Tratamiento del Cáncer de Próstata Localizado
José Luis Ruiz-Cerdá
Jefe Sección, Servicio de Urología
Hospital La Fe UiP de Valencia
CaP LocalizadoTs confinados glándula prostática No Mo
CaP LocalizadoTs confinados glándula prostática No Mo
T2
CaP LocalizadoTs confinados glándula prostática No Mo
T2T1
Post-RTU
T1c: PSA
CaP LocalizadoTs confinados glándula prostática No Mo
T2T1
Post-RTU
T1c: PSA
CaP LocalizadoTs confinados glándula prostática No Mo
T2 T3T1
Post-RTU
T1c: PSA
Factores Controversia Trº CaP Localizado
Factores Controversia Trº CaP Localizado
Situación epidemiológica por uso masivo PSA
Factores Controversia Trº CaP Localizado
Situación epidemiológica por uso masivo PSA
Dudas existentes sobre la efectividad de las alternativas terapéuticas
Factores Controversia Trº CaP Localizado
Situación epidemiológica por uso masivo PSA
Dudas existentes sobre la efectividad de las alternativas terapéuticas
Escasa evidencia científica de calidad
1970 Prof. Richard J. AblinDescubridor del PSA
Glucoproteina Serin-Proteasa:
PSA
PSA utilización clínica 1987Aumento drástico incidencia CaP
Rebecca S, Naishadham, D Jemal A. Cancer statistics. Ca Cancer J Clin 2012, 62:10-29
PSA utilización clínica 1987Aumento drástico incidencia CaP
Rebecca S, Naishadham, D Jemal A. Cancer statistics. Ca Cancer J Clin 2012, 62:10-29
PSA utilización clínica 1987Aumento drástico incidencia CaP
Rebecca S, Naishadham, D Jemal A. Cancer statistics. Ca Cancer J Clin 2012, 62:10-29
PSA utilización clínica 1987Aumento drástico incidencia CaP
Año 2010: EEUU
241,740 casos
Rebecca S, Naishadham, D Jemal A. Cancer statistics. Ca Cancer J Clin 2012, 62:10-29
PSA utilización clínica 1987Aumento drástico incidencia CaP
Año 2010: EEUU
241,740 casos
Año 2010: España
> 20.000 casos
Rebecca S, Naishadham, D Jemal A. Cancer statistics. Ca Cancer J Clin 2012, 62:10-29
Distribución por estadios CaP:Migración Estadio (EEUU 2001-2007)
Rebecca S, Naishadham, D Jemal A. Cancer statistics. Ca Cancer J Clin 2012, 62:10-29
Distribución por estadios CaP:Migración Estadio (EEUU 2001-2007)
Rebecca S, Naishadham, D Jemal A. Cancer statistics. Ca Cancer J Clin 2012, 62:10-29
Distribución por estadios CaP:Migración Estadio (EEUU 2001-2007)
Rebecca S, Naishadham, D Jemal A. Cancer statistics. Ca Cancer J Clin 2012, 62:10-29
Disparidad Incidencia/MortalidadCaP con bajo riesgo de muerte
Rebecca S, Naishadham, D Jemal A. Cancer statistics. Ca Cancer J Clin 2012, 62:10-29
Disparidad Incidencia/MortalidadCaP con bajo riesgo de muerte
Rebecca S, Naishadham, D Jemal A. Cancer statistics. Ca Cancer J Clin 2012, 62:10-29
Probabilidad de ser diagnosticado superior que la de morir (17% vs 3%)
Disparidad Incidencia/MortalidadCaP con bajo riesgo de muerte
Rebecca S, Naishadham, D Jemal A. Cancer statistics. Ca Cancer J Clin 2012, 62:10-29
Probabilidad de ser diagnosticado superior que la de morir (17% vs 3%)
Tratamiento de CaP biológicamente no agresivos
Intensa investigacion de biomarcadoresde comportamiento biológico
• PCA3/DD3
• Α-Methylacyl Coenzyme A Racemase (AMACR)
• Glutation S-Transferasa PI (GSTPI)
• Cromogranina A (CGA, GRN-A)
• Proteasa Serine Transmembrana 2 (TMPRSS2)
• Ki-67
• Fosfoproteina Golgi 2
• Proteína de interacción DAB2
• Bcl-2
• p27
• P53
• Cox
• Marcadores de angiogénesis
• Receptores de andrógenos
• Transductores de señales y activadores de la trascripción
• Factor de crecimiento insuline-like
• Proteina de la unión al factor de crecimiento insuline like 3
• Antígeno Prostático de membrana
• PSCA
• Antígeno Temprano del cáncer de Prostata (EPCA I y II)
• B7-H3
• Sarcosina
• Caveolin
• Hipermetilación gen PDLIM4
• Calicreina glandular humana 2
• Antiestrógeno resistencia cancer de mana
Intensa investigacion de biomarcadoresde comportamiento biológico
No biomarcadores discriminantes: Tratamiento no individualizado
Mapa Intraglandular CaPBajo rendimiento exploraciones imagen
• Ultrasonidos
• Ultrasonidos con contraste
• Histosscaning
• Elastografía
• T2 TNM
• Difusion RNM
• RNM Espectrosocopia
• RNM perfusión
• EcoDoppler
• Ultrasonidos modo B
Mapa Intraglandular CaPBajo rendimiento exploraciones imagen
Tratamiento radical:
alta tasa de efectos secundarios
Mapa Intraglandular CaPBajo rendimiento exploraciones imagen
Tratamiento radical:
alta tasa de efectos secundarios
Sobre-Tratamiento
Equilibrio Eficacia / Tasa efectos secundariosNo claro beneficio (PIVOT study)
Mortalidad cáncer específica = 7.1%
Reducción Riesgo
Absoluto 2.9% (p=0.22) Reducción Riesgo
Absoluto 2.6% (p=0.09)
Timothy J. Wilt y cols. N Engl J Med 2012 367;203-13
Mortalidad global = 48%
Scandinavian Prostate Cancer Group Study Nº 4Seguimiento 23.2 años
Bill-Axelson y cols. N Engl J Med 2014 367;203-13
Scandinavian Prostate Cancer Group Study Nº 4Seguimiento 23.2 años
Bill-Axelson y cols. N Engl J Med 2014 367;203-13
Scandinavian Prostate Cancer Group Study Nº 4Seguimiento 23.2 años
Riesgo de Mortalidad Competitiva (> 65 años)
Bill-Axelson y cols. N Engl J Med 2014 367;203-13
Calidad EvidenciaEscasez: RCT/QoL/Contaminada
• PR vs Observación
– Bill-Axelson A (2011,2014) RCT
– PIVOT Study (2012) RCT
• RT vs Observación
– Widmark A (2011) RCT
• Braquiterapia:
– Gilbert C (2009)
Calidad EvidenciaEscasez: RCT/QoL/Contaminada
• PR vs Observación
– Bill-Axelson A (2011,2014) RCT
– PIVOT Study (2012) RCT
• RT vs Observación
– Widmark A (2011) RCT
• Braquiterapia:
– Gilbert C (2009)
Calidad EvidenciaEscasez: RCT/QoL/Contaminada
• PR vs Observación
– Bill-Axelson A (2011,2014) RCT
– PIVOT Study (2012) RCT
• RT vs Observación
– Widmark A (2011) RCT
• Braquiterapia:
– Gilbert C (2009)
The Great Prostate MistakeNew York Times. Prof. Abblin
• “ el test es apenas más efectivo que tirar una moneda al aire y no distingue entre los dos tipos de cánceres, el que te mata y el que no “
• El PSA se ha convertido en un “profit-driven publichealth disaster”.
Trº CaP LocalizadoSituación Actual
Screening CaP: PSA + Tacto rectalCuestionado
Nuevas recomendaciones guías Clínicas (2013)
American College of Physicians (ACP)1
American Urological Association (AUA)2
•1 Qaseem A y cols , Ann Intern Med 2013; 158: 761.
•2 Carter HB y cols American Urological Association 2013
Screening CaP: PSA + Tacto rectalCuestionado
Nuevas recomendaciones guías Clínicas (2013)
American College of Physicians (ACP)1
American Urological Association (AUA)2
No < 50 años (solo si antecedentes familiares)
•1 Qaseem A y cols , Ann Intern Med 2013; 158: 761.
•2 Carter HB y cols American Urological Association 2013
Screening CaP: PSA + Tacto rectalCuestionado
Nuevas recomendaciones guías Clínicas (2013)
American College of Physicians (ACP)1
American Urological Association (AUA)2
No < 50 años (solo si antecedentes familiares)
No > 70 años
•1 Qaseem A y cols , Ann Intern Med 2013; 158: 761.
•2 Carter HB y cols American Urological Association 2013
Screening CaP: PSA + Tacto rectalCuestionado
Nuevas recomendaciones guías Clínicas (2013)
American College of Physicians (ACP)1
American Urological Association (AUA)2
No < 50 años (solo si antecedentes familiares)
No > 70 años
No si expectativa vida < 10 años
•1 Qaseem A y cols , Ann Intern Med 2013; 158: 761.
•2 Carter HB y cols American Urological Association 2013
Screening CaP: PSA + Tacto rectalCuestionado
Nuevas recomendaciones guías Clínicas (2013)
American College of Physicians (ACP)1
American Urological Association (AUA)2
No < 50 años (solo si antecedentes familiares)
No > 70 años
No si expectativa vida < 10 años
Si en 50-69 años decisión compartida con información
•1 Qaseem A y cols , Ann Intern Med 2013; 158: 761.
•2 Carter HB y cols American Urological Association 2013
Trº CaP LocalizadoSeguimiento Activo Alternativa a PR y RT
Trº CaP LocalizadoSeguimiento Activo Alternativa a PR y RT
Grupo de muy bajo
riesgo biológico
Trº CaP LocalizadoSeguimiento Activo Alternativa a PR y RT
Gleason ≤ 6
Grupo de muy bajo
riesgo biológico
Trº CaP LocalizadoSeguimiento Activo Alternativa a PR y RT
Gleason ≤ 6
cT1-2
Grupo de muy bajo
riesgo biológico
Trº CaP LocalizadoSeguimiento Activo Alternativa a PR y RT
Gleason ≤ 6
cT1-2
PSA ≤ 10 ng/ml
Grupo de muy bajo
riesgo biológico
Trº CaP LocalizadoSeguimiento Activo Alternativa a PR y RT
Gleason ≤ 6
cT1-2
PSA ≤ 10 ng/ml
PSA densidad ≤ 0.20 ng/ml
Grupo de muy bajo
riesgo biológico
Trº CaP LocalizadoSeguimiento Activo Alternativa a PR y RT
Gleason ≤ 6
cT1-2
PSA ≤ 10 ng/ml
PSA densidad ≤ 0.20 ng/ml
Bx + = 1 - 2 Cilindros (afectación <50%)
Grupo de muy bajo
riesgo biológico
Guías ClínicasDecisiones Terapéuticas
Guías ClínicasDecisiones Terapéuticas
¿Doctor, cual es el mejor tratamiento
para mi cáncer?
Guías Clínicas Decisiones Terapéuticas Conjuntas
Experiencia Médico
Entorno Familiar
Preferencias Paciente Bien Informado
¿Qué significa paciente bien informado?
¿Qué significa paciente bien informado?
• Paciente:
– Su expectativa de vida (edad y riesgos competitivos)
¿Qué significa paciente bien informado?
• Paciente:
– Su expectativa de vida (edad y riesgos competitivos)
• Conocimiento agresividad del CaP
– Estimación Riesgo biológico
¿Qué significa paciente bien informado?
• Paciente:
– Su expectativa de vida (edad y riesgos competitivos)
• Conocimiento agresividad del CaP
– Estimación Riesgo biológico
• Alternativas terapéuticas
– Eficacia: respecto a su supervivencia global y específica
– Efectividad: perfil de morbilidad
Expectativa de vida Hombre sano 65 años = 18,5 años
65 años 83,5 añosEdad biológica: Expectativa de vida (http://www.ine.es)
Expectativa de vida Hombre sano 65 años = 18,5 años
65 años 83,5 años
Ajustada x Comorbilidad
Indice Charlson
Edad biológica: Expectativa de vida (http://www.ine.es)
Grupos de riesgo D´Amico*CaP clínicamente localizado
RiesgoBajo
RiesgoIntermedio
RiesgoAlto
T1a T1b-T1c-T2a T2b T2c-T3-T4
PSA < 10 PSA: 10-20 PSA > 20
Gleason < 6 Gleason 7 Gleason > 8
*D´Amico AV et al. JAMA, 1998:280:969-74
Estadio Clínico: T. Rectal
Grupo riesgo basado: Estadiaje clínico, PSA, Gleason Bx
Grupos de riesgo D´Amico*CaP clínicamente localizado
RiesgoBajo
RiesgoIntermedio
RiesgoAlto
T1a T1b-T1c-T2a T2b T2c-T3-T4
PSA < 10 PSA: 10-20 PSA > 20
Gleason < 6 Gleason 7 Gleason > 8
*D´Amico AV et al. JAMA, 1998:280:969-74
Estadio Clínico: T. Rectal
Grupo riesgo basado: Estadiaje clínico, PSA, Gleason Bx
10%
Grupos de riesgo D´Amico*CaP clínicamente localizado
RiesgoBajo
RiesgoIntermedio
RiesgoAlto
T1a T1b-T1c-T2a T2b T2c-T3-T4
PSA < 10 PSA: 10-20 PSA > 20
Gleason < 6 Gleason 7 Gleason > 8
*D´Amico AV et al. JAMA, 1998:280:969-74
Estadio Clínico: T. Rectal
Grupo riesgo basado: Estadiaje clínico, PSA, Gleason Bx
10%15%
Grupos de riesgo D´Amico*CaP clínicamente localizado
RiesgoBajo
RiesgoIntermedio
RiesgoAlto
T1a T1b-T1c-T2a T2b T2c-T3-T4
PSA < 10 PSA: 10-20 PSA > 20
Gleason < 6 Gleason 7 Gleason > 8
*D´Amico AV et al. JAMA, 1998:280:969-74
Estadio Clínico: T. Rectal
Grupo riesgo basado: Estadiaje clínico, PSA, Gleason Bx
10%15%75%
Alternativas Terapéuticas del CaP Locon intención curativa
• Cirugía
• Radioterapia
Cirugía:Prostatectomía Radical
Resección próstata y Vesículas seminales
Cirugía:Prostatectomía Radical
Resección próstata y Vesículas seminales
Cirugía:Prostatectomía Radical
Resección próstata y Vesículas seminales
Cirugía:Prostatectomía Radical
Oncológica (R-)
Resección próstata y Vesículas seminales
Cirugía:Prostatectomía Radical
Oncológica (R-) Reconstructiva (Continuidad V-U)
Resección próstata y Vesículas seminales
Cirugía:Prostatectomía Radical
Oncológica (R-) Reconstructiva (Continuidad V-U)Funcional (preservación nerviosa)
Resección próstata y Vesículas seminales
Cirugía: Prostatectomía Radical Principios
• Todos los grupos de riesgo expectativa de vida > 10 años y comorbilidad no contraindique intervención
• Abordaje: Lap = Robot = Abierta (= resultados R+)
• Calidad de resultados: Cirujanos expertos, centros gran volumen
Prostatectomía RadicalRadicalidad / Riesgo biológico
±preservación preservación de bandeletas
±linfadenectomia iliaca
– Limitada
– Extendida
LFD IlíacaIndicación / Extensión: Limitada y Extendida
– Grupo de riesgo bajo: no justificada N+ < 5%
– Riesgo intermedio-alto
LFD IlíacaIndicación / Extensión: Limitada y Extendida
– Grupo de riesgo bajo: no justificada N+ < 5%
– Riesgo intermedio-alto
Limitada
LFD IlíacaIndicación / Extensión: Limitada y Extendida
– Grupo de riesgo bajo: no justificada N+ < 5%
– Riesgo intermedio-alto
Limitada
Estándar o extendida
LFD IlíacaIndicación / Extensión: Limitada y Extendida
– Grupo de riesgo bajo: no justificada N+ < 5%
– Riesgo intermedio-alto
Limitada
Estándar o extendida
LFD IlíacaIndicación / Extensión: Limitada y Extendida
– Grupo de riesgo bajo: no justificada N+ < 5%
– Riesgo intermedio-alto
Limitada
Estándar o extendida Ampliada
Calidad Prostatectomía Radical20% Márgenes Positivos (R+)
% Global Márgenes PositivosDisminución / nº casos iniciales
Calidad Prostatectomía Radical% Continencia 80-90% - Potencia 50%
CaP Lo Radioterapia
• RT externa
– Convencional (70 Gy)
– Conformada planificación 3D (dosis 78 Gy)
– Intensidad modulada (Dosis > 80 Gy)
• Braquiterapia
• Baja tasa: implantes permanente
• Alta tasa: implantes temporales + RT externa
Radioterapia Intensidad Modulada
Planificación Intensidad Dosis
Irradiación ángulos diferentes
Múltiples Haces Rayos
Braquiterapia Equiparable a IMRT
• Guiada por imagen (control eco)
• Altamente conformado (dosis directa órgano)
• Agujas de fijación de la próstata (precisión)
• Intensidad modulada (dosis diferentes en volumen blanco)
• Ventaja paciente 2-3 días
Braquiterapia Equiparable a IMRT
Planificación Dosimetría en
Tiempo real
Implantes permanentes / Baja Tasa Iodo 125 – Paladio 103
Implante Isotopo
Perineal Guiado rejilla (25-30 agujas)Dosimetría post-implatne
Con imagen tomográgica
Implantes temporales / Alta Tasa / Iridio 192+ RTExt
Agujas perineales Fuente de Iridio 192
-Mayoría combinada con RTExt indicada CaP alto riesgo
-12-20 Gy en 2-4 aplicaciones
Evaluación eficacia-efectividad
End-Point Clínicamente relevantes
• Supervivencia global
• Supervivencia específica / progresión metástasis
• Supervivencia libre de enfermedad metastática
• Efectos adversos (morbilidad)
• Calidad de vida
• Coste
End-Point Clínicamente relevantes
• Supervivencia global
• Supervivencia específica / progresión metástasis
• Supervivencia libre de enfermedad metastática
• Efectos adversos (morbilidad)
• Calidad de vida
• Coste
La recidiva Bq no es una buen end point
CaP Lo: Eficacia OncológicaEstudios no RCT: Tasa Supervivencia Global
Wilt TJ et al. Ann Intern Med 2008
Bq RT RTc PR WW
CaP Lo: Eficacia OncológicaEstudios no RCT: Tasa Supervivencia Global
Wilt TJ et al. Ann Intern Med 2008
Bq RT RTc PR WW
CaP Lo: Eficacia OncológicaEstudios no RCT: Tasa Supervivencia Global
Wilt TJ et al. Ann Intern Med 2008
Bq RT RTc PR WW
CaP Lo: Eficacia OncológicaEstudios no RCT: Tasa Supervivencia Global
Wilt TJ et al. Ann Intern Med 2008
Bq RT RTc PR WW
CaP Lo: Eficacia OncológicaEstudios no RCT: Tasa Supervivencia Global
Wilt TJ et al. Ann Intern Med 2008
Bq RT RTc PR WW
CaP Lo: Eficacia OncológicaEstudios no RCT: Tasa Supervivencia Global
Wilt TJ et al. Ann Intern Med 2008
Bq RT RTc PR WW
CaP Lo: Eficacia OncológicaEstudios no RCT: Tasa Supervivencia Global
Wilt TJ et al. Ann Intern Med 2008
Bq RT RTc PR WW
CaP Lo: Efectividad Estudios no RCT: Perfil de Morbilidad
CaP Lo: Efectividad Estudios no RCT: Perfil de Morbilidad
CaP Lo: Efectividad Estudios no RCT: Perfil de Morbilidad
CaP Lo: Efectividad Estudios no RCT: Perfil de Morbilidad
CaP Lo: Efectividad Estudios no RCT: Perfil de Morbilidad
CaP Lo: Efectividad Estudios no RCT: Perfil de Morbilidad
CaP Lo: Efectividad Estudios no RCT: Perfil de Morbilidad
CaP Lo: Efectividad Estudios no RCT: Perfil de Morbilidad
CaP Lo: Efectividad Estudios no RCT: Perfil de Morbilidad
CaP Lo: Efectividad Estudios no RCT: Perfil de Morbilidad
CaP Lo: Efectividad Estudios no RCT: Perfil de Morbilidad
CaP Lo: Efectividad Estudios no RCT: Perfil de Morbilidad
CaP Lo: Efectividad Estudios no RCT: Perfil de Morbilidad
Criterios de Elección Alternativa Terapéutica
Elección Alternativa TerapéuticaSegún Riesgo
• Bajo:
– Expectativa Vida < 10 años: Observación
– Expectativa Vida > 10 años: Preferencias pacientes informado
• Intermedio :
– Evidencia que PR > observación (< 65 años)
– RT + HT 6 meses
• Alto:
– Evidencia que PR > observación (< 65 años)
Formas de evitar el sobretratamiento
CaP LocalizadoFormas de evitar sobre-tratamiento
• Potenciar el seguimiento
– Observación (ver y esperar) si expectativa de vida < 10 años
– Activo si expectativa de vida > 10 años
• Desarrollo de terapia focal
– Reducir morbilidad asociada radicalidad
– Mantener al menos control oncológico equivalente al resto de alternativas radicales
Conservador DiferidoSeguimiento o Vigilancia Activa
Conservador DiferidoSeguimiento o Vigilancia Activa
• Objetivo: reducir sobretratamiento sin renunciar al tr. con intención curativa (tumores bajo / muy bajo riesgo)
Conservador DiferidoSeguimiento o Vigilancia Activa
• Objetivo: reducir sobretratamiento sin renunciar al tr. con intención curativa (tumores bajo / muy bajo riesgo)
• No tratamiento inmediato
Conservador DiferidoSeguimiento o Vigilancia Activa
• Objetivo: reducir sobretratamiento sin renunciar al tr. con intención curativa (tumores bajo / muy bajo riesgo)
• No tratamiento inmediato
• Monitorización estrecha (PSA 6m, TR 6m, Bx 1a)
Conservador DiferidoSeguimiento o Vigilancia Activa
• Objetivo: reducir sobretratamiento sin renunciar al tr. con intención curativa (tumores bajo / muy bajo riesgo)
• No tratamiento inmediato
• Monitorización estrecha (PSA 6m, TR 6m, Bx 1a)
Conservador DiferidoSeguimiento o Vigilancia Activa
• Objetivo: reducir sobretratamiento sin renunciar al tr. con intención curativa (tumores bajo / muy bajo riesgo)
• No tratamiento inmediato
• Monitorización estrecha (PSA 6m, TR 6m, Bx 1a)
• Progresión tumoral Tr. Curativo
Conservador DiferidoSeguimiento o Vigilancia Activa
• Objetivo: reducir sobretratamiento sin renunciar al tr. con intención curativa (tumores bajo / muy bajo riesgo)
• No tratamiento inmediato
• Monitorización estrecha (PSA 6m, TR 6m, Bx 1a)
• Progresión tumoral Tr. Curativo
• Criterios progresión no bien definidos
– Duplicación PSA, Gleason 7 o ansiedad paciente
Conservador DiferidoSeguimiento o Vigilancia Activa
• Objetivo: reducir sobretratamiento sin renunciar al tr. con intención curativa (tumores bajo / muy bajo riesgo)
• No tratamiento inmediato
• Monitorización estrecha (PSA 6m, TR 6m, Bx 1a)
• Progresión tumoral Tr. Curativo
• Criterios progresión no bien definidos
– Duplicación PSA, Gleason 7 o ansiedad paciente
• Establecer tipo de tr. curativo previamente
Terapia EmergenteTerapia Focal
Terapia Focal CaP LocalizadoHigh Intensity Focused Ultrasound
Uddin H et al. Surgical Oncology 2009 18, 219-232
Sonoblate 500 Transrectal HIFU
Destrucción del tejido
Energía mecánica en calor
60-100º C desnaturalización proteínas
Necrosis coagulativa
Terapia Focal CaP LocalizadoCrioterapia
• Destrucción celular por congelación
• Aplicada mediante agujas
• Temperaturas : - 40ºC
Terapia Focal CaP LocalizadoPhotodynamic Therapy
• Laser inducer interstitial Thermotherapy
Mapa Intraglandular CaP LocalizadoBx Prostática Múltiples/Perineales
RNM MultiparamétricaDinámica / Funcional / Biológica
Difusión Perfusión Espectroscopia
Terapia Focal CaP Localizado
• No estudios aleatorizados que demuestre beneficio de una energía sobre otra
• Terapias consideradas experimentales
• No recomendadas fuera de ensayos clínicos.