Actn ledica Scandinavica. Yo]. CXXXI, fasc. I, 1948.

Aus der 11. Medizinischen Klinik der Universitat, Budapest. Direktor: Prof. Dr. E. Haynal.

Starungen im Vitminhaushtllt bci liingerer Penicillinbehandlung.

Von

Dr. LADISLAUS MOSONYI und Dr. ELISABETH OBLATT.

(Bei der Redaktion am 8. September 1947 eingegangen.)

Im Laufe des letzten Jahres konnten wir bei zwei unter Peni- cillinbehandlung stehenden Kranken solche allgemeine Symptome feststellen, welche mit ihrer Krankheit keineswegs unmittelbar in Zusammenhang gebracht werden konnten und welche meistcns den Erscheinungen einer beginnenden B,-Hypovitaminose ahnel- ten. Im ersten Fall erschienen in der dritten Woche der Behand- lung einer an Endocarditis lenta leidenden Patientin - als sie bei einer taglichen Dosierung von 500,000 0. E. im fraglichen Zeitpunkt die Gesamtmenge von 11 Millionen 0. E. bereits uberschritten hat - Extremitatsschmerzen von ziehendem Cha- rakter, Parasthesien, allgemeine Muskelschwache, Appetitlosig- keit und patellare Reflexdifferenz, solche Zeichen also, die von Robinson am 10.-14. Tage einer experimentellen B,-Hypovita- minose beobachtet werden konnten. Die Patientin war seit Be- ginn der Penicillinbehandlung stets fieberfrei, irgendwelche Decompensationssymptome liessen sich nicht feststellen, Appetit, Ernahrungszustand blieb bis dahin unverandert und das oben beschriebene Bild war mit etwa anatomischen Veranderungen nicht zu erklaren. Durch die perorale Darreichung von taglich 3 x 3 mg Vitamin B, wurde die Verminderung ihrer Beschwer- den und das Verschwinden der Reflexdifferenz erzielt. Wir sahen uns deshalb veranlasst die von Magyar beschriebene Vitamin B,-Belastungsprobe durchzufiihren, durch welche dann eine Bus- gesprochene B,-Hypovitaminose entdeckt werden konnte.

ETORUNG IM VITAMINHAUSHALT. 83

Nach Vorschriften des Verfassers werden in vier nacheinander- folgenden zweistiindlichen Zeitabstanden je 2 mg Vitamin B, den Versuchspersonen beigebracht und im entsprechenden Urin die ausgeschiedene Vitaminmenge bestimmt. Nach Magyar sollte unter normalen Verhaltnissen 20-25 % der einverleibten Vita- minmenge in jeder Periode ausgeschieden werden; die Ausschei- dung bleibt wahrend des ganzen Versuches konstant bzw. zeigt eine unregelmassige Vermehrung oder Verringerung. Irn Fall einer bestehenden Hypovitaminose steigt von einem niedrigen Ausgangspunkte die Ausscheidung stufenweis empor, weil die friiher einverleibte Menge auf vitaminarmere Gewebe stosst. Im unseren erwahnten Versuch war die Ausscheidung 7, 9, 15 bzw. 19 %; die Hypovitaminose wurde somit einwandfrei fest- stellbar.

Ein zweiter Patient (subphrenischer Abszess) erhielt ‘7,000,000 0. E., als er iiber ahnliche Beschwerden klagte. Ausser den obigen Erscheinungen konnte bei ihm auch eine hartnackige Tachykar- die beobachtet werden. Durch 16 mg Vitamin B1, auf vier Tage verteilt, gelang es auch seine Beschwerden zu beseitigen.

Ellinger und Shattock behandelten eine leichte Pharyngitis bei einer Patientin, die friiher mehrmals pellagroide Symptome aufwies, taglich mit 7,000 0. E. Penicillin per 0s; am 10. Tage der Behandlung traten an der Zunge Zeichen auf, die der Mangel- krankheit der Hunde ))Black-tongue)) ahnelten und welche Er- scheinungen sich tatsachlich nach Darreichung von 200 mg Niko- tinsaure vollkommen zuriickentwickelten. Nach einigen Tagen konnten sie bei der Patientin mit versuchsweise per 0s gegebenen Penicillin dieselben Symptome auslosen, wogegen das parenteral zugefiihrtes Penicillin in dieser Hinsicht keine Wirkung hatte. Der Zustand, welcher iibrigens mit einer mit Belastungsprobe feststellbaren Nikotinsauredefizienz Hand in Hand einherging, wurden von Ellinger und Shattock als Folge der Veranderung der Mund- und Darmf lora aufgefasst, iihnlicherweise wie es nach Einnahme grosserer Mengen von Succinyl-Sulfathiazol und Sul- foguanidin in mehreren Fallen ebenfalls von Ellinger beobachtet wurde.

Wegen des immer breiteren Gebietes der Penicillinbehandlung, anderseits wegen der sich stets verlangernden Kuren und grosseren Dosen sahen wir uns veranlasst systematisch zu untersuchen ob die obigen von uns selbst beobachteten und die von Ellinger und Shattock beschriebenen Falle als zufiillige Koinzidenzien oder

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aber als zwangsmassige Begleiterscheinungen jeder Penicillin- behandlung aufzufassen sind? - Aus technischen Griinden be- fassten wir uns zuerst rnit Fragen beziiglich der wasserloslichen Vitamine; Versuche mit Vitamin K sind im Gange. Zuerst muss- ten wir uns dariiber klar werden, ob das Penicillin etwa eine un- mittelbare Wirkung auf diese Vitamine nicht ausiibt? Es wurden Versuche angeordnet, wonach 20 0. E. Penicillin (nach Fleming erreicht sogar das intravenos eingespritzte Penicillin nur in der ersten halben Stunde ein Serumkonzentration von 4 Einheiten pro ml) und bestimmte Mengen Vitamin B,, Bg, C und Nikotin- saure mit gleichem Teil (1 ml) physiol. Kochsalzlosung bzw. Rlutserum im 37" Brutschrank eingestellt wurden. Nach 3, 2, bzw. einer Stunde zuriickerhielten wir die gesamte angewandte Blenge, mit Ausnahme der Versuche rnit Vitamin C, wo dies sich nack 3 Stunden um etwa 18 yo, nach zwei Stunden um 12 yo ver- minderte, jedenfalls ganz parallel in beiden Losungen, mit oder ohne Penicillin. Diese Versuche beweisen, dass das Penicillin sogar in starkeren Konzentrationen keine direkte Wirkung auf die wasserloslichen Vitamine ausiibt. Durch die Anwesenheit von Blutserum wird daran nichts geandert. Diese Versuche wur- den rnit gleichem Ergebnis viermal wiederholt. - Es musste ebenfalls festgestellt werden, ob die an unserer Klinik wahrend der Wintermonate iibliche Diat an und fur sich nicht unzurei- chend sei, wodurch Hypovitaminosen in Erscheinung treten konnten. Endlich mussten auch diese langst bekannten Tat- sachen mit in Kauf genommen werden, namlich dass jene Krank- heiten, die neulichst besonders mit Penicillin behandelt werden, mit den Hypovitaminosen sogar zwei Beriihrungsstellen besitzen: teils kann die Ansteckung selbst sehr oft nur im schon von vorn- herein vitaminarmen Organismus zur Geltung kommen - das bezieht sich besonders a d das Vitamin C -, anderseits bedeutet der Verlauf der Krankheit, besonders die Fieberzustande, einen gesteigerten Vitaminbedarf. Die Kontrollversuche wurden des- halb folgendermassen angeordnet: wir untersuchten den Zustand des Vitaminhaushaltes bei Kranken nach wenigstens einer Woche klinischen Aufenthaltes (Gruppe A); im Hinblick auf die Angaben von Ellinger und Shattock wahlten wir als Gruppe B jene, die rnit Sulfonamiden behandelt wurden; endlich fiihrten wir Unter- suchungen auf solchen Personen durch, die vor Penicillinbehand- lung standen (Gruppe C); diese Untersuchungen wurden meistens noch im fiebernden Zustande vorgenommen. Um eine etwaige

STORUNG Ibl VITAMINHAUSHALT. 85

vitaminvermindernde Wirkung des Fiebers auszuschalten, setz- ten wir die Versuche nur bei solchen Personen fort, die sich nach Beginn der Penicillinbehandlung sofort entfieberten. Die wah- rend und nach der Penicillinbehandlung erhaltenen Angaben sind in Gruppe D zusammenfasst..

Zur Feststellung der Hypovitaminose wiihlten wir Belastungs- proben; nach lshihara verlasst etwa 50 % der eingespritzten Vitamine wahrend 24 Stunden den gesattigten Organismus. Der grosste Teil dieser Menge wird in den ersten drei Stunden aus- geschieden. Diese in kurzer Zeit ausfiihrbaren Methoden wieder- geben also das zuverlassigste Bild uber den Sattigungsgrad der Korpergeweben. Die B,-Belastungsprobe wurde nach dem er- wahnten Verfahren von Magyar durchgefiihrt. Zur Vitamin B,- Belastung haben wir die Methode von Gbth verwendet: Die Ver- suchsperson erhiilt in niichternem Zustand 11 mg B, intravenos. (Beflavin Roche); nachher wird die im Urin in zwei Stunden ausgeschiedene Menge des Vitamins B, vor Analysenquarzlampe mit einer Standardlosung titriert. Diese Menge betriigt nach Gbth unter normalen Sattigungsverhaltnissen ebenfalls ungefiihr 20- 25 yo der urspriinglich einverleibten. Wie aus folgenden Tabellen ersichtlich, beobachteten wir in gesunden Personen n u eine Aus- scheidung von 18-20 yo. Diese Verminderung kann durch die Ernahrungsstorungen erklart werden, die in der Nachkriegszeit allgemein zur Geltung kommen, sodass nur die Ausscheidung unter 15 % als pathologisch aufgefasst werden kann.

Die Hypovitaminose-C wird im Urin durch die bekannte Dichlorphenol-indophenol-Reagensmethode von Tillmanns, an- derseits mit der Belastungsprobe von G6th untersucht. Diese letztere beruht auf folgendem Prinzip. 300 mg Ascorbinsaure werden intravenos eingespritzt und der C-Vitamingehalt des Serums vor und zwei Stunden nach der Injektion bestimmt. Bei Individuen ohne Vitamin C-Defizit nimmt der normale 0.7- 1.2 mg yo betragende Blutserumgehalt nach 300 mg i.v. gege- bener Ascorbinsaure mindestens um 0.5 mg % zu (G6th). Zur Vermeidung etwaigen unspezifischen Reduktion waren wir mit Riicksicht auf Dobszay's Erfahrungen, wouach die vorhandene Ascorbinsaure in den fraglichen Losungen durch Vorbehandlung mit starker Lauge zerstort wird. Die iibrigbleibende, nicht von Vitamin C stammende Reduktion ist somit von der Ascorbin- saure zu trennen. Auf diese Weise uberzeugten wir uns, dass die Veranderungen, die sich im Serum und Urin im Laufe unserer

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Untersiichungen mit dem Tillmann’schen Verfahren herausstell- ten, der Ab-bzw. der Zunahme des Ascorbinsauregehaltes im un- tersuchten Material zuzuschreiben sind.

Bei Beurteilung des Nikotinsaurehaushaltes musste beriick- sichtigt werden, dass von 100 mg nach Bandier’s Vorschrift peroral eingefuhrter Nikotinsaure in 24 Stunden insgesamt 14 % ausgeschieden wird, wovon 70 yo in den ersten 3 Stunden er- scheint. Hingegen berichten Ellinger u. Shattock in ihrer bereits erwahnten Arbeit nach Belastung von 100 mg nur iiber eine Zunahme der Nikotindureausscheidung um 4-5 mg binnen 24 Stunden, also in noch geringerem Verhaltnis als in den Unter- suchungen Bandiers. Da jedoch bei Untersuchung kleiner Mengen grosse Pehlermoglichkeiten nicht, zu vermeiden sind, hatten wir parallel mit den Belastungsproben auch die Bestimmung der Nikotinsaure im 24-stundenharn ohne Belastung ausgefiihrt. Die Angaben im Schrifttum weichen auch hieriiber ziemlich aus- einander. So fanden Pearson u. Winegar, Harris u. Raymond, wie auch Swaminathan Tagesdosen von 5-6, Bandier solche von 2-3 mg. Alle Autoren wie auch Ellinger und Shattock stimmen darin uberein, dass bei Nikotinsauredefizienz die Ausscheidung taglich um 1 mg und noch darunter gefunden wird. Bei so wider- sprechenden Angaben des Schrifttums kann somit von einem nor- malen Nikotinsauregehalte des Urins nicht gesprochen werdnn. Wir wandten zur Bestimmung die Anilin-Bromcyan-Methode von Pearson und Winegar mit dem Stufoapparat von Pulfrich an; (la jedoch Bandier nachwies dass von den Nikotinsaurederivaten Nikotinsaureamid, Cozymase, Coenzym und besonders die Niko- tinursaure nur nach Hydrolyse rnit starker Lauge fur die Be- stimmung erfassbar werden, haben wir Pearson und Winegar’s Verfahren hiermit erganzt.

Bei Vergleich der Ergabnisse nach Belastung mit Vitamin B, stellt sich heraus, dass die an unserer Klinik ubliche Diat allein nach der Methode von Magyar keine B,-Hypovitaminose verur- sacht, ebensowenig ensteht Mangel nach langerer Behandlung mit Sulfonamiden. Bei Penicillinkuren haben wir die Belastung nach Einverleibung von 5-5.5 Millionen 0. E. ausgefuhrt, nur ein Patient erhielt bei der Untersuchung 11 Millionen Einheiten. Wie wir anlasslich des Vitamins B, bereits erwahnten, ist infolge des verminderten Wertes der derzcitigen Ernahrungsverhaltnisse ein geringer Mangel an B, auch bei gesunden Menschen zu finden, so mussen die am Anfang der Penicillindosierung gefundenen Aus-

STORUNQ IM VITAMINHAUEHA&T!T 87

gangswerte von ungefahr 15 % als normal angesehen werden, umsomehr da hierbei die a d Vitaminmangel so charakteristischen, regelmassig aufsteigenden Ausscheidungskurven fehlen.

Tabelle 1. B1- Belastunysproben nach Magyar .

Gruppe Fall

A ........... 1 2 3 4 5 6 7

B ........... 1 2 3 c ........... 1 2 3 4

D ........... 1 2

Vitamin B,-Ausscheidung im Urin. Zweistiindlich 2 mg eingeepritat, Urin zweiatiindlioh geeammelt; in

der einverleibten Menge 14 21 20 20 19 24 26 25 23 22 24 24 19 20 23 21 20 25 27 25 18 22 19 20 19.5 21 18 24 25 27 29 28 23 23 26 29 27 31 30 16 16 17 15 18 14

~~

31 19 18

17 15 '20 16 i 6 7 is

9

~.

15 15

-~ 18 19

6 11 13 25 3 9 10 13 21 4 5 9 11 16 6 8 13 13 20 6 10 14 16 21

Tebelle 2. V i t a m i n C-Belastungwersuehe im Seium nach Go'ih:

Ntichterner Serum- C-Wert in mg yo

2 Stunden nach 300 mg (2 i.v. in mg yo

Gruppe Zahl der Fiille durchschnittlich durchsahnittlich A ............... 5 1.25 2.15 B ............... 4 0.81 2.3 c ............... 9 1.58 2.72 D . .............. 8 1.15 1.38

Auf 300 mg Belastung zeigt sich in den Gruppen A, B und C im Vitamin C-Werte der Sera eine normale Schwankung. Bei solchen, die mit Sulfonamiden behandelt wurden, ist der niedrige (nach G6th's Angaben zwar zwischen normalen Grenzen blei- bende), wie auch bei bevorstehender Penicillinbehandlung der hohe Ausgangswert auffallend. Diese Erscheinungen sind wahr- scheinlich der geringen Zahl unserer Falle zuzuschreiben. Dem- gegeniiber ist bei solchen, die durchschnittlich eine Penicillinkur von 5,000,000 0. E. durchgemacht haben, die Vitamin C-Aviditat

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der Gewebe sehr ausgesprochen, worauf der normalen Zunahme von 0.6 mg yo gegenuber eine solche hinweist, die mehr um die Halfte geringer ist. Entschiedene und hochgradige Abweichungen werden auch anliisslich der Bestimmungen der Reduktionsfahig- keit des Urins gegen Dichlorphenol-indophenol beobachtet. Wohl ist die Reduktionsfiihigkeit der Harne von Kranken nach Behand- lung mit Sulfonamiden gewissermassen auch verlangert, doch bleibt diese Wirkung weit unter dem Reduktionszeitdurchschnitt jener Urine, die von penicillinbehandelten Kranken stammten. Aus Fig. 1 ist ersichtlich, dass zwischen der Verringerung des bcorbinsauregehaltes im Urin und der verbrauchten Penicillin- menge eine so gut wie vollkommener Parallelismus besteht, wobei weniger die Behandlungsdauer, als die einverleibte Penicillin- menge die Hauptrolle zu spielen scheint.

Die Verzogerung der Harnreduktionszeit beginnt durchschnitt- lich um den Zeitpunkt, als in der Behandlung die ersteMillion 0. E. erreicht wird.

Tabelle 3. Reduktionszeit i m Urin gegen Dichlorphenol-indophenol.

Gruppe Zahl der Fiille Durchschnittliche Reduktionszeit

A .............. 7 2’ B .............. 4 3.5’ c .............. 12 2.5’ D .............. 13 13’

War die Reduktionszeit des Urins urn mehr als lo’, verlangert, erzielten wir mit 120 cg Vitamin C in vier Tagen, ohne Unter- brechung der Penicillinbehandlung die Ruckkehr zum Normalen. Danach blieb die Reduktionszeit des Harnes unverandert, wenn wir tiiglich zugleich 30 cg Vitamin C zufuhrten. Wenn wir aber die Dosierung versuchsweise aussetzten, kam die Defizienz in 6-7 Tagen wieder in Erscheinung.

Tabelle 4.

Vitamin B2-Belastungsproben nach (76th. Vitaminausscheidung

im Harn nach Zufuhr von 11 mg i.v.

Zahl der Fiiue durchschnittlich in mg % Gruppe

A .............. 5 16 B .............. 3 17.5 c .............. 9 19.5 D . . ............ 11 9.9

STBRUNQ IM VITAMINHAUEHALT. 89

Die auf Vitamin B, bezuglichen Untersuchungen erwiesen, dass wahrend der Penicillinbehandlung nach Belastung mit 11 mg Riboflavin die Ausscheidung sich auf die Halfte des Normalen verringerte. In den Gruppen A, B und C sind keine Unterschiede auffindbar.

Die Untersuchung der Nikotinsaureausscheidung im 24-stun- denharn zeigt, dass diese Angaben nicht zu verwerten sind.

Tabelle 5.

Unlersuchungen bezw.glich auf das Nikotinsaurehaushalt. 24-Stundenausschei- Nach Belastung mit

Gruppe Zahl der Falle dung im Urin 100 mg Nikotinsaure in mg % in mg %

A ........... 5 2.8 11.4 ........... 4.21 14 R 5 c -

D ........... 6 3.3: 6.09 - - ...........

Einerseits scheinen die im Schrifttum als normal angegebenen Werte noch nicht von allgemeiner Geltung zu sein, hauptsbhlich infolge der Verschiedenheit der Ernahrungsverhiiltnisse, ander- seits sind die Werte, die wir bei unseren Untersuchungen in den A, B und D Gruppen erhielten, kaum voneinander verschieden. Hingegen weisen die Belastungsproben mit 100 mg Nikotinsaure per 0s bei mit Penicillin behandelten Patienten eine bedeutende Verminderung der Ausscheidung auf, so dass wir in diesem Sinne ebenfalls von einer Steigerung des Vitaminbedarfes der Gewebe reden konnen. Im Falle von Ellinger und Shattock war die Aus- scheidung noch mehr verringert, doch zeigten sich bei ihrer Paticn- tin deutliche pellagroide Zeichen, wahrend wir solche nie beobacn- ten konnten. Wir miissen uns darauf beschriinken unsere Ver- suchsergebnisse zu wiedergeben, ohne dieselben fur Nikotinsaure- defizienz bezeichnend erklaren zu kiinnen.

Danach fuhrten wir in vitro und gleicherweise in vivo Unter- suchungen dariiber durch, ob den Vitaminen in der bakteriziden Wirkung des Penicillins im Serum eine Rolle zukommt? Nach Knight zeigen Staphylococcusarten, welche auf synthetischen Nahrboden schlecht gedeihen, auf Einwirkung von Nikotinsaure und Vitamin B, ein vorziigliches Wachstum. Mueller machte be- zuglich des Bac. diphtheriae dieselbe Erfahrung. Auf das Wachs- turn des Proteus (Fildes) und der Shigella paradysenteriae Sonne (Fraser, Topping und Sebrell) ist Nikotinsaure dermassen wirk-

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Fig. 1. Zuasmmenhang zwischen der Dichlorphenol-Indophenol-Rednktionszeit des Harnes nnd der einverleibten Penicillinmenge im Dnrchschnitt von 21 Ftillen.

11-

I ( - -

4 5 -

I A - -

9-

b -

a - .

-

4

I’enicillinmcnge in millionen Einheiten.

Sam, dass dadurch das Vitamin biologisch nachzuweisen und sogar quantitativ zu bestimmen ist.

Durch Zusatz in vitro von je 1 mg B1, B2, C und Nikotinsaure zum penicillinhaltigen Blutserum anderte sich die Ausloschzone an der Heatley-Agarplatte nur durch Zufugung von Vitamin C; es muss aber betont werden, dass sogar mit reiner Vitamin C- Losung eine Ausloschzone entstand, deren Durchmesser Hand in Hand mit der Konzentration des Vitamins sich anderte, war aber deutlich kleiner, als die Zone hervorgerufen durch eine Losung, die neben gleicher Menge Vitamin C auch Penicillin enthielt. Stepp und Kuhnau aussern sich zwar fiir die wichtige Rolle des Vitamins C in der aerwindung allerlei Infektionen, doch findet man im Schrifttum keine Angaben die fiir eine direkte bakterizide Wirkung sprechen wurden. Wir wiederholten unsere Versuche funfmal mit demselben Resultate, trotzdem halten wir es fur moglich, dam es sich in unserem Fall um eine besondere Empfindlichkeit des in unserem Besitz befindlichen Staphylococcus Oxford-Stammes handelt, eben deshalb fuhlen wir uns zur Stellungsnahme weder uber die bakterizide Wirkung der A4scorbinsaure, noch im Hin-

STsRUNG IM VITAMINHAUSHALT. 91

blick des Synergismus von Vitamin C und Penicillin nicht berech- tigt. Bei gleichzeitiger parenteraler Zufuhr von Vitaminen und Penicillin konnte keine Steigerung in der bakteriziden Wirkung sogar bei Anwendung starkerer Konzentrationen wahrgenommen werden.

Endlich behandelten wir gesunde Ratten ebenfalls mit Penicil- lin. Die Tagesdosis des subcutan eingespritzten Penicillins betrug 2,800 0. E. pro Kg-Korpergewicht. Wegen der kleinen Zahl un- serer Versuchstiere (3) kann man keine endgultigen Folgerungen ziehen, trotzdem stellte es sich eindeutig heraus, dass die Vitamin B,-Ausscheidung - die am Anfang des Versuches und in den Kontrolltieren durchaus 70 % der einverleibten Menge (1 .5 mg) betrug, nach einer Woche Penicillinbehandlung a d 5 % herab- fiel. Mit Vitamin B, und Nikotinsaure erhielten wir keine ein- deutigen Resultate, dagegen fiel auf, dass der Ascorbinsaurege- halt im Urin auf ein Drittel des der Kontrolltiere sank.

Summary.

Clinical evidences led the authors to assume deficiencies in some vitamins during prolonged penicillin treatment. This is partic- ularly striking in the case of vitamin C. The deficiency could be detected about on the end of the first week of usual penicillin treatment (160,000 0. U. daily). Similar alterations could be found in the household of other water-soluble vitamins. The investiga- tions were carried out using the test dose-methods of Magyar (Bl), G6th (B, and C) and Pearson and Winegar (nicotinic acid). The deficiencies can be explained: 1. By changes in the mouth and intestinal flora. 2. The cysteine of the prosthetic group of the penicillin producing glutathion can play a r61e in the cellular respiration as cocarboxylase = B,, flavenzyme = B*, cozymase = nicotinic acid and redox-system = vitamin C do it; hencefore can the increased amount of glutathion disturb the equilibre of these systems. The 30-35 % of ingested penicillin, which is not demon- strable in the urine may play a r6le in that process. 3. Penicillin may directly influence cellular respiration and can produce thus biochemical changes in the organism.

92 LADISLAUB SIOSONYI UND ELISABETH OBLATT.

Literatur.

Bandier: On Nicotinic Acid. Copenhagen. Einar Munksgaard. 1940. - Crandon, Lund und Dill: JAMA. 115. 1637. 1940. - Dobszay: K1. Wschr. 21. 522. 1942. - Ellinger und Shattock: Brit. Med. Journ. 611. 1946. - Fleming: Penicillin. Butterworth and Co. London. 1946. - Goth: Zschr. f. Vit.forsch. 10. 15. 1940. - G6th: Schweiz. Med. Wschr. 74. 1246. 1944. -- Ishihara: JAMA. 117. 1396. 1947. - Magyar: Orv. Lapja: 1946. 406. - Pearson und Winegar: Zschr. f. Vit.forsch. 10. 238. 1940. - Robinson: JAMA. 114. 439. 1940. - Knight, Fildes, Fraser, Topping, Sebrell, Swaminathan zit. nach Bandier.