CAMPUS GROSSHADERNCAMPUS INNENSTADT
MEDIZINISCHE KLINIK UND POLIKLINIK I
TRIPLE THERAPIE (ANTIKOAGULATION UND DUALEPLÄTTCHENHEMMUNG) - WELCHE STRATEGIE WÄHLEN WIR?
UPDATE KARDIOLOGIE 12.11.2014
PD Dr. med. Nikolaus Sarafoff
Disclosure Information
Hamm et al.NSTEMI Guidelines
Eur Heart Journal 2011
Apixaban
Edoxaban
Rivaroxaban
Dabigatran
Indikationen
Orale Antikoagulation Marcumar oder NOACs
Dual AntithrombozytärASS + Clopidogrel/ Prasugrel/ Ticagrelor
Vorhofflimmern Stentimplantation:
Venöse Thrombembolien - Kardial, peripher
Mechanische Herzklappen (KEINE NOACs!!)
- ACS (NSTEMI/STEMI) (auch ohneStent)
Hintergrund
ISAR, NEJM 1996
Dual Antiplatelet
Oral Anticoagulation
= Dual Antiplatelet + Oral Anticoagulation
Coronary stent implantation
ACTIVE-W Lancet 2006
Atrial fibrillation
Oral Anticoagulation
Dual Antiplatelet
+
Meta Analyse - MACE
Zhao et al. Chest 2011
p=0.005
Triplebetter
Dualbetter
PCI Rate: 100%
Fragen zur Triple Therapie
1. Welcher Stent (BMS, DES?)
2. Welche Kombination?(Marcumar, Rivaroxaban, Dabigatran, Apixaban,
Aspirin, Clopidogrel, Prasugrel, Ticagrelor)
3. Welche Dauer?
Drug-Eluting Stents (DES)
� Es gibt Hinweise, dass eine DAPT für 3 Monate oder weniger nach Implantation von DES der neuesten Generation effektiv und sicher sein kann.
n=3119 PatientenRandomisierte Studie3 Monate vs. 12 Monate DAPT
n=4896 PatientenGepoolte Analyse
Feres et al. JAMA2013 Silber et al. EurHJ 2014
Drug-Eluting Stents (DES)
� Neue Network Meta-Analysen zeigen einen Überlebensvorteil für neue Generation DES.
Windecker et al. EurHJ 2014Guidelines on myocardial revascularization
Windecker et al. BMJ 2014
Meta Analyse - MACE
Hamm EurHJ2011
Apixaban
Edoxaban
Rivaroxaban
Dabigatran
? ?
? ?
?
?
Dabigatran vs. Warfarin(RE-LY Studie)
Dans et al. Circ 2013
Re-Ly
n=18113
n=6140
(34%)
n=812
(4.5%)
+ ASS oder Clopidogrel
TRIPLE:
+ ASS + Clopidogrel
No
Antiplatelet
n=11161
(62%)
Dabigatran vs. Warfarin(RE-LY Studie)
Major Blutung Minor Blutung
Triple Therapie No antiplatelet
6,3%5,5% 5,4%
2,8% 2,6%2,2%
0,0%
2,0%
4,0%
6,0%
8,0%
10,0%
Warfarin Dabigatran
150mg
Dabigatran
110mg
24,0%
20,9%
15,7%14,4% 13,4%
11,7%
0,0%
5,0%
10,0%
15,0%
20,0%
25,0%
30,0%
Warfarin Dabigatran
150mg
Dabigatran
110mg
Dans et al. Circ 2013
Lip et al. EurHJ 2014Triple Consensus
Bei Triple Therapie: NOAC oder VKA möglich� (N)OAC
Prasugrel bei Triple Therapie
DES Implantation und Triple
Therapie für 6 Monate
n = 377 (2009-2011)
n = 21 (6%)
Prasugrel+ Aspirin
+ Marcumar
n = 356 (94%)
Clopidogrel+ Aspirin
+ Marcumar
Sarafoff et al. JACC 2013
Prasugrel bei Triple Therapie
Sarafoff et al., JACC 2013
Timi major and minor bleeding Death, MI, Ischemic Stroke,
Stentthrombosis
p = 0.61
VKA + Aspirin+
VKA + Aspirin +
VKA + Aspirin+
+ VKA + Aspirin
Windecker et al. EurHJ 2014
Aspirin bei Triple Therapie (WOEST)
PCI und orale
Antikoagulation
n = 573
DUAL
Clopidogrel
OAC
TRIPLE
Aspirin
Clopidogrel
OACDewilde et al. Lancet 2013
Randomisiert 1:1
Aspirin bei Triple Therapie (WOEST)
Aspirin + Clopidogrel + OAC
Clopidogrel + OAC
TIMI major, minor or minimal bleeding
Dewilde et al. Lancet 2013
Aspirin bei Triple Therapie (WOEST)
Death, MI, Stroke, TVR, Stentthrombosis
Aspirin + Clopidogrel + OAC
Clopidogrel + OAC
Dewilde et al. Lancet 2013
Aspirin bei Triple Therapie (WOEST)
2,5%1,1% 1,4%
3,2%
0,4%
6,3%
2,5%3,9% 4,6%
1,1%
0%
5%
10%
15%
20%
25%
30%
35%
All-cause
Death
Cardiac
Death
Non-cardiac MI Definite ST
3,2%
14,0%
5,6%
31,3%
0%
5%
10%
15%
20%
25%
30%
35%
Major Major and Minor
Triple Therapy
Dual Therapy
P=0.16 P <0.0001
P=0.03 P=0.21 P=0.07 P=0.38 P=0.32
Dewilde et al. Lancet 2013
Können diese Ergebnisse die Routine ändern oder sind sie „Zu gut um wahr zu sein?“
WOESTDual vs Triple
Nutzen (Dual)
64% weniger Blutungen(TIMI minor und minimal)
61% weniger Todesfälle(nicht kardiovaskulär)
Risiko (Dual)
?
?
adapted from Dr. Kaul TCT 2014
Behandlung
WOEST(Lancet 2013)
? WOEST 2(NEJM ????)
Dual(N=284)
Triple(N=279)
Dual(N=1500)
Triple(N=1500)
Kein Aspirin beiDES+OAC (Blutung)
54 (19.5%) 126 (44.4%) ? ?
0.36 (0.26, 0.50), P<0.0001 ?
Kleine unverblindete Studien müssen repliziert werden bevor sie die Routine ändern!
Behandlung
SIMPLICITY HTN-2 (Lancet 2010)
SIMPLICITY HTN-3 (NEJM 2014)
RenaleDenervation
(N=52)
Kontrolle(N=54)
RenaleDenervation
(N=364)
Sham Kontrolle(N=171)
RDN for HTN(∆, SBP, mmHg)
-32±23 -1±21 -14±24 -12±26
-33, P<0.0001 -2.4 (-6.9, 2.1), P=0.26
adapted from Dr. Kaul TCT 2014
Rivaroxaban: PIONEER AF PCI
Atrial fibrillation and PCI
n=2100
• Rivaroxaban 15mg 1-0-0
• P2Y12 Inhibitor
(e.g. Clopidogrel)
• Rivaroxaban 2,5mg 1-0-1
• P2Y12 Inhibitor
(e.g. Clopidogrel)
• Aspirin
• Vit K Antagonist
• P2Y12 Inhibitor
(e.g. Clopidogrel)
• Aspirin
• Primary endpoint: TIMI major, minor or clinical relevant bleeding
Ergebnisse erst 2016/2017
Dauer der Therapie – ISAR TRIPLE
PCI
Randomi-
zation
Aspirin and oral anticoagulation
Stop
clopidogrel
Group A
Aspirin and oral anticoagulation
Clopidogrel
0 6-week
Follow-up
6-month
Follow-up
9-month
Follow-up
Time
(months)
Stop
clopidogrel
Group B
A: 6-week
group
B: 6-month
group
Clopidogrel
ISAR TRIPLE Studien=614DES und Indikation für OAC
Fiedler….Sarafoff; presented at TCT 2014
Dauer der Therapie – ISAR TRIPLE
Months After Randomization
Cum
ulat
ive
Inci
denc
e(%
)
0
5
10
15
20
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9
Cardiac death, myocardial infarction,
stent thrombosis or ischemic stroke
HR 0.93 (0.43 - 2.05), p=0.87
TIMI major bleeding
Months After Randomization
0
5
10
15
20
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9
HR 1.35 (0.64 - 2.84), p=0.44
5.3 %
4.0 %
4.3 %
4.0 %
6-month group
6-week group
Fiedler….Sarafoff; presented at TCT 2014
Dauer der Therapie – ISAR TRIPLE
Any BARC Bleeding
Months After Randomization
Cum
ulat
ive
Inci
denc
e(%
)
10
30
50
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9
HR 0.94 (0.73 - 1.21), p=0.63
40
0
20
6w
Months After Randomization
10
30
50
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9
HR 0.68 (0.47 – 0.98), p=0.04
40
0
20
Post-hoc landmark analysis of any BARC
Bleeding before and after 6 weeks (6w)
40.2 %
37.6 %27.9 %
20.5 %
6-month group
6-week group
Fiedler….Sarafoff; presented at TCT 2014
Zusammenfassung Triple Therapie
� DES der neuen Generation sind den BMS vorzuziehen.
� NOAC können alternativ zu VKA verwendet werden.
� Ticagrelor oder Prasugrel ist im Rahmen einer Triple Therapie nicht empfohlen.
� Bei einem Großteil dieser Patienten sollte eine Triple Therapie bestehend aus Aspirin, Clopidogrel und oraler Antikoagulation (VKA oder NOAC) erwogen werden.
Zusammenfassung Triple Therapie
� Bei ausgewählten Patienten kann eine duale Therapie mit Clopidogrel und oraler Antikoagulation (ohne Aspirin) als Alternative zu einer initialen Triple Therapie erwogen werden.
� Laufende Studien evaluieren, ob duale Therapien aus Clopidogrel und oraler Antikoagulation ausreichende Sicherheit und Effektivität bieten.
� Das Blutungs- und Ischämierisiko des Patienten sollte sorgfältig abgewogen werden, wenn man sich für eine kürzere oder längere Triple Therapie entscheidet.
Stabile Angina
DES + Indikation für OAC
Aspirin und (N)OAC auf Dauer
HAS-BLED ≥ 3
JaNein
3 Monate
Aspirin
Clopidogrel
(N)OAC
1 Monat
Aspirin
Clopidogrel
(N)OAC
TRIPLE THERAPIE SOP
Akutes Koronarsyndrom
DES + Indikation für OAC
HAS-BLED ≥ 3
JaNein
6 Monate
Aspirin
Clopidogrel
(N)OAC
1 Monat
Aspirin
Clopidogrel
(N)OAC
Aspirin und (N)OAC auf Dauer
Clopidogrel + (N)OAC bis Monat 12
IIa IIa IIa IIa
„Selected patients“
Clopidogrel +
N(OAC)
IIb
(N)OAC: Bestehende Antikoagulation sollte nach Möglichkeit weitergeführt und nicht umgestellt werden. NOAC oder Vitamin K Antagonist (z.B. Dabigatran 110mg 1-0-1, Rivaroxaban 15mg 1-0-0, Apixaban 2,5mg 1-0-1 oder Marcumar (ZIEL INR während Triple: 2,0 bei Afib bzw. 2,5 bei mech. Klappen).
adaptiert nach RevaskularisationsleitlinienWindecker et al. EurHJ 2014
Stand: 11/2014 PD Dr. Sarafoff
KLINIKUM DER UNIVERSITÄT MÜNCHEN®
MEDIZINISCHE KLINIK UND POLIKLINIK I
VIELEN DANK FÜR IHRE AUFMERKSAMKEIT
PD Dr. med. Nikolaus Sarafoff
Klinikum der Universität München Medizinische Klinik und Poliklinik I
E-Mail: [email protected]
Vorhofflimmern (CHA2DS2VASc = 4)
Stentimplantation (1 DES, mediale LAD) bei NSTEMI
HASBLED Score = 3
����Antithrombotisches Regime bei Entlassung?
(1) Marcumar + Clopidogrel
(2) Marcumar + Clopidogrel + Aspirin
(3) Marcumar + Prasugrel/Ticagrelor + Aspirin
(4) NOAC + Clopidogrel + Aspirin
(5) NOAC + Prasugrel/Ticagrelor
Stabile KHK und Vorhofflimmern
38%
5%
20%
11%
17%
4%6%
0%
10%
20%
30%
40%
50%Patienten
Stent
Population n=8700 mit Vorhofflimmern mit Myokardinfarkt und/oder Stent (32%)
Stent ohne ASS oder Clop: nur 5%!
Mortalität
Lamberts et al. Circ 2014
Hintergrund
Dual antithrombozytär
Orale Antikoagulation
Ca. 5-10 % der Patienten mit Koronarstentimplantation haben Indikation für OAC.1
TRIPLE Therapie
(ASS + Clopidogrel + OAC)
= mehr Schlaganfälle
= mehr Stentthrombosen
= mehr Blutungen
1 Schömig, Sarafoff et al. Heart 20092 Bruckenberger, Herzbericht 2010
PCI / Jahr TRIPLE (5%)
Deutschland 325 0002 16 250
Niedriger INR bei Triple
0%
2%
4%
6%
8%
10%
Major Bleeding Minor Bleeding
Triple n=306
Dual n=209
Sarafoff et al. J Int Med 2008
PTCA/Stent und Indikation für OAC:
Ziel INR:
2.5 für mech. Herzklappen
2.0 für andere Indikationen
PTCA/Stent und Indikation für OAC:
Ziel INR:
2 - 2,5
mech. Herzklappen ausgeschlossen
Rossini et al. Am J Card 2009
P = 0.90 P = 0.84
Drug-Eluting Stents (DES)
Metaanalyse n=8152 Extended DAPT (mean 16.8 months) vsControl DAPT (6.8 months)
Cassese EurHJ 2012
NOAC oder VKA bei Triple Therapie?
“There is no strong evidence to suggest that NOACs behave differently to VKAs in the setting of ACS or stenting.”
“Data are limited, but the principle of continuing an existing OAC (VKA or NOAC) seems reasonable at present.”
“In ACS patients who develop new-onset AF while on dual antiplatelet therapy, OAC should also be started with a VKA (INR: 2.0–2.5) or NOACs.”
� (N)OAC
Lip et al. EurHJ 2014Triple Consensus