SÍNDROMES MIELODISPLÁSICAS
MARIA CRISTINA PURINI CHSP - 15/09/2009
DEFINIÇÃO• Grupo heterogêneo de doenças originadas por
proliferação clonal da célula primordial hemopoética, tendo como principais características hemopoese ineficaz e displásica e aumento da apoptose, resultando em citopenia(s) periférica com medula óssea hipercelular (10 a 15% com medula hipocelular). Doença incurável - 30% evolui para leucemia aguda e restante para falência medular progressiva
HISTÓRICO• 1938 - Rhoades e Barker - 60 pacientes com anemia
crônica;• Hamilton e Paterson - proposta do termo anemia pré-
leucêmica;• 1953 - Block e col. - Preleucemia;• 1963 - Rheingold e col. - Leucemia Aguda Smoldering;• 1970 - Leucemia Mielomonocítica Crônica;• 1976 - FAB - critérios diagnósticos para Síndromes
Pré-leucêmicas
Grupo heterogêneo de doenças
Desarranjo clonal da Stem Cell hemopoética
Hemopoese ineficaz
Apoptose
Citopenias periféricas,medula hipercelular e displasia
trilinhagem
SÍNDROMES MIELODISPLÁSICAS
LEUK.RES.VOL22,1,1998LEUK.RES.VOL23,SUPPL1,1999
AUMENTO DA INCIDÊNCIAREAL OU FICTÍCIO?
C.AUL et al. (NORTE DO RENO/DÜSSELDORF) 1,3/100.000hab./ANO (1976) 4,1/100.000hab./ANO (1990) 1991-1997 : 714 PAC. 4,4/100.000hab/ANO 0,4/100.000/ANO <50 ANOS 4,7/100.000/ANO 50-69 ANOS 24,5/100.000/ANO >69 ANOS
DIAGNÓSTICO SMD
CLÍNICA
LABORATÓRIO
CITOLOGIA DO SANGUE E MEDULA ÓSSEA
HISTOLOGIA DA MEDULA ÓSSEA
CITOGENÉTICA
IMUNOFENOTIPAGEM
DIAGNÓSTICO MORFOLÓGICOALTERAÇÕES MAIS SUGESTIVAS :
Série Eritróide
Multinuclearidade
Anormalidades
Nucleares e/ou
Citoplasmáticas
Série Granulocítica
Pseudo-pelger
Hipogranulação
Série Megacariocítica
Micromegacariócitos
Formas mononucleares
Núcleos hipolobulados
DIAGNÓSTICO DE EXCLUSÃOAnemias Por Deficiências NutricionaisDoenças Infecciosas/inflamatóriasDoenças Auto-ImunesExposições Ocupacionais/ AmbientaisMedicamentosAidsNeoplasiasAlcoolismoDoenças MetabólicasHemoglobinúria Paroxística Noturna
BAIN,BR J HAEMATOL.1997,99
SMD X AIDSInibição da hemopoese mediada por inversão de CD4/CD8
Alterações do microambiente medular
Efeito direto do HIV
Destruição periférica: produção de auto-anticorpos
Secreção de fatores humorais inibitórios
Efeito das infecções oportunistas
Ação de drogas
HPN
LLC
LLA
LMC
MMM
AREB-T
LMA
ARSAAR
AREB
LMMC
SÍNDROMES INTER-RELACIONADAS
LEUCEMIAS
SÍNDROMES
MIELODISPLÁSICAS
PV
SÍNDROMES MIELOPROLIFERATIVAS
TE KOUIDES E BENNETT,SEMIN HEMATOL.1996,33
Síndromes Mielodisplásicas
Classificação
CLASSIFICAÇÃO FAB 1982
ANEMIA REFRATÁRIA (AR)
AR COM SIDEROBLASTOS EM ANEL (ARSA)
AR COM EXCESSO DE BLASTOS (AREB)
AREB EM TRANSFORMAÇÃO (AREB-T)
LEUCEMIA MIELOMONOCÍTICA CRÔNICA (LMMC)
Variantes clínicas
SMD com medula hipocelular
SMD com fibrose
SMD secundária
Classificação OMS-1997-2001 Anemia Refratária (AR)
CR Com Displasia Multilinhagem(CRDM)
Anemia Refratária com Sideroblastos em Anel (ARSA)
CRDM-SA
AREB TIPO I
AREB TIPOII
SMD –Inclassificavel
SMD-del(5q-)
FAB OMSAnemia refratária(AR) <5% blastos
Anemia refratária(AR)
Citopenia refratária com displasia multilinhagem
SMD Inclassificável
SMD com del (5q)
Anemia refratária com sideroblastos em anel <5% blastos +>15% sideroblastos em anel
Anemia refratária com sideroblastos em anel
Anemia refratária com sideroblastos em anel e displasia multilinhagem
Anemia refratária com excesso de blastos (AREB) 5-20% blastos
Anemia refratária com excesso de blastos -1 (AREB-1) 5-9% blastos
Anemia refratária com excesso de blastos-2 (AREB-2) 9-19% blastos
AREB em transformação(AREB-t)
21-30% blastos
Leucemia mielóide aguda >20% blastos
E a Leucemia Mielo-Monocítica Crônica ?
Doenças Mieloproliferativas/Mielodisplásicas
SP : Monocitose persistente >1000/mL
Ausência de cromossomo Philadelphia e
BCR/ABL
MO : < 20% blastos
Displasia
Leucemia Mielo-Monocítica Crônica
LMMC -1 : blastos <5% SP
<10% na MO
LMMC -2 : blastos 5-19% SP
10-19% MO
MDS SECUNDÁRIA
AGENTES LEUCEMOGÊNICOS
Alquilantes - 5 a 15 anos
Anormalidades dos cromossomos 5 e 7
Inibidores da Topoisomerase II - <5 anos
Anormalidades citogenéticas balanceadas
Conclusões
FAB/OMS : diagnóstico e categorização IPSSIPSS Modificado
Outros parâmetros : citometria , marcadores angiogênicos e moleculares
Fatores humorais
Interações celulares
- diferenciação
+ proliferação
LMA
+ diferenciação
+ proliferação
SMD
Agressão DNA
+ diferenciação
+ proliferação
DMP
Stem cell
ETIOPATOGENIA
Patogênese
“Stem cell” hemopoética
Clone anormal
Apoptose e Hiperproliferação
Leucemia Aguda
Redução da capacidade de reparação do DNA?
Falência Medular
Estresse oxidativo intrínseco
Estresse oxidativo extrínseco
MacrófagosLinfócitos T-Citotóxicos
Citoquinas crescimento
Citoquinas inibitórias
Alteração nos receptores de adesão
Redução do suporte do estroma
Anormalidades cromossômicas adicionais
Perda genes supressores de tumores
Anormalidades ciclo celular
O Que Desencadeia SMD ?
Susceptibilidade genética Exposição Ambiental AcasoEstudos Epidemiológicos :
Agentes químicos (Petróleo ,Diesel, Solventes orgânicos, Fertilizantes, Gases de escapamentos
Fumo
Semi-metais : arsênico , tálio
Pedras : sílica,poeira de cereais
SMD/CITOGENÉTICA
FAVORÁVEIS Normaldel(5q)Y-del(20q)
INTERMEDIÁRIO+8Uma aberração
adicional
DESFAVORÁVEIS
-7
Complexas
SMD-TRATAMENTO
? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ! ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?
SMD-Desafio Terapêutico
SMD LMA
SMD – PROGNÓSTICO(IPSS)
Escore Prognóstico 0 0,5 1 1,5 2
Blastos MO <5 5-10 - 11-20 21-30
Cariótipo Bom Interm. Ruim (5q-,20q-) (7-, +3 anorm)
Citopenias 0/1 2/3
SMD -PROGNÓSTICO
GRUPO ESCORE MÉDIA SOBREVIDA
Baixo 0 5,7a
Interm.I 0,5-1 3,5
Interm.II 1,5-2 1,2
Alto >2,5 0,4
SMD-TRATAMENTO
FATORES DE CRESCIMENTO
QT = LMA
INDUTORES DE DIFERENCIAÇÃO CELULAR
TRANSPLANTE AUTÓLOGO DE MEDULA ÓSSEA
TRANSPLANTE ALOGÊNICO DE MEDULA ÓSSEA
TRATAMENTO IMUNOSSUPRESSIVO
Globulina anti-timócito
Ciclosporina
CONCLUSÃO
Critérios mínimos para o diagnóstico Morfologia / CitogenéticaPesquisar: Doenças Genéticas/enzimáticas Exposições Ambientais/ocupacionais Doenças Imunológicas Drogas Doenças Infecciosas/inflamatórias NeoplasiasTornar o processo diagnóstico mais estruturado e reprodutível Melhor compreensão da biologia molecularTratamentos dirigidos a alvos moleculares