruchowi cząstek β+ w ośrodku badanym (myszy).
Dziękuję za uwagęDziękuję za uwagę