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XVII.

Aus dem Pharmakologischen Institut der Universitht Breslau.

Untersuchungen fiber das Fieber naeh Heuinfus.

Yon

E r i c h H e s s e und Gert T a u b m a n n . (Eingegangen am 16. 8. 1928.)

Io

Bei der Untersuchung einer neuen Gruppe yon antipyret~sch wirk- samen Substanzen waren wir vor die Frage gestellt, welches ~aterial zweckma~igerweise zur Fiebererzeugung zu benutzen ist. Ira hiesigen Institut wird hierzu seit Jahren aussehliel31ich tteuinfus verwendet. Die leiehte Beschaffungsm5gliehkeit sowie die Sicherheit der pyrogenen Wirkung hat gegeniiber der Verwendung yon Colibazillen, Trypano- somen, Tetrahydro-fl-naphthylamin und anderem ge~visse Vorteile.

Wir benutzen stets einen tteuaufgul3 (etwa 500 g Heu auf 101 Wasser), der 3 n 4 Woehen an einem warmen Ort gestanden hat, fil- trieren den Infus, engen ihn fiber freier Flamme auf die ttalfte seines Volumens ein und injizieren davon 5 ccm pro Kilogramm Kaninchen subkutan. Das Fieber tritt in den nachsten Stunden Bin und halt ge, wOhnlich bis zmn Abend des Versuchstages an. H~ufig beobachtet man noch am folgenden Tage erhShte Temperaturen.

Unsere eigenen Erfahrungen mit diesem ~aterial umfassen 65 Ver- suehe, bei denen im Mittel die KOrperwarme der Kaninehen yon 39,4 ~ C auf 40,9 ~ C, also um 1,5 ~ C stieg. In etwa 10% der Versuehe betrug die Zunahme weniger als 1 ~ C.

So welt wit sehen, ist in der Literatur die Frage, welche Stoffe im Heuinfus das Fieber bedingen und welche Reaktionen hierbei im Orga- nisraus ablaufen, nicht behandelt; nur die Thermostabilitat des fieber- erzeugenden Bestandteiles ist lange bekannt. Man scheint anzu~ehmen, da6 Bakterien bzw. deren Toxine im Infus die Ursache des Fiebers waren (KilianiI)). Dieser Autor trennte aus Coliaufsc]~wemmungen durch Fallung der Begleitstoffe mit Bleiessig die pyrogene Substanz ab.

1) K i 1 i a n i, Arch. internat, de pharmacodyn, ct de th6rapie 1910, Bd. 20~ S. 333.

240 XVII. ERICIt HESSE und GEnT TAUB.'~A~.

Wir haben versucht, in gleicher Weise aus gefaultem Heuin~us Fieberstoffe darzustellen. Dies gelang nicht.

Vielmehr wiesen die weiteren Isolierungsversuche in anderer Rich- tung. Dabei bew~hrte sich folgendes Verfahren:

Ein grol~es Quantum yon altem Heninfus (10--201) wird zur Trockene ein- gedampft und der pulverisierte Rfickstand im Soxlethapparat 3 Tage mit Benzol ausgezogen. Das zurfiekbleibende Material wird nun mit 1% iger KOH ersehSp- fend heig extrahiert und filtriert. Nach Zuffigen yon gentigend ttCI f~llt ein flockiger Niedersehlag aus, der abfiltriert und mit Wasser saurefrei gewasehen wird. Hierbei geht ein kleiner Teil des Niederschlages kolloidal in LSsung. Naeh dem Troeknen des Niedersehlages fiber P205 im Vakuum hinterbleibt eine sehwarzbraune amorpbe Substanz, die in Alkalien mit dunkelbrauner Farbe 15slieh und mit Ninerals~uren, nieht abet mit Sulfosalizyls~ure f~l!bar ist. Die Analyse soleher Siiureprodukte ergab: C 55,9%, H 5,6%, Asehe 0%.

Diese chemisehen Eigenschaften weisen auf eine V e r w a n d t - schaf t , wenn n ieh t Gle ichhe i t mi t den H u m i n s a u r e n hin, die ebenfalls braune amorphe Massen, in Alkali 15slieh, mit i\lineralsiiuren fi~llbar sind. Naeh der Zusammenstellung yon Sven Od6n 1) und den Befunden yon El ler 2) zeigen Huminsiiuren versehiedener Herkunft einen C-Gehalt yon 56--60% und einen H-Gehalt yon 2,5--5,4%. Die yon uns gefundenen Werte befinden sich also mit diesen Angaben in guter Ubereinstimmung. Auch die yon uns isolierten Produkte haben, wie alle nattirliehen ttumins~uren, einen gewissen N-Gehalt (etwa 2,5 %), der auf Verunreinigung zu beziehen ist. Aus frischem, nicht gefaultem Heuinfus lieg sich ebenfalls eine Substanz mit i~hnlichen Eigenschaften isolieren.

I L

Die Frage war nun die, ob es getingt, mit diesen (als Huminshure aus tIeuinfus bezeiehneten) Stoffen und mit anderen tIuminsh~aren Fieber zu erzielett und ob si~mtliche Fieberreaktionen gleichartige Vor- gi~nge im Organismus auslSsen. In diesem Falle wi~re ni~mlieh auch biologiseh wahrscheinlieh gemacht, dal~ die Fieberwirkung des lieu- infuses mindestens zum Tell auf einer unspezifischen Reizwirkung (ttumins~ure) beruhe.

Zunachst konnte gezeigt werden, dal3 in der Tat durch parenterale Darreichung yon S~ureprodukten aus frischen und alten Heuinfusen, sowie yon ttumins~ure 3/[erck (aus Torf) Fieber erzielt werden kann. Wit geben im folgenden eine 1Jbersicht der Dosierung und Applikations- form. Bei den yon uns isolierten Si~uren und dem Merckschen

1) Sven Odin, Die Itumins~iuren. Kolloidehem. Beih. Bd. 11. Heransgeg. yon W. Ostwald. Dresden und Leipzig 1922.

2) Eller, Liebigs Ann. d. Chem. 1923, Bd. 431, ttft. 2, S. 133.

Untersuehungen fiber das Fieber naeh tteuinfus. 241

Produkt geniigten zur Fiebererzeugung bei Hund und Kaninchen 50 mg pro Kilogramm in wiisseriger Suspension subkutan. Dosen unter 50 mg fiihrten nieht regelmi~$ig zu Fieber, Desert fiber 100 mg bewirkten oft Temperatursenkung und Kollaps, gelegentlieh Exitus. Bei intravenSser Injektion der Humate geniigen 10 mg pro Kilogramm. Desert unter 10 mg wirkten unsieher, Desert von 20 mg ftihrten sehr oft zum Tode. Bei wiederholter intravenSser Injektion yon 10 m g konnte die Fiebersteige- rung jedesmal in gleiehem Ausmal3 erzidt werden. Orale und rektale Applikation auch grol~er 1V[engen (1--2 g pro Kilogramm) waren ohne Wirkung. Bei subkutaner Einverleibung betrug die mittlere Temperatur- steigerung bei 25 Kaninehen 1,7 ~ C. Bei intravenSser Gabe w a r das Mittel 1,5 ~ C (8 Versuche). Der folgende Versuch 1 gibt einen Vergleich der in Frage stehenden Fieberwirkungen.

Versueh i.

Kaninchen, 1,8 kg Gewicht. Temp.: 39,2 ~ C,

5 ccm pro Kilogramm

altes Heuinfus subkutan

nach Temperatur Stdn. in o C

1 2 5

101/2 14 24

40,0 40,9 41~0 40,4 40,4 39,0

Kaninehen, 1,6 kg Gewieht. Temp.: 39,0 ~ C,

50 mg Siiure aus frischem Heuinfus

pro Kilogramm subkutan in wlisseriger

Suspension naeh Temperatur Stdn. in o C

2 39,1 3 39,2 5 39,5 5% 40,0 691/2 40,2

40,5 12 40,5 22 39:9 25 39;7 29 39,6 48 39,2

Kaninehen, 1,3 kg Gewieht. Temp. : 39,2 ~ C,

50 mg Siiure aus altem Heuinfus

pro Kilogramm subkutan in w'asseriger

Suspension nach Temperatur Stdn. in o C

1 39,2 4 39,9 5 40,4 6 40~ 7 40,4

Kaninchen, 1,4 kg Gewicht. Temp.: 39,5 ~ C,

50 mg Huminsiiure Merk pro Kilo- gramm subkutan

in w'asseriger Suspension

nach Temperatur Stdn. in o C

2 40,8 4 40,7 5 40,7 7 40,8 9 40~9

10 40,8 12 40,7 20 40 D

Was die Schnelligkeit der TemperaturerhShung anlang~, so ist zu sagen, dal~ die KSrperwiirme naeh subkutaner Injektion der Si~ure- suspensionen meist erheblich langsamer ansteigt als nach subkutaner oder intravenSser Gabe des Alkalihumats. Es diirfte dies auf die Un- 15s]ichkeit der freien Huminsiiuren in Wasser und ihre langsame Um- wandtung zu Mkalihnmat im KSrper zuriiekzufiihren sein (Versuch 2).

Archly f. experiment. Path. u. Ph~rm~rkol. Bd. 136. 16

242 XVlI. ERICE HESSE und GERT TAUB)~A~.

V e r s u c h 2.

Kaninchen, 1,8 kg Gewieht.

Temperatur: 39,2 o C, 50 mg Huminsiiure in wiisseriger Suspension

pro Kilogramm subkutan

Temp. nach in o C

3 Stunden 7 8

10 , 12 27 80 32

39,5 39,7

Kaninchen, 1,7 kg Gewicht.

Temperatur: 39,5 ~ C, 50 mg huminsaures

N~trium pro Kilogramm

Kaninehen, 1,7 kg C~ewicht.

Temperatur: 39,2 ~ C, 10 mg huminsaures

Natrium pro Kilogramm

39,9 40,3 40,5 40,5 40~9

40,7

subkutan

Temp. nach in o C

- - Stdn. 40 hIin. 39,3

intraven(is

2 ~> 30 3 ~ 30

4 , 30 6 >> - -

1 0 ~ - -

2 4 >> - -

naeh

)> 40,3 ,> 40,4 ~) 40,7 >, 40,9 ,) 41,0 , 41,3

~> 39,8

- - Stdn. 5 3Iin. - - ,> 1 5 >> - - �9 3 0 >,

- - . 40 >,

1 ,, 10 ,, 1 ,> 45 ,) 2 . 3 0

4 ,, 30 ,) 5 30 ,,

Temp. i n ~

39,3 39,5 39,9 40,1 40,5 40,9 40,9 41~9 40,6 40,2 40,0

Die me i s t en der w e i t e r u n t e r s u c h t e n H u m i n s ~ u r e n aus H y d r o c h i n o n l ) ,

Casseler B r a u n sowie Carame]s i iure 2) ze ig ten i m w e s e n t l i c h e n das gle iche

V e r h a l t e n ; uns i che r war die F i e b e r w i r k u n g yon N o v i r u d i n , e iner Me lan in -

s~ure (Tabe l le 1).

T a b e l l e 1.

Substanz

Caramels~iure . . . . . . . . . .

HuminsEure aus H y d r o c h i n o n . .

Humins~iure aus Casseler Braun

Novirudin (wasserlSslich) . . . .

Injizierte Menge pro Kilo- gramm Kaninchen subkutan

in w~sseriger Suspension in mg

100 120 200 200

75 200

75 200

50 50

200

Maximale Temperatur- steigerung

in ~ C

1,1 1,7 1,8 1,9 1,5 1,5 1,3

kein Fieber Exitus

kein Fieber 2,0

kein Fieber

1) E l l e r und K o c h , Ber. d. dtsch, chem. Ges. 1920, Bd. 53," S. 1469. 2) ~ I a r c u s s o n , Zeitschr. f. angew. Chem. 1927, Bd. 40, S. 1233.

Untersuchungen iiber das Fieber nach Heuinfus. 243

Es haben somit alle untersuehten Hunfinsi~urell die Eigenschaft, bei parenterMer Injektion Fieber zu erregen.

Es war nun festzustellen, ob die drei Fieberstoffe Iteuinfus, S~ure- produkt aus Heuinfus und Humins~uren auger dem Fieber aueh andere gleiehartige Wirkungen im 0rganismus hervorrufen, ttierzu haben wit zun~ehst die ~nderungen in der Blutzusammensetzung untersucht. Bei der Beobachtung der Zahl der Leukocyten im strfmenden Blur zeigte sich auffallenderweise eine deutliehe Abnahme parallelgehend mit der Temperatursteigerung. Da kliniseh sehr h~ufig Fieber und Leukoeytose als zusamlnengehSrige Befunde betraehtet werden, so war diese Kombi- nation yon Yieber und Leukopenie auffallend und erinnerte an die Leuko- cytenverminderung naeh Pepton und naeh Prod@ten peptiseher oder tryptiseher Verdauung yon Bakterien, wie dies K r e h l , M a t t h e s und seine Schiller 1) gezeigt haben. Von dieser Leukopenie dureh Pepton ist bekannt, dag sie dutch eine Verteilungsi~nderung, nieht aber dutch Zer- stSrung der weigen Blutzellen zustande kommt 2, s). 0b beim Heuinfus- fieber die gleichen Verhi~ltnisse vorliegen, soil spater erSrtert werden, Wir verfiigen tiber 26 Versuche am Kaninchen und 4 Versuehe am Hund. bei denen wit die ~nderung der Leukoeytenzahlen im Ohrvenenbht verfolgten; die prozentuale Verminderung der weigen Blutzellen betrug zwisehen 30 und 86, im Mittel 61%.

Versuch 3. Kaninchen. 1,2 kg Gewicht.

Zeit Temperatur Leukocyten Bemerkungen in~

10 h 20'

12 h 00' 13 h 00' 14 h 00' 14 h 30' 15 h 15' 16 h 00' 16 h 30' 17 ]a 15'

39,4

39,7 39,7 39,6 40,2 40,1 40,6 40,7

40~7

9900

3200

1600

50 mg Huminsiiure Merck in Suspension pro Kilogramm subkutan.

1) Krehl und Matthes, Arch. f. exp. Pathol. u. Pharmakol. 1895, Bd. 36, S. 437. -- Got ts te in , Ebenda 1908, Bd. 94, S. 255. -- Lepehne und Wigand, Ebenda 1927, Bd. 123, S. 348.

2) P. Nolf, Arch. internat, de physiol. 1904, Bd. 1, S. 242. 3~ Hamburger und v. Reui3, Zeitschr. f. Biol. 1905, Bd. 47, S. 24.

16"

244 ](VII. ERICH HESSE und GERT TAUB~ANN.

Kaninehen, 1,2 kg Gewicht.

Zeit Temperatur ! Leukoeyten Bemerkungen in ~ C

7900 10 h 20'

12 h 00' 13 h 00' 14 h 00' 14 ~ 30' ]5 h 15' 16 h 00' 16 h 30'

39,4

39,7 40,1 40,5 40,7 40,7 41,0 41~3

3800

1800

Kaninehen

5 eem pro Kilogrzmm altes Heuinfus subkutan.

m

1,6 kg Gewieht.

Zeit Temperatur Leukocyten Bemerkungen in ~ C

9 h 30'

12 h 15' 14 h 00' 15 h 45' 18 h 15' 21 h 30'

39,0

39,2 39,5 40~2 40,6 39,9

16 100

14 500

7 800 l 0 800

50 mg S~ure aus frischem Heuinfus pro Kilogramm subkutan.

Die einzelnen Leukocytenformen im Different iMblutbi ld verhiel ten

sich verschieden. Unte r Humins~ure schien die Verringerung M u p t -

s~chlich auf Kosten der Polynukle~ren zustande zu kommen, wiihrend

an der Leukopenie nach Heuinfus offenb~r alle Formen gleichma~ig be-

teiligt waren (Versuch 4). Um nicht durch ~ n d e r u n g e n in der Blutkon-

zent ra t ion vorgethuschte Resultate zu erhMten, wurde der Trockengehalt

Ve r such 4.

Kaninehen, 1,2 k g Gewieht.

Temperatur: 39,4 ~ C. Leukocyten: 9900. Polynukle~re . . . . . . 56,0 %0 Lymphocytea . . . . . . 34,0 Mononukle~re . . . . . . 5,0 Eosinophile . . . . . . . 2~0 ~> Busophile . . . . . . . . 3,0 ~) TroekengehMt des Blutes 13~4 ~

Erhlilt 50 mg Huminsi~ure 5[erck in Suspension pro Kilogramm subkutan.


Temperatur: 39,4 o C. Leukocyten: 7900. Polynuklei~re . . . . . . 28,0 0/0 Lymphocyten . . . . . . 67,0 lKononukleiire . . . . . . 5,0 Eosinophile . . . . . . . - - , Basophile . . . . . . . - - ~> Troekengehalt des Blutes 13,7 ~>

ErhiHt 5 ccm tteuinfus pro Kilogramm subkutan.

Untersuchungen tiber das Fieber nach Heuinfus.

~Nach 7 Stunden : Temperatur: 4017~ C. Leukocyten: 1600.

Polynukle~ire . . . . . . 24:0 O/o Lymphocyten . . . . . . 75~0 )> Mononukleiire . . . . . . - - >> Eosinophile . . . . . . 1~0 ~> Basophile . . . . . . . - - ~) Trockengehalt des Blutes 1311

245

I~ach 7 Stunden: Temperatur: 41130 C. Leukoeyten: 1800.

Polynukle~ire . . . . . . 28,0 O/o Lymphoeyten . . . . . . 7010 )> �9 Mononuklei~re . . . . . . 2,0 ~) Eosinophile . . . . . . . - - )) Basophile . . . . . . . . ~> Trockengehalt des Blutes 15,4 ~

des Blutes vorher und auf der HShe des F iebers be s t immt . Die D~ffe-

renzen lagen innerha lb der Fehlergrenze .

Besti~tigt wurde die Ta tsache der unveri~nderten B lu tkonzen t r a t ion

durch die kons t an t en E r y t h r o e y t e n w e r t e (drei Versuche). So wurde bei

e inem Kan inchen auf der I-IShe des F iebers 4,58 Mill ionen gezi~hlt gegen-

t iber e~nem •ormalwer t yon 4,92 Mill ionen. Auch die Th romboey ten

( K r i s t e n s en 1)) ble iben im wesent l ichen unve rande r t (drei Versuehe)

(s. Versuch 5). V e r s u e h 5.


Zeit Temperatur Leuko- Thrombo- Bemerkungen in o C cyten cyten

8 h 45' 39,5 7800 618000 8 ~ 50' - - - - - - 50 mg Huminsiiure aus Heuinfus pro

Kilogramm subkutan. 10 h 15' 39,3 4100 564 000 11 h 15 r 39~5 - - - - 12 h 30' 39,5 - - - - 13 ;a 30 r 40,0 - - - - 16 h O0 r 40,0 3100 664 000 17 h 001 40,8 - - - - 18 h 00 ' 40,0 4600 580 000

En t sp rechend diesem Verha l ten der Blu tp l i i t t ehen sieht man naeh

In j ek t i on yon I-Iuminsiiure aus Heuinfus und Humins i iure Merck aueh

keine Aufhebung oder VerzSgerung der Blu tger innung. D a m i t is t ein

Untersch ied der W i r k u n g gegentiber den ~e l an ins~uren gegeben, die den

Humins i iuren zwar nahes tehen , aber nach A d l e r und W i e c h o w s k i e)

Thrombocy tenve r lu s t und Ger innungshemmung verursaehen , w~hrend

die Leukocy t en n ich t e indeut ig beeinfluBt w e r d e n . In unseren Ver-

suehen mi t Huminsi~uren sehen wir dagegen Leukocy tenve r lus t bei

unveri~nderten P lh t t chenwer ten . Um nun zu entscheiden, ob diese

1) Acta reed. scandinav. 1922, Bd. 57. 2) A d l e r ~and W i e e h o w s k i , Arch. f. exp. Pathol. u. Pharmakol. 1922,

Bd. 92, S. 22.

246 XVII. ERICH HESSE und C-ERT TAUmIA.~.

Leukopenie eine eehte, allgemeine, oder eine Verteilungsleukopenie ist, wurde auf der HShe des Fiebers aus versehiedenen Abdominalgef~tgen

(iV[ilzvene,){esenterialvene), die ja ftir eine eventuelle Speieherung be-

sonders in Frage kommen, Blut entnommen. Es ergab sieh in 10 Ver- suehen, da6 die Leukoeyten aueh hier iiberall in fast dem gleichen Aus-

mag verringert sin& Zum mindesten wurde nirgend eine Leukoeytose

gefunden, die den Verbleib der weigen Blutzellen in dem iibrigen Gerald-

system erkli~ren konnte. Ve r sue h 6.


Zeit Temperatnr Leukocyten Bemerkungen i n ~

10 ~ 30 r 11 h 45 r

39,4

40,4

11 700

3 400 2 500

I 3 600

5 ccm Heuinfus pro Kilogramm subkutan. 0hrvene. Mesenterialvene. Milzvene.



10 h 30 r

11 h 15 r 14 h 30 r 15 h 45 t 16 h 00 t 17 h 00' 18 h 00'

39,2

39,2 39,9 40,4 40,4 40,5 40,4

8100

m

4300 5 0 0 0 3700 2200 4200

50 mg Humins~iure aus Heuinfus pro Kilo- gramm subkutan.

i 0hrvene. Mesenterialvene. Milzvene.

n

h

Die Verhiiltnisse am normalen Tier (drei Versuehe) zeigt folgende

Tabelle. Tabe l l e 2.

Unbehandeltes Kaninchen.

Im Blute der Leukocyten

0hrvene Darmvene Milzveae

16 200 18 300 18 000

Untersuchungen tlber das Fieber naeh Heuinfus. 247

Ebensowenig liel] sieh eine Leukoeytenanreieherung im Lungen- venen- und Herzblut feststellen; auch land sieh keine Differenz im Ge- halt der reehten und linken Herzkammer, woraus auf eine Retention i n den Lungengefggen hatte gesehlossen werden kSnnen. Die gleiche Lenkopenie zeigte das Blut des Leberquersehnittes. Eine Ausnahme maehte das Blur im Stature der Pfortader. ttier land sieh zu einer Zeit, wo das ilbrige Gefgl]gebiet sehon durehaus leukoeytenarm war, eine aus- gesproehene Leukoeytose, die allerdings kaum so gro~ war, dal~ sie der Verminderung in den anderen Gefggen entsproehen hgtte. [Jberdies war diese Leukoeytose nur im Anfang der Fieberwirkung zu beobaehten. Im weiteren Verlauf wieh sie einer Abnahme, die der sonst gefundenen entspraeh.

Tabelle 3. Kaninehen. Fiebererzeugung dureh Heuinfus.

Ausg~ngswert Gewich~ Tempe-

in kg ratur Leuko- in o C eyten

Gefunden naeh

Fieberwert Tempe-

ratur Leuko- in C eyten o

Leukocyten in der

Pfortader

1,74 1,26 2,16 1,68 1,07

39,3 14 300 39,3 12 300 39,4 7 500 39,1 1 6100 39,4 I 11 400

1 30 40,1 2 , 15 40,4 6 ,, 15 ,, , 40,7 6 ,, 5 i 40,8

3600 4200 3100

2600 1600

19 800 18 100 6 900 1 200 3 000

Es blieb noeh die ~[Sglichkeit offen, da~ in Kapillargebieten, deren Blur der Z~hlung nieht ohne weiteres zug~nglieh ist, Leukoeyten- anreieherung stattfindet. Daher wurde norma]en und fiebernden Tieren Lunge, Leber und Milz entnommen und histologiseh untersueht 2). Die Kapillaren dieser Organe zeigten gegeniiber den Kontrollen keine Ver- mehrung der wei/~en Zellen.

Aueh dureh Injektion yon Adrenalin auf tier HShe des Fiebers gelang es nieht, die versehwundenen Leukoeyten wieder zum Vorsehein zu bringen (drei Versuehe, s. Versueh 7, S. 248).

D e m n a c h sehe in t es s ieher , dal~ die dem Fieber nach Heu- infus und H u m i n s g u r e para l l e l gehende Leukopen i e eine eehte , du t ch Zers tSrung , n i eh t dureh V e r t e i l u n g s a n d e r u n g bed ing te , ist.

Erwghnt soll noeh werden, dal3 die neutralen Humate in vitro keine Leukolyse hervorrufen. Da yon den korpuskulgren Elementen des Blutes

1) Fiir die histologische Untersuchung der Pr~parate sind wir Herrn Prof. Heinriehsdorff zu Dank verpflichtet.

248 XVII. ERIc~ HESSE und GERT TAUB)IA.NI'L

Ve r suc h 7.

Kaninchen, 1~5 kg Gewieht. Versueh A und B an demselben Tier.

A

Datum Zeit Temperatur Leukocyten Bemerkungen i n ~

11. IV. 1928 39,2 8 5 40 f 9 5 15 r 9 5 30 I 9 5 45'

10 h 001 10 h 15 r 12 5 30 r

6 300 - - 0,5mg Adrenalin subkutan. 6 800

16 200 9 800 1

11 200 i 11 400

B

Datum Zeit Temperatur Leukocyten Bemerkungen i n ~

16. IV. 1928

17. IV. 1928

9 h 30 r 10500 ,

125 00 I 14 5 00' 16 5 30 r 95 00' 9 5 15'

' 9 h 30 I 9 5 451

~10 h 15' 1 3 h 15 r

39,6

39,8 40,0 40,7 40,6

7400

5700 4000

3700 2400 4800 1500

50 mg pro Kilogramm ttumin- s~ure subkutan.

i 0,5 mg Adrenalin subkutan. I

nur die Leukoeyten wlihrend des Fiebers eine Abnahme erfahren, lag der

Oedanke nahe, dafl die beiden Parallelerseheinungen - - Leukopenie und

Fieber - - u r s ~ e h l i e h miteinander verkniiioft und da$ vMleieht leuko- cytenarme Tiere nieht mehr fieberfiihig sind.

Zur Leukocytenzers tSrung wurden beide experimentell zur Vet- ftigung stehenden Wege benutzt , die Benzolvergiftung und die Be-

handlung mit Thorium X. Beide ~ e t h o d e n fiihren nu t s.elten zu yell- kommener Leukocytenfreihei t des Organismus. Immerhin war zu er- warten, da$ bei einer Verringerung der Leukocyten auf etwa 5% des Aus- gangswertes sieh dies in der Fieberflihigkeit ausdriieken mtiSte, fiir den

Fall, dal~ ein Znsammenhang besteht. Die Temperaturs te igerung an diesem mit Benzol leukoeytenarm ge-

maehten Tier (Versueh 8) ist deutlieh, wenn aueh nicht besonders hoch. Interessant ist, da~ auf der t tShe der Temperatursteigerung die Leuko-

Untersuchungen fiber das Fieber naeh tteuinfus. 249

Ve rsuc h 8. Kaninchen. 2,6 kg Gewicht.

Datum Zeit Temperatur Leuko- Bemerkungen in o C eyten

7. IV. 1928

20. IV. 1928

21. IV. 1928

12 h 30'

13 h 00' 13 h 30' 14 h 00' 15 h 00'

I 1-16 h 00' , 18500 ,

9 ~ 00'

39,3

38,2

38,5 38,6 38,8 38,6 39,1 38,9 38:4

9600

1500

m

200

30O

T~glich 0,5 cem pro Kilogramm Benzol subkutan.

50 mg HuminsEure aus Heuinfus pro Kilogramm in wEsseriger Suspension subkutan.

Keine Leukoeyten nachweisbar.

cyten restlos aus der Blutbahn versehwinden, - - Deutlieher zeigt die in-

tak te Fieberfiihigkeit das folgende, mi~ Thorium X behandelte Tier (zwei

Versuche, s. Versuch 9). Versuoh 9.

Kaninchen, 1 kg Gewicht.

Datum Zeit Temperatur Leukocyten Bemerkungen in ~ C

12. VII. 1928 - -

13. VII. 1928 14. VII. 1928 16. VII. 1928 10 ~ 20'

l Id 20'

12 h 15' 13 r 00'

- - 11 700

- - 10 300 -- 1 800

40,7 600 41,4

4:2,1 -= 41,2

Damit ist wahrseheinlieh gemaeht,

2000 Einheiten Thorium X intraventis 1).

5 ecm tteuinfus subkutan pro Kilogramm.

da$ Leukopenie und Fieber parallel gehende Vorg/~nge sind, und dab die TemperaturerhShung niCht

durch Leukocytenzerfal lsprodukte hervorgerufen wird. Umgekehr t ist aber aueh die Leukopenie nieht yon der Temperaturs teigerung ab- hi~ngig, wie dies auf Grund der Versuehe yon t t S g l u n d 2) angenommen werden k(innte, tier bei hyper thermen Kaninchen die Leukoeytenzahlen,

�9 allerdings in geringem Umfange (bei Erw/~rmen auf 4 1 ~ um 1 5 % )

1) Das Thorium X wurde uns yon der Deutschen Gasgliihlieht-Auer-Gesell- sehaft liebenswfirdigerweise zur VerNgung gestellt.

2) HSg lund , Cpt. rend. des s6ances de la soe. de biol. Bd. 97, Nr. 28, S. 1165.

250 XVII. ERICH HESSE und GERV TAUB~IA~L

sinken sah. Kupier t man n~hnlich das Fieber auf seiner HOhe durch eines

der bekannten Antipyret ica, so bleibt die Leukopenie unbeeinfiufit (Versuch 10).

Ve r suc h 10. Kaninchen, 1,7 kg Gewicht.


9 h 50' 10 ~ 30' 11 h 10' l i b 45' 12 h 05' 12 h 30' 12 h 40' 14 h 00' 15 h 00 r

39~5 40,0 40,6 40,7 30,5 3K8 39~7 39,0 39,1

9700

6500 4800 3700 2600

3200

5 ccm tteuinfus subkutaa.

0,2g Antipyrin pro Kilogramm subkutan.

Der Vergleich des Fiebers nach Heuinfus und Huminsaure, das im wesentlichen als unspezifisches Reizfieber gekennzeichnet ist, mit dem

Fieber nach Pepton zeigt zuni~chst eine auffallende Ahnlichkeit inso-

welt, als auch das Peptonfieber mit einer Leukopenie vergesellschaftet ist. Von der Richtigkeit dieses lange bekannten Befundes ( 3 [ a t t h e s )

haben wir uns in 6 Versuchen iiberzeugt (s. Versuch 11).

Ve r suc h 11. Kaninchen, 1,6 kg Gewicht.

Datum Zeit Tempcratur Leukocyten Bemerkungen in~

21. V. 1928

22. V. 1928

8 h 15' 9 h 15 ~

10 h 30' 11 ~ 30' 13 ~' 00' 14 h O0 ~ 15 h 00' 16 h 00' 17 h 00 t 21 h 00' i t h 00'

39,0

39fl 40,2 39,9 40,4 50,2 40,2 40,5 39,7

7 100

4 500 7 500

8 7OO

9 100 12 700 10 000

100 mg Pepton Witte subkutan.

Es liegt daher nahe, das Fieber nach Keuinfus und Huminsi~ure ebenfalls in diese Gruppe einzuordnen. Doch diese Parallele laBt sich nicht vol lkommen durchfiihren. Wenn wir das Peptonfieber betrachten, so ist

Untersuchunffen iiber das Fieber nach tteuinfus. 251

hi~ufig auf der HShe d6s Fiebers die Leukope~ie nieh~ set~r ausgesprochen, regelmi~ig erfolgt sehr bald, noch wi~hrend des Fiebers, der Umschtag in eine Leukoeytose. Wir kSnnen bier also das Verhalten der Leukocyten als biphasisehe Reaktion 1) ansprechen. ]Jberdies ist es ftir die Pepton- wirkung sichergestellt, dal~ es sieh um eine Verteilungs!eukopenie handelt, da6 die Leukoeyten in den inneren Organen gestaut gefunden werden. Demgegentiber steht die langanhaltende Leukopenie nach Injektionen yon Heuinfus usw., die hie yon einer nennenswerten Leukocytose gefolgt ist und die Tatsache, daft in den Gefi~en des Abdomens keine Anhi~u- fungen yon weil~en Blutzellen gefunden werden. 5~an mul~ also bei dem Heuinfns~ ieber eine unspez i f i sehe Re i zwi rkung (H um i n - si~ure) a n n e h m e n , die mi t e iner L e u k o c y t e n z e r s t S r u n g ein- he rgeh t . Es besti~tigt sich somit die auf Grund anderer Untersuehungen gemaehte Festste]lung~), dal~ die bio]ogisehen Effekte der einzelnen Reiz- kSrper in wesentlichen Punkten voneinander differieren kSunen und da~ ihr Wirkungsmechanismus durehaus nieht in einheitlicher Weise e~'kliirt werden duff.

I I I .

Ftir die Verwendu~g yon Heuinfus als experimentelles Fiebermittet ist es yon Wichtigkeit zu Wissen, ob aul~er der Leukopenie noch an@re Veri~nderungen, besonders beziiglich des Stoffwechsels ablaufen, und, ob das Fieber zentralen oder peripheren Ursprungs ist.

Wir hubert deshalb naeh einigen der yon F r e u n d a) angegebenen Biethoden zur Priifung un~pezifiseher Reizwirkungen den Effekt you Heuinfus und Huminsi~ure gepriift.und hierbei die Steigerung der Adrena- linempfindlichkeit, die Wirkung der Frisehblutextrakte auf den isolierten Darm, Uterus und das Kaninehenohr sowie den Reststickstoff- gehalt yon Blur und Leber untersueht.

Die Priifung tier Empfindlichkeitssteigerung gegen Adrenalin ergab keine verwertbaren Resultate, vielleicht deshalb, well das Kaninehen kein geeignetes Versuchsobjekt in dieser Beziehung darstellt. Am isolierten Kaninchendarm konnte mit Frischblutextrakten fieberl~der Tiere kein Effekt erzielt werden. Am Kaninchenuterus dagegen konnte einmal deut]iche FSrderung, zweimal geringe FSrderung, der ein kurzes Hem- mungsstadium voranging, konstatiert werden. Am iso]ierten Kaninchen- ohr wurde keine nennens~verte ~nderung der Gefi~Bweite beobaehtet.

1) ~[atthes und Haffner, Dtsch. med. Wochenschr. 1927, S. 1415. 2) Hesse, Arch. f. exp. Pathol. u. Pharmakol. 1923, Bd. 98, S. 238. 3) Freund, Ebenda 1921, Bd. 91, S. 272. -- Frennd und Gottlieb, Ebenda

192'2~ Bd. 93, S. 92. -- Freund und Rupp, Ebenda 1923, Bd. 99, S. 138.

252 XVII. ERICH HESSE and GERT T A U B ~ .

Rests t ickstoff- und Zuckergehal t 1) des Blutes (drei bzw. zwei Versuche) w~ren auf der t tShe des Fiebers unverander t (Versuch 12).

V e r s u c h 12. Kaninchen, 1,2 kg Gewicht. Kaninchen, 1,1 kg Gewicht,

Tempe- Leuko- Rest-N im Blur ratur cyten in mg O/o

i n ~

39,4 8900 84 5 ecm Heuiufus pro Kilogmmm sub-

kutan. Nach 5 Stunden:

40,1 i 5800 I 95

K~ninchen, 2,2 kg Gewicht. I

Temperatur in o C ] Blutzucker in O/o

39,7 0,113 10 mg huminsaures Natrium pro Kilog'ramm intraven~s.

Nach 1 Stunde: 40,8 i 0,111

Dagegen findet sich auf der HShe des Fiebers e]ne Zunahme des Res t -N in der Leber, die wohl dem ersten in den F r e u n d s c h e n Ver-

suchen beschriebenen Ans~ieg entspr icht (s. Versuch 13).

V e r s u c h 13. Enteiweil~ung nach Schenk. Werte in Prozent N der Troekensubstanz.

Tempe- Leuko- Rest-N im Blur ratur cyten in mg 0/o

i n ~

39,5 1 11500 129 50 mg Humins:~ture Merck pro Kilo-

gramm subkutan in Suspension. Nach 3 Stunden:

41,0 [ 6800 ] 118

Kaninchen, Kaninchen, Kaninchen, 1,2 kg Gewicht. 1,1 kg Gewicht. 1,5 kg Gewicht.

Tempe- Rest-N ratur in der Leber in o C in O/o

39,5 50 mff Humins:,iure Merck pro Kilogramm subkutan

in Suspension. Nach 3 Stunden:

41,0 ] 1148

Tempe- Rest-N Kontrolle ratur in der Leber Rest-N in der Leber: in o C in Olo

j 1,24~ 39,4 i

5 ccm Heuinfus pro Kilo- gramm subkutan. Nach 5 Stunden:

40,1 1 1,57

Die St ickstoffausscheidung im H a r n verhiel t sich bei Kaninchen und Hund verschieden. Kaninchen, die nach den Angaben yon

1) H a g e d o r n und J e n s e n , Biochem. Zeitschr. 19231 Bd. 135, S. 46.

Untersuchungen iiber das Fieber naeh Heuinfus. 253

L a q u e u r 1) bei reiner ~ilchdii~t gehalten wurden, zeigten am Tage nach der Injektion entsprechend tier yon K r a s n o g o r s k i 2) betonten ,epi- kritischen<< Harnst~ckstoffsteigerung Bin Steigen der Werte fiir Ge- samt-N am Tage nach der Injektion, zu einer Zeit also, wo das Fieber schon abgeklungen ist. Die Werte flit den Purinstickstoff haben eher sinkende Tendenz. Dies steht durchaus im Einklang mit friiheren Be- obachtungen, dal~ auch rapide und umfangre~che LeukocytenzerstSrung nicht zu deutlichem Steigen des Purin-N fiihrta).

V e r s u c h 14.

Kaninchen, 1,4 kg Gewicht, t~iglich 100 ccm Milch.

Datum Harnmenge Gesamt-N Allantoin-N Bemerkungen in ecru , in g in g

17. IV. 1928 18. IV. 1928 19. IV. 1928

20. IV. 1928 21. IV. 1928

152 0,94 155 1,04 148 0,97

145 1:39 165 1,69

0,059 0~096 0,059

0,032

5 ccm Heuinfus pro Kilo- gramm subkutan.

Der hohe Stickstoffwert des letzten Versuchstages ist eventuell schon auf Infiltratbildung zu beziehen. Beim Hund war nach intravenSser Injektion yon Huminsiiure auf ein klareres Bild der Stoffwechselvor- giinge zu rechnen (zwei Versuche, s: Versuch 15).

V e r s u c h 15.

I tund, 10,5 kg Gewicht. Fut ter : t~glich 209 g Kartoffeln, 50 g Mehl, 10 g Fett , 500 ecru Wasser.

Datum 1928

Harn- menge in ccm

Gesamt-N in g

Allantoin-N in g

Bemerkungen

25.--26. VII. 27.--28. VII. 30. VII.

31. VII.

30.--31. VII.

1.--2. VIII. 3 . - 4. VIII.

1030 1200 555

575

1130

1150 1030

3,03 3,86 3,92

2,74

6,69

8,61 2,73

0~426 0,337

01292

0,228 0,282

10 mg pro Kilogramm huminsaures Natrium intraven(is.

1) L a q u e r , Zeitschr. f. physiol. Chem. 1913, Bd. 84, S. 109. 2) K r a s n o g o r s k i , Arch. f. exp. Pathol. u. Pharmakol. 1912, Bd. 69, S. 239. 31 T a u b m a n n , Ebenda 1928 ! Bd. 1291 S. 43 (s. hier ~Iethode der Allantoin-

bestimmung).

254 XVII. E~tcK H~ss~ und GEI~T TAUB~A~X.

Der Ablaul des Versuehes zeigt deutlieh das Bild einer Steigerung der N-Ausseheidung. Dies legte die Frage nahe, ob z. B: Eiweil~ oder Peptone im Harn fiir die N-Zunahme verantwortlieh zu maehen seien. Die bei dieser Gelegenheit ebenfalls ausgeft~hrte Tro m mersehe Probe, die Millonsehe Probe, die Diazoreaktion und die Urobilinogenreaktion waren negativ, ebenso die im nativen I-Iarn ausgeftihrte Biuretreaktion. Aueh dann, wenn der Ham naeh dem Vorsehlag yon 3 [a t thes zunaehst mit dem 10faehen Volumen Alkohol gef~llt und in dem abfiltrierten und in wenig Wasser gelSsten Riiekstand die Biuretprobe ausgeftthrt wurde, konnte nut einmal eine (nieht eindeutig) sehwaeh positive Reak- tion gefunden werden. Nan wird daher naeh dem Vorgang yon Kreh l und Ma t the s 1) die hierbei auftretenden Temperatursteigerungen auI Grund des Fehlens yon Albumosen im Harn yon den ,>eehten<< Fiebern abtrennen und als Hyperthermie dem Effekt des W~rmestiehs gleieh- setzen mtissen, bei dem ebenfalls die Biuretreaktion negativ gefunden wird2).

Zum Sehlug blieb die Frage zu beantworten, weleher Angriffspunkt der temperatursteigernden Wirkung des Heuinfuses zukommt. Zun~ehst konnte auf Grund der Versuehe am isolierten Ohr und der Beobaeh- tung des Blutdrueks am Kaninehen eine pe r iphe re F i e b e r w i r k u n g dureh Gef~f~verengerung und W~rmestauung au s g e s ehl o s sen werden. Dureh intravenSse Gaben yon huminsaurem Na (3real 10 rag/1 kg) wurde der Druek t~berhaupt night, in einem Falle ganz vort~bergehend im Sinne einer Vermi~lderung beeinflul~t. Ebenso seheinen beide Teile des autonomen Nervensystems an der Temperatursteigerung unbeteiligt zu sein. Jeden- falls liel3 sieh die Temperatur aueh naeh Splanehnikusdurchschneidung (Hund) und naeh vorhergehender Behandlung mit Atropin bzw. Ergota- rain in Dosena), die die Temperatnr selbst unbeeinflul3t lassen, im ge- wShnliehen Ausmag zu steigern. Ferner zeigten die Tiere naeh einer Sehilddrt~sen- und Milzexstirpation eine unver/~nderte Fiebertahigkeit. Dagegen gelang es mit tIilfe yon Rttckenmarksdurehselaneidungen den An~iffspunkt des tIeuinfusfiebers genaner zu lokalisieren. Naeh den Angaben yon F r e u n d und S t r a 6 m a n n ~) durehsehnitten wir bei einer Reihe yon Kaninehen das Rt~ekenmark teils in ttShe des 6. Cervical-

1) K r e h l und N a t t h e s , Arch. f. exp. Pathol. u. Pharmakol. 1898, Bd. 40, S. 430.

2) N a r t i n , Ebenda 1898, Bd. 40, S. 453. 3) 10 mg Atropin pro Kilogramm Kaninchen subkutan, 0,5 rag" Ergotamia

pro Kilogr~mm Kaninchen subkutan. 4) F r e u n d und S t r a l ? m a n n , Arch. f. exp. Pathol. u. Pharmakol. 1912,

Bd. 69, S. 12.

Untersuehungen tiber das Fieber nach Heuinfus. 255

segments, zum anderen Teil in HOhe des 2. Thorakalsegments. Die yon den genannten Autoren beschriebenen, gefahrvollen Blutungen bei der

Operation konnten wir dutch Aufstauben yon Claudenpulver fast immer prompt beherrschen.

Die brustmarkdurehschnit tenen Tiere wurden bei 27- -28~ gehalten, die halsmarkdurchschnittenen bei 38 ~ C. ~ach Beendigung des Versuehs wurde Lage und Vo]lstandigkeit der Durehsehneidung autoptisch gesiehert. Von fiinf Tieren mit Brustmarktrennung zeigten vier hack Injektion yon Heuinfus deutliches Fieber, bei drei halsmarkdurchschnittenen Tieren b]ieb mit der gleiehen Dosis die Temperatur unbe- einflul3t (Versueh 16).

Versueh 16. Kaninehen, 2,0 kg. Gewieht.

Datum Zeit Temperatur Bemerkungen in ~

26. 8. 1928 10 h 00'

27.8.1928

14 h 00' 19 h 00' 8 h 30' 9 h 30'

10 h 30' 11 h 30' 12 h 30' 14 h 00' 15 h 00'

38,5 40,3 39,1

Brustmarkdurchschneidung. segment 1--2, komplett. des W~rmekastens 28 ~ C.

39,2 39,3 39,7 40,1 40,2 40~8

Thorakal- Temperatur

5 ecru Heuinfus pro Kilogramm subkutam


Datum Tempe-

Zeit ratur F i n ~

Bemerkungen

28. VI. 1928 29. VL 1928

30. VL 1928

10 h 00 ' [ 8 h 00'J

10 h 00' I 12 h 00' 13 ~ 00' 14 ~ 00' 15 ~ 00' 16 h 30' 18 ~ 15' 20 ~ 00'

m

38,8 38,8 38,7 38,6 38,4 38,8 38,6 38,6 38,6

Cerviealmarkdurehschneidung. Segment 6--7.

5 ccm Heuinfus pro Kilogramm subkutan.

FrUh getOtet.

m

256 XVIL ERICH HESSE lind GERT TAUBgAbTN.

Damit ist ge~eigt, dab naeh Halsmarkdurchschneidung die Kanin- chen ihre Fieberfghigkeit verloren haben, nieht aber nach Dttrchtrennung des Brustmarks. Daraus ergibt sich, dab die temperatursteigernde Wirknng des Heuinfuses zentral angreift nnd auf den yon F r e u n d postulier~en W~rmebahnen verl~uft. Eine exaktere Angabe fiber den Verlauf des Fieberimpulses, besonders fiber seinen Weg nach Verlassen des Rfiekenmarks zu maehen, ist zurzeit nieht mOglieh.

Anhangsweise sollen einige Versuehe mit huminsaurem 7Natrium am Menschen erw~hnt werdenl). Bei intravenSser Gabe yon 15 mg insgesamt wurde in ei~em Fall eine Temperatursteigerung yon 2,3 ~ C, in einem anderen um 1,0 ~ C beobaehtet. Nach 30 mg wurde eine Steige- rung fast vollkommen vermi6t (q-0,4 ~ C). Naeh 45 mg wurden 0,4 bzw. 1,0~ Temperaturzunahme gemessen. Eine weitere Steigerung der Dosis wagten wit nicht, da bei 45 mg ll/e Stunden nach tier Injektion ein kurzdauernder leichter Kollapszustand eintrat. Entsprechend der geringen Dosierung ist auch .der Einflul~ auf die Leukoeyten unsicher; zweimal blieben sie unverandert, zweimal wurde eine Leukoeytose ge- sehen, in einem Fall yon Leuk~mie wurden dutch 30 mg die Leukoeyten in 3 Stunden vori 59200 auf 34000 gesenkt; naeh etwa 6 Stunden wurden 40 000 gezi~hlt. Der Eilfflu6 des Alkalihumats am ~Iensehen ist also im Gegensatz zu den Versuchen an Kaninchen nnd Hul~d recht unsicher.

Z u s a m m e a f a s s u n g .

1. Aus Heuinfus li~Bt sieh ein Stoff isolieren, der chemisch und bio- logisch die Eigensehaften einer Huminsaure zeigt (Fieber und eehte Leukopenie).

2. Das Fieber naeh Heuinfns gehSrt zur Gruppe der unspezifischen Reizfieber.

3. Die Temperatursteigerung naeh Heuinfus ist rein zentralen Ursprungs.

Der Notgemeinschaft der Deutschen Wissensohaft danken wir aueh an dieser Stelle ffir die Zuweisung yon ~Iitteln zur Durehf@rung dieser Arbeit.

1) Herr Privatdozent von Falkenhausea hatte die Freundliehkeit, diese Priifung i~ der /r Poliklinik (Breslau) vorzuuehmen.