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“COLECCIÓN”

FARMACOLOGIA SIMPLIFICADA

PRINCIPIOS DE FARMACOLOGIA

FARMACOCINETICA:

DISTRIBUCION

DE FARMACOS

Jorge Luis Maya Benavides Q.F.

www.farmacus.com.co

UNIDAD

6

CONTENIDO

Unidad 6

6.1. Las formas farmacéuticas y sus excipientes

1.2. Componentes de los medicamentos

1.3. Formas farmacéuticas

1.4. Excipientes

1.5. Clasificación de las formas farmacéuticas

1.5.1 Clasificación según el grado de esterilidad

1.5.2 Clasificación según el estado físico

1.5.3 Clasificación según la vía de administración

1.6. Sistemas de liberación de fármacos

1.6.1 Formas farmacéuticas de liberación prolongada

1.6.2 Formas farmacéuticas de liberación retardada

1.6.3 Formas farmacéuticas de liberación en sitio especifico

Unidad 6

DISTRIBUCION

DE

FARMACOS

DISTRIBUCIÓN DEL AGUA EN EL ORGANISMO Se distinguen dos grandes compartimentos: intracelular y extracelular.

1.INTRACELULAR: está limitado por las membranas plasmáticas. Este compartimiento

contiene dos tercios del agua corporal total, unos 27 litros en un varón adulto de 70 kg de

peso.

2.EXTRACELULAR: Todas las células se encuentran inmersas en este líquido, de él reciben

los nutrientes necesarios para sus procesos anabólicos (de síntesis) y en él vierten sus

desechos catabólicos. Este comprende los líquidos intravascular e intersticial.

a. El líquido intravascular o plasma sanguíneo se encuentra confinado en el sistema

canalicular del aparato circulatorio.

b. El líquido intersticial toma contacto directo con los cuerpos celulares, bañados por él.

c. El liquido transcelular, que comprende el líquido contenido en la luz de los tractos

digestivo, urinario y respiratorio; los líquidos cefalorraquídeo, pleural, pericárdico y sinovial y

el humor acuoso del globo ocular

A través de la pared de los capilares se realiza un activo intercambio entre los líquidos

intravascular e intersticial

En el espacio extracelular se encuentra un 20 por ciento del agua total, aproximadamente 12

litros en un adulto normal de 70 kilogramos.

POSIBILIDADES DE DISTRIBUCION DE UN FARMACO

Plasma + Agua Intersticial=20% LEC V=0,2L/Kg

Persona de 70 KG de peso Plasma (3,5 lt) + Agua Inters.(10,5 LT)+Agua Intracelular(28 LT)=60% V=0,6L/Kg

DISTRIBUCIÓN DE FARMACOS

Después de que un fármaco se absorbe o se inyecta en el torrente circulatorio se

distribuye en los líquidos intersticial y celular

La Distribución es el reparto del fármaco por el organismo que permite su acceso

a los diferentes órganos donde va actuar o va a ser eliminado. La distribución del

fármaco condiciona las concentraciones que alcanzara en cada tejido en tal

sentido que permite explicar el retraso en el comienzo de la acción o la

finalización del efecto farmacológico de los fármacos.

Los elementos que rigen la rapidez de llegada y la posible cantidad de fármaco

que se distribuye en los tejidos son el gasto cardiaco, la corriente sanguínea

regional y el volumen histico (tisular).

1. Primera fase: hígado, riñones, encéfalo son los que reciben la mayor cantidad

de fármacos, en tanto que es mucho mas lenta la llegada a musculo, vísceras, piel

y grasas. Esta fase de segunda distribución quizás necesite de minutos a horas

para que la concentración de fármacos en los tejidos entre en una fase de

equilibrio por distribución, con lo que hay en sangre.

2. Segunda fase: incluye una fracción mucho mayor de la masa corporal, que la

fase inicial y por lo común explica gran parte de la distribución extravascular del

fármaco. A excepción del encéfalo, la difusión del fármaco en el liquido intersticial

es mas rápida por la naturaleza permeable del endotelio capilar.

DISTRIBUCION DE FARMACOS

Tejidos altamente

per fundidos

Tejidos escasamente

per fundidos Tejidos de perfusión

despreciable

Corazón

Pulmones

Sistema hepatoportal

Cerebro

Sistema espinal

Musculo

Piel

Tejido adiposo

Medula ósea

Huesos

Dientes

Cartílagos

Pelos

LA DISTRIBUCION EN TEJIDOS VA DEPENDER DE FACTORES COMO

a. Gradiente de pH entre los líquidos intracelular y extracelular, en el caso de

medicamentos que son ácidos o bases débiles

b. Flujo sanguíneo regional

c. Grado de unión del fármaco a proteínas plasmáticas

d. Hidrofobia relativa del fármaco

e. Volumen tisular

FACTORES QUE AFECTAN LA DISTRIBUCIÓN

1.LA UNIÓN A PROTEÍNAS PLASMÁTICAS

2. FIJACION A TEJIDOS

3.LA TASA DE EXTRACCIÓN

4.LOS VOLÚMENES FÍSICOS DEL ORGANISMO

El fármaco en el plasma puede viajar de forma libre o unido a proteínas

plasmáticas

El factor determinante de mayor cuantía en la partición sangre/tejido es la

unión del fármaco a proteínas plasmáticas .

Solo la fracción de fármaco que no se encuentra unida a proteínas

plasmáticas puede atravesar las membranas biológicas y en consecuencia

puede:

a. Unirse a los receptores celulares

b. Distribuirse por los tejidos corporales

c. Sufrir reacciones metabólicas

d. Ser filtrada y excretada por el riñón

1.UNIÓN A PROTEÍNAS

La eficacia de un fármaco puede ser afectada por el grado de unión a las

proteínas dentro del plasma sanguíneo.

Un fármaco en la sangre existe en dos formas ligado o suelto. Dependiendo de la

afinidad específica del fármaco con el plasma, una proporción del mismo puede

unirse a las proteínas del plasma y el resto quedar libre, si la interacción

molecular proteínica es reversible, entonces existirá un equilibrio químico entre

los estados libre y ligado, ej:

Proteína + fármaco ⇌ Complejo Fàrmaco-Proteína

Notablemente, es la fracción libre la que exhibe los efectos farmacológicos.

Es también la proporción libre la que puede ser metabolizada o excretada.

Por ejemplo la fracción límite del anticoagulante warfarina es un 99%. Esto

significa que la cantidad de Warfarina en la sangre un 99% está unida a las

proteínas del plasma. El remanente 1% es la cantidad activa y que puede ser

excretada.

La proporción ligada a la proteína puede actuar como un depósito o reserva del

fármaco que es liberado lentamente como proporción libre. Mientras que la parte

libre es metabolizada o excretada del cuerpo, la proporción ligada será liberada

a fin de mantener el equilibrio.

Esto es importante a la hora de considerar las interacciones farmacológicas: un

fármaco con un índice de fijación a proteínas plasmáticas inferior al 90%, si es

desplazado de su unión a las proteínas por otro fármaco no va a aumentar

significativamente su presencia en los tejidos. Por el contrario, con índices de

unión a proteínas plasmáticas superiores al 95%, pequeños desplazamientos

pueden originar importantes modificaciones de la concentración tisular y, por

tanto, mayor riesgo de toxicidad por exceso de su efecto en los tejidos.

La unión a proteína aumenta la permanencia del fármaco en organismo.

PRINCIPALES PROTEINAS PLASMATICAS

La mas importante de todas es la albumina.

1. albumina(fármacos ácidos y neutros). Se unen salicilatos, AINES, penicilinas,

sulfonamidas, anticoagulantes orales. Tiene 4 puntos de unión:

a. Tipo I: Warfarina (poco especifico, se unen fármacos y la bilirrubina)

b. Tipo II: Diazepam (mas especifico, se unen ácidos carboxílicos)

c. Tipo III: Tamoxifeno

d. Tipo IV: Digoxina

2. alfa 1-glucoproteina acida (fármacos bases débiles)

3. lipoproteínas (bases débiles + fármacos liposolubles)

4. globulinas (trasporte de sustancias endógenas,

ej. Esteroides, hormonas, vitaminas

Antes de desplazo Después de desplazo % incremento de fracción libre

Fármaco A

% unido 95 90

% libre 5 10 +100

Fármaco B

% unido 50 45

% libre 50 55 +10

Distintos sitios de unión para

distintos fármacos en la Albumina

UNION A PROTEINAS PLAMATICAS DE UN FARMACO Aquellos fármacos que se unen en gran proporción a proteínas plasmáticas

tendrán mayor efecto farmacológico y mayor numero de efectos adversos.

Ej. Fenitoina, diazepam, anticoagulantes orales

Aquellos fármacos con índice terapéutico estrecho y se unen en gran

proporción a proteínas plasmáticas, su desplazamiento presentara gran

toxicidad.

Ej. Anticoagulantes orales=crisis hemorrágicas

Sulfonilureas= crisis hipoglucemias

Bilirrubina= kernicterus neonatal

Dado que la albúmina es ligeramente básica, los fármacos ácidos o neutrales se

unirán primariamente a ella. Si la albúmina se satura , entonces los fármacos se

unirán a las lipoproteínas. Los fármacos de perfil básico se unirán a la ácida alfa-

1 glicoproteína ácida. Esto es relevante ya que diversas condiciones médicas

pueden afectar los niveles de proteínas plasmáticas.

FACTORES QUE VARIAN LA UNION DEL FARMACO A PROTEINAS

a. Hipoalbuminemias: la disminución de la cantidad de proteínas por

desnutrición o catabolismo hará aumentar los niveles plasmáticos de la forma

libre y consecuentemente sus efectos.

b. Situaciones clínicas: que modificación de los niveles de proteínas

plasmáticas (hipoalbuminemias secundarias a procesos renales como el

síndrome nefrótico o hepatopatías) pueden tener transcendencia en el efecto y

toxicidad de un fármaco que presente índices de unión a proteínas plasmáticas

superiores al 90% (ó 0,9) disminuyen la unión y aumenta la fracción libre.

Así como los trastornos como cáncer, artritis, infarto de miocardio, enfermedad

de crohn, permiten que se incremente los valores de glucoproteina acida alfa y

se genere una mayor union de fármacos alcalinos(básicos).

Para fármacos con índice terapéutico estrecho algunas veces es preocupante el

cambio en la concentración del fármaco libre inmediatamente después de

administrar un fármaco que genere desplazamiento, como sucede con el

anticoagulante warfarina

c. Interacción entre fármacos: Es la competencia por una misma proteína

plasmática por varios fármacos. Usar dos fármacos al mismo tiempo puede

afectar las fracciones libres respectivas de manera recíproca. Por ejemplo,

asumimos que el fármaco A y B ambos son unibles a las proteínas. Si el A se

administra, se unirá a las proteínas plasmáticas de la sangre. Si se administra el

fármaco B, puede desplazar al A de las proteínas, incrementando la fracción

libre de A, ello incrementa los efectos de A ya que solamente una fracción libre

puede exhibir actividad. Ejemplo:

Nótese que para el fármaco A, el % de incremento de la fracción libre es de un

100%, de ahí que el efecto farmacológico se ha duplicado. Este cambio en el

efecto podría tener consecuencias adversas.

Este efecto de la unión proteínica es muy significante con fármacos que son

altamente unibles a las proteínas (>95%) y tienen un bajo índice terapéutico

(baja ventana terapéutica),tales como la warfarina. Un bajo índice terapéutico

indica que hay un alto riesgo de toxicidad al usar el fármaco. En vista que la

warfarina es un anticoagulante con un bajo índice terapéutico, la warfarina puede

causar hemorragia si no se mantiene el grado de efecto farmacológico. Si un

paciente que está bajo administración de warfarina e ingiere otro fármaco que

pueda desplazar a la warfarina de la unión proteínica ello puede incrementar el

riesgo de una hemorragia.

d. Alteración cuantitativa de la proteína: La modificación del sitio de unión con

el fármaco dificulta su unión y aumenta los niveles de fármaco libre en sangre.

e. Edad: Los Recién nacidos, tienen menor unión a proteínas plasmáticas, por lo

que tendrán mayor fracción libre del fármaco.

Los ancianos, tienen menor concentración de albumina y mayor de alfa 1-

glucoproteina acida.

f. La Gestación: Tienen menor unión a proteínas plasmáticas(albumina), por lo

que tendrán mayor fracción libre del fármaco.

2. FIJACION A TEJIDOS

Muchos fármacos se acumulan en los tejidos en concentraciones mayores que el

liquido extracelular y sangre, de esta manera se reduce la acción del fármaco en

su lugar de acción Ej. el antipalúdico quinacrina, la concentración en hígado es

100 mas que en sangre.

la gentamicina se acumula en riñón y en sistema vestibular.

La grasa como deposito: muchos fármacos liposolubles se almacenan por

solución en la grasa neutra, esto es impórtate en personas obesas. Ej. El

tiopental puede hallarse en la grasa corporal 3 horas después de administrado.

El hueso sirve como acumulador de fármacos quelantes de iones metálicos

divalentes como las tetraciclinas por adsorción a su trama cristalina, esto es

importante en el tratamiento dela osteoporosis para el caso de los fosfonatos

como el etidronato de sodio.

3. TASA DE EXTRACCIÓN

Se refiere a la proporción del fármaco que es retirado de la circulación por cada

órgano, una vez que el flujo sanguíneo lo haya hecho pasar a través de dicho

órgano. Este nuevo concepto integra otros anteriores, ya que la tasa de

extracción va a depender de distintos factores:

a. Características del fármaco, entre ellas su pKa.

b. Redistribución tisular: Por lo regular la terminación del efecto del fármaco

ocurre por biotransformacion y excreción, pero eso también puede ser

consecuencia de la redistribución desde el sitio de acción hacia otros tejidos o

lugares. En algunos fármacos se produce una distribución rápida e intensa en

determinados tejidos, hasta llegar al equilibrio con la concentración plasmática.

Sin embargo otros tejidos más lentos continúan retirando fármaco del plasma,

con lo que la concentración en el primer tejido queda por encima de la

plasmática y por tanto sale fármaco del tejido hacia el plasma. Este fenómeno se

sigue sucediendo durante un tiempo hasta alcanzar el equilibrio definitivo. Se

obtiene por tanto dos concentraciones del fármaco en el tejido más sensible: una

inicial más elevada y otra posterior consecuencia de la redistribución tisular.

c. Diferencial de concentración con los tejidos.

d. Superficie de intercambio

e. Presencia de barreras biológicas. Son obstáculos a la difusión similares a las

encontradas en la absorción. Los fármacos de tamaño pequeño pasan por filtración (a feto,

saliva, encéfalo y lágrimas no pasa).Ej.

Barrera hematoencefálica: el fármaco puede llegar al S.N.C. por dos vías:

Circulación capilar y liquido céfalo raquídeo, pero, la estructura del endotelio a

nivel del SNC es diferente del endotelio vascular normal. En los endotelios

normales, el fármaco puede pasar al espacio intersticial atravesando el endotelio

vascular; en el cerebro no puede atravesar este espacio, porque el capilar está

completamente cerrado y aísla el cerebro y el liquido cefalorraquídeo del resto

del organismo; si la partícula es muy pequeña y liposoluble, como la heroína, el

fármaco puede pasar de la sangre muy rápidamente, lo contrario ocurre con los

fármacos ionizados e hidrosolubles. Cuando las meninges están inflamadas se

facilita el paso, ej. penicilinas

Ej. el antihistamínico loratadina alcanza una concentración encefálica mucho

menor que la difenhidramina, por ello los menos efectos sedantes.

Ej. Los organofosforados como los insecticidas por ser liposolubles pasan la

barrera, y causan intoxicaciones.

Las células de endotelio de capilares encefálicos muestran uniones estrechas y continuas y como consecuencia, la

penetración de fármacos al tejido encefálico depende del trasporte transcelular y no del para celular

Barrera placentaria: en la mujer embarazada la placenta evita el paso de gran

cantidad de fármacos, gérmenes, sustancias toxicas y antígenos al feto, que

pudieran perjudicarle.

La placenta se consideraba impermeable a fármacos, pero de hecho limita el

paso de muchos fármacos pero no todos. Los liposolubles la atraviesan

fácilmente pero no hay filtración mientras que los hidrosolubles y de peso

molecular > 600-1000 daltons no pasan.

La permeabilidad crece sobre todo después del 3er mes, con la disminución de

espesor:0,02 mm al comienzo del embarazo hasta 0,002 mm en las ultimas

etapas de la gestación.

El feto tiene menos proteínas plasmáticas, por tanto hay más fármaco libre y

más efecto. El pH es más ácido que el pH maternal(7.0 contra 7.4), lo que

modifica la absorción y distribución; los fármacos básicos se acumulan en el feto,

y por tanto su concentración en el feto es superior que en la madre.

Esa es la razón que nacen niños con síndrome de abstinencia de madres

drogadictas.

Barrera hemato-testicular: Formada por las células de sertoli, que actúan a

modo de barrera, impidiendo que cualquier sustancia pueda entrar en contacto

con los espermatozoides y sus células precursoras.

Barrera hemato-ocular: El ojo presenta las siguientes barreras que impiden la

penetración de fármacos tanto instalados tópicamente(barrera corneal), como los

aplicados sistémicamente(barrera hematoretiniana)

Barrera hemato-prostatica: Son muy pocos los fármacos capaces de atravesar

esta barrera en casos de infecciones prostáticas.

4. VOLÚMENES FÍSICOS DEL ORGANISMO

Este concepto está relacionado con la multicompartimentalización.

Considerando los fármacos como solutos, los distintos tejidos con especificidad

del organismo van a actuar como los solventes que darán pie a las diferentes

concentraciones del fármaco. Así, dependiendo de la naturaleza química de

éste, habrá una especial predisposición de las sustancias liposolubles por la

grasa corporal o de las hidrosolubles por el líquido extracelular.

Este volumen de distribución (Vd) de un fármaco en el organismo es tan sólo

aparente, no se refiere a un volumen fisiológico identificable, sino al volumen

necesario para contener todo el fármaco en el cuerpo a las mismas

concentraciones que esta presente en sangre o plasma.

VDA= Cantidad de fármaco administrada_

Concentración alcanzada en plasma

Un volumen de distribución bajo indica que el fármaco esta fuertemente unido

a proteínas plasmáticas y no penetra en todos los compartimentos, indica que el

fármaco esta confinado al compartimento sanguíneo o plasma, significa una

pequeña distribución del fármaco en el organismo.

Un volumen de distribución alto penetra en todos los compartimentos y la

concentración del fármaco en los tejidos será alta y en el plasma será baja.

Este concepto tiene interés clínico, pues a veces necesitamos alcanzar una

determinada concentración de fármaco que sabemos es la óptima para que

realice sus efectos en el organismo

Por ejemplo, si sabemos que la concentración terapéutica de un fármaco son 2,5

mg/lt y que su volumen de distribución es de 100 lts.

VDA= Cantidad de fármaco administrada_

Concentración alcanzada en plasma

100 lts= Cantidad de fármaco administrada

2,5 mg/lt

Cantidad de fármaco administrada= (100 lts)(2,5 mg/lt)= 250 mgs

La dosis inicial necesaria con la que se alcanzara la concentración eficaz =250 mgs

Hay múltiples factores que pueden variar el volumen de distribución y por tanto es

necesario hacer ajustes en la dosificación, tales como:

a. Factores que alteren el volumen real, edemas, derrames, obesidad

b. Factores que alteren la unión a proteínas

MODELOS DE DISTRIBUCION DE LOS FARMACOS

Con el objetivo de simplificar los estudios de distribución se diseñaron modelos

de funcionamiento basados fundamentalmente en la consideración del

organismo como compartimentos relacionados entre sí.

Un compartimento es un volumen (teórico) en el cual el fármaco se encuentra

distribuido uniformemente. Conceptualmente son mas fáciles de comprender.

1.Modelo monocompartimental considera el organismo, con la existencia de un

solo compartimento. presupone que las concentraciones plasmáticas del

fármaco son fiel reflejo de las concentraciones en otros fluidos o tejidos, y que la

eliminación del fármaco es directamente proporcional a los niveles en el

organismo del fármaco (cinética de primer grado).

Este modelo asume que hay un solo compartimento:

1.El organismo=compartimento único

2.Distribucion de fármaco inmediata y homogénea

3.Liberacion y absorción se unen=entrada

4. Metabolismo y excreción se unen=eliminación

5.La entrada y eliminación del fármaco son directamente proporcionales a la

concentración del fármaco

Sin embargo, no siempre este modelo recoge con una fidelidad aproximada lo

que ocurre realmente en el organismo. Por ejemplo, no todos los tejidos

presentan la misma riqueza en aporte sanguíneo, por lo que en unos la

distribución del fármaco será más lenta que en otros. Además, existen algunos

tejidos (como por ejemplo el tejido del cerebro) que presentan una verdadera

barrera a la llegada de los fármacos, que será saltada con mayor o menor

facilidad dependiendo de las características del fármaco. De modo que,

manteniendo los otros condicionantes de proporcionalidad entre los distintos

tejidos y de la velocidad de eliminación, el organismo se podría comportar como

dos compartimentos:

2.Modelo bicompartimental, uno al que podemos llamar compartimento

central que presenta una velocidad de distribución más elevada y constituido

por los órganos y sistemas más intensamente irrigados y un compartimento

periférico con una distribución mas lenta constituido por los órganos menos

irrigados, quedando algunos tejidos como el cerebro en una posición variable

según la facilidad que presente el fármaco para atravesar la barrera que lo

separa de la sangre.

El modelo bicompartimental será diferente considerando en cual compartimento se

produce la eliminación.

Modelo un poco mas complejo basado en las siguientes premisas

1.Organismo= 2 compartimentos

a. CENTRAL: órganos altamente irrigado o agua del

organismo(riñón, hígado, pulmones)

b. PERIFERICO: Órganos muy poco irrigados y tejidos(tejido adiposo, hueso)

2. Distribución en 2 fases

a. CENTRAL: Rápida y homogénea, todo el agua

b. PERIFERICA: Mas lenta, en tejidos

3. Liberación y absorción se unen=entrada

4. Metabolismo y excreción se unen=eliminación

No obstante, puede darse la situación de que la eliminación se realice desde el

compartimento periférico o incluso desde ambos. Obtenemos así al menos tres

variedades de modelo bicompartimental, que sin embargo sigue sin explicarnos

todas las posibilidades.

Además, la situación real es que cada tejido presenta sus propias características

de distribución y que ninguna de ellas es estrictamente lineal.

Se presenta así un modelo policomportamental, de numerosas curvas que

precisaría complicadas ecuaciones para la obtención de una curva global. Por

tanto, la elección del modelo va a depender de cuál sea el que ofrece el menor

rango de error en función del tipo de fármaco implicado.

La mayoría de los fármacos se distribuyen según el modelo bicompartimental.

Los modelos de distribución ayudan a entender la velocidad de acción de los

fármacos, así, cuando el efecto se produce en el compartimento central hay un

paralelismo entre la concentración sanguínea y los efectos.

Cuando el efecto se produce en el compartimento periférico hay una disociación

entre las altas concentraciones plasmáticas y las bajas tisulares que ocasiona

que los efectos sean mas retardados.

PARAMETROS FARMACOCINETICOS RELACIONADOS CON LA

DISTRIBUCION

1. Volumen aparente de distribución

2. Porcentaje de unión a proteínas plasmáticas: oscila entre 0 hasta mas del

99%.Se puede considerar como una constante para cada fármaco, siendo

independiente de la vía de administración y de su concentración plasmática.

BIBLIOGRAFIA

Brunton, L; Lazo, J; Parker, K. Goodman & Gilman. Las bases

farmacológicas de la terapéutica. Mc Graw Hill. 11 edición, 2007

http://es.wikipedia.org/

Tratado de Fisiología Médica (Guyton y Hall) – Hall, John E. 12ª ed

Color Atlas of Pharmacology. 2nd edition, revised and expanded

Heinz Lullmann, M.D. Professor Emeritus. Departament of

Pharmacology University of Kiel Germany.

Velasquez: Farmacología Básica y Clínica. P. Lorenzo, A. Moreno,

J.C. Leza, I. Lizasoain y M. A. Moro. Editorial Panamericana. 18°

Edición.

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