(1700 MAMELI [Sola lettura] [modalità compatibilità])Presidente
Prof. Valter Santilli
Nuove prospettive Nuove prospettive
Sergio Mameli U.O. Terapia del Dolore
Ospedale Oncologico - Cagliari
Non controllata dalle terapie farmacologiche attualmente
disponibili.
FIBROMIALGIA
Politerapia
Ossitocina: basi fisiologiche
L’ossitocina è un nonapeptide sintetizzato nei neuroni dei nuclei
Paraventricolare e Sovraottico dell’ipotalamo.
I neuroni magnocellulari proiettano alla neuroipofisi e nel circolo
ipofisario viene rilasciata l’ossitocina
Fondamentale per il parto e per l’allattamento.
Adan RA, Van Leeuwen FW, Sonnemans MA, Brouns M, Hoffman G,
Verbalis JG, Burbach JP. Rat oxytocin receptor in brain, pituitary,
mammary gland, and uterus: partial sequence and immunocytochemical
localization. Endocrinology. 1995; 136:4022-8.
Veinante P, Freund-Mercier MJ. Distribution of oxytocin- and
vasopressin-binding sites in the rat extended amygdala: a
histoautoradiographic study. J Comp Neurol. 1997; 383:305-25.
Gimpl G, Fahrenholz F. The oxytocin receptor system: structure,
function, and regulation. Physiol Rev. 2001; 81:629-83. Sofroniew
MW (1983) Vosopressin and oxytocin in the mammalian brain and
spinal cord. Trends Neurosci. 6:467-472.
I neuroni parvocellulari del nucleo Paraventricolare proiettano ad
aree coinvolte
Regolazione stato emotivo Controllo della motivazione
Comportamenti fisiologici (alimentazione, riproduzione)
I neuroni parvocellulari proiettano anche su strutture del midollo
spinale:
• neuroni delle colonna intermedio-dorsali del simpatico
• neuroni delle corna dorsali
È stato dimostrato un effetto
analgesicoanalgesicoanalgesicoanalgesico ed
antinocicettivoantinocicettivoantinocicettivoantinocicettivoanalgesicoanalgesicoanalgesicoanalgesico
ed
antinocicettivoantinocicettivoantinocicettivoantinocicettivo
Dolore da low back pain
Pain Relief in maniera dose-dipendente con un effetto di 5 ore dopo
una singola
somministrazione tramite il rilascio di oppioidi endogeni
Somministrazione di ossitocina
sopprimono la trasmissione delle fibre C e Aδ
Effetto reversibile tramite la somministrazione di un antagonista
specifico dei recettori ossitocinergici
La stimolazione del nucleo Paraventricolare previene la long term
potentiation dei long term potentiation dei neuroni delle corna
dorsali
L’ossitocina è in grado di aumentare (e l’antagonista dei recettori
dell’ossitocina di
diminuire) la concentrazione della Leu- Encefalina, β-endorfina e
della dinorfina A1- 13 non solo nel midollo spinale ma anche
nella sostanza grigia periacqueduttale
Yang J (1994) Intratecal administration of oxytocin induces
analgesia in low back pain involving the endogenous opiate peptide
system. SPINE, 19: 867-871. Conds-Lara M, Rojas-Piloni G,
Martínez-Lorenzana G, López Hidalgo M and Rodríguez-Jimnez J (2009)
Hypothalamospinal oxytocinergic antinociception is mediated by
GABAergic and opiate neurons that reduce A-delta and C fiber
primary afferent excitation of spinal cord cells. Brain Res,1247:
38-49. DeLaTorre S, Rojas-Piloni G, Martínez-Lorenzana G,
Rodríguez-Jiménez J, Villanueva L and Condés-Lara M (2009)
Paraventricular oxytocinergic hypothalamic prevention or
interruption of long term potentiation in dorsal horn nociceptive
neurons: electrophysiological and behavioral evidence. Pain, 144:
320-328. Campbell P, Ophir AG and Phelps SM (2009) Central
vasopressin and oxytocin receptor distributions in two species of
singing mice. J Comp Neurol, 516: 321-333. Madrazo I,
Franco-Bourland RE, León-Meza VM and Mena (1987) Intraventricular
somatostatin-14, arginine vasopressin, and oxytocin: analgesic
effect in a patient with intractable cancer pain. Appl
Neurophysiol, 50: 427-31.
Iniezione di ossitocina
sostanza grigia periacqueduttale
sostanza grigia periacqueduttale
Somministrazione 300 µg di ossitocina nel terzo ventricolo
Paziente oncologica con dolore toracico
farmacoresistentefarmacoresistente
Pain Relief quasi completo dopo 3 minuti per la durata di 77
minuti, senza effetti collaterali.
Nei pazienti fibromialgici è stato osservato una relazione negativa
tra i
punteggi del dolore severo, depressione, stress, ansia e la
concentrazione di stress, ansia e la concentrazione di
ossitocina a livello plasmatico.
passa la barriera ematoencefalica solo a dosi elevate
La somministrazione intranasale di ossitocina La somministrazione
intranasale di ossitocina La somministrazione intranasale di
ossitocina La somministrazione intranasale di ossitocina sotto
forma di spray sotto forma di spray sotto forma di spray sotto
forma di spray
aumenta la concentrazione nel liquido aumenta la concentrazione nel
liquido aumenta la concentrazione nel liquido aumenta la
concentrazione nel liquido aumenta la concentrazione nel liquido
aumenta la concentrazione nel liquido aumenta la concentrazione nel
liquido aumenta la concentrazione nel liquido
cerebrospinalecerebrospinalecerebrospinalecerebrospinale
con minimi passaggi nella circolazione con minimi passaggi nella
circolazione con minimi passaggi nella circolazione con minimi
passaggi nella circolazione periferica e con pochi effetti
collaterali periferica e con pochi effetti collaterali periferica e
con pochi effetti collaterali periferica e con pochi effetti
collaterali
sistemici sistemici sistemici sistemici Born J, Lange T, Kern W,
McGregor GP, Bickel U and Fehm HL (2002) Sniffing neuropeptides: a
transnasal approach to the human brain. Nat Neurosci,
5:514-516.
Studio pilota in doppio cieco e in crossover su 20 donne affette
da
fibromialgia secondo i criteri diagnostici dell ’American College
of diagnostici dell ’American College of
Rheumatology
Settimane di trattamento
Caratteristiche delle pazientiCaratteristiche delle
pazientiCaratteristiche delle pazientiCaratteristiche delle
pazienti
n=20 Età media: 53,3 ±±±± 1,4 anni 55%: in menopausa 85%: affette
da dist. dell’umore e/o d’ansia 85%: affette da dist. dell’umore
e/o d’ansia 100% assumevano farmaci antidolorifici
prescritti dal medico da banco
Ciascuna paziente ha assunto l’ossitocina somministrata sottoforma
di spray nasale per 3 settimane e il placebo sempre somministrato
sotto forma di spray nasale, per altre 3 settimane, distanziate da
una settimana di wash out. settimana di wash out.
L’ordine del trattamento (placebo-ossitocina o ossitocina-placebo)
è stato assegnato a random.
Le pazienti sono state sottoposte a regolari visite di controllo
settimanali per l’intera durata del trattamento ed infine ad una
visita di follow-up, una settimana dopo il termine del
trattamento.
CRITERI DI INCLUSIONE 1) diagnosi attuale di fibromialgia secondo i
criteri
diagnostici dell’American College of Rheumatology;
2) età compresa tra i 18 ed i 70 anni;
3) residenza per tutto il periodo dello studio in una località che
consenta il rispetto delle visite programmate;
4) essere in grado di intendere e di volere, di comprendere gli
scopi dello studio, fornire comportamenti adeguati alla sua
realizzazione, concordare sul protocollo, sulla partecipazione allo
studio e firmare un consenso informato.
CRITERI DI ESCLUSIONE 1) diagnosi di un altro disturbo che, in base
al giudizio
medico, possa costituire un pericolo per la partecipazione della
paziente allo studio o possa limitare la compliance;
2) per le donne in età fertile: stato di gravidanza, 2) per le
donne in età fertile: stato di gravidanza, allattamento o mancato
utilizzo di metodi contraccettivi (contraccettivi orali o depot,
metodi di barriera come spirale o preservativo);
3) inizio di una terapia farmacologica da un periodo inferiore a 2
mesi.
Durante lo studio sono stati registrati i seguenti parametri:
•severità del dolore e conta dei tender point
•severità della sintomatologia ansiosa
•severità della sintomatologia depressiva
•effetti collaterali eventualmente insorti e loro severità
•pressione arteriosa, frequenza cardiaca e temperatura
corporea
•data dell’ultima mestruazione
•cortisolemia
Sono state utilizzate le seguenti interviste diagnostiche e scale
di valutazione: 1) l’intervista diagnostica per i disturbi mentali
secondo il DSM-IV e l’ICD-10 Mini International Neuropsychiatric
Interview tradotta in italiano dal Dott. Luciano Conti
2) Scheda per le reazioni avverse: quando presenti gli effetti
collaterali verranno documentati anche attraverso una scala di
gravità da 1 a 3
3) Spielberger Trait and State Anxiety Inventory: questionario
validato per la valutazione dell’ansia di stato (STAI; © Giunti
Editore S.p.A)di stato (STAI; © Giunti Editore S.p.A)
4) SF-12: questionario per la misura della qualità della vita
5) Global Assessment Functioning (DSM-IV-GAF)
6) Zung questionario per la severità della sintomatologia
depressiva
7) Scala per la valutazione della severità del dolore Visual
Analogue Scale of Pain Intensity (VASPI)
8) Scala per la valutazione della qualità del sonno
Caratteristiche socio-demografiche e cliniche delle 20 pazienti
reclutate nello studio
Studio pilota in doppio cieco e in crossover
Studio pilota in doppio cieco e in crossover
Studio pilota in doppio cieco e in crossover
Studio pilota in doppio cieco e in crossover
5 spray/die 1° settimana
40 U.I. di ossitocin a per ml
1 spray=0,1 ml=4 U.I. o 8 µg di ossitocina
settimana
10 spray/die 2° e 3° settimana
L’ossitocina e il placebo sotto forma di spray nasale sono stati
forniti dalla Defiante/Sigma-Tau Industrie Farmaceutiche Riunite
S.p.A.
T=0
Consenso informato
somministrazion e
prec.
diari
Resa diari
Farmaci da banco assunti Farmaci da banco assunti Farmaci da banco
assunti Farmaci da banco assunti per settimanaper settimanaper
settimanaper settimana
4
5
6
I risultati delle elaborazioni I risultati delle elaborazioni I
risultati delle elaborazioni I risultati delle elaborazioni
parziali parziali parziali parziali non non non non forniscono al
momento dati significativi.forniscono al momento dati
significativi.forniscono al momento dati significativi.forniscono
al momento dati significativi.
I risultati potrebbero essere inficiati dalla I risultati
potrebbero essere inficiati dalla I risultati potrebbero essere
inficiati dalla I risultati potrebbero essere inficiati dalla
eseguità del campione e dalla posologia eseguità del campione e
dalla posologia eseguità del campione e dalla posologia eseguità
del campione e dalla posologia eseguità del campione e dalla
posologia eseguità del campione e dalla posologia eseguità del
campione e dalla posologia eseguità del campione e dalla
posologia
del del del del neuroneuroneuroneuro----ormoneormoneormoneormone
somministratosomministratosomministratosomministrato e dalla
presenza di e dalla presenza di e dalla presenza di e dalla
presenza di disturbi psichiatricidisturbi psichiatricidisturbi
psichiatricidisturbi psichiatrici
presenti su alcune pazienti.presenti su alcune pazienti.presenti su
alcune pazienti.presenti su alcune pazienti.
Benedetta Leuner, Julia M. Caponiti, and Elizabeth Gould Oxytocin
Stimulates Adult Neurogenesis Even Under Conditions of Stress and
Elevated Glucocorticoids HIPPOCAMPUS 22:861–868 (2012) Sarah L.
Ferri, Loretta M. Flanagan-Cato Oxytocin and dendrite remodeling in
the hypothalamus Hormones and Behavior 61 (2012) 251–258
I risultati positivi ottenuti I risultati positivi ottenuti I
risultati positivi ottenuti I risultati positivi ottenuti anche con
il anche con il anche con il anche con il
placeboplaceboplaceboplacebo stanno a significare stanno a
significare stanno a significare stanno a significare
l’effetto positivo della presa in caricol’effetto positivo della
presa in caricol’effetto positivo della presa in caricol’effetto
positivo della presa in caricol’effetto positivo della presa in
caricol’effetto positivo della presa in caricol’effetto positivo
della presa in caricol’effetto positivo della presa in carico di
questi pazienti che spesso vengono di questi pazienti che spesso
vengono di questi pazienti che spesso vengono di questi pazienti
che spesso vengono
trascurati e incompresitrascurati e incompresitrascurati e
incompresitrascurati e incompresi
- Analisi delle potenzialità della ossitocina
- Risultati delle sperimentazioni
-Sintomatologia soggettiva riferita
ci incoraggiano a proseguire lo studio - con un campione più
numeroso
- con posologie diverse - con campione più omogeneo
alla ricerca di una possibile soluzione e un miglioramento della
qualità di vita dei pazienti affetti da questa complessa
e invalidante patologia