Referat Hematologi Juni 2004PENYAKIT VON WILLEBRANDGustinawati Ratu, Mansyur AriefBagian Patologi Klinik FK UnhasPer!an R"# $r# %ahi&in "u&irohuso&oMakassarI. PENDAHULUANPenyakit 'on %ille(ran& )*%$+ a&alah kelainan ,er&arahan kongenital, yang &iturunkanse-ara autosomal yang &ise(a(kan oleh &efek kualitatif atau kuantitatif &ari faktor *on.ille(ran& )*%F+#/0ri-*on%ille(ran&,ertamakali men!um,ai ,enyakit yang&itan&ai a&anyakelainan,er&arahan&isertai masa,er&arahanyangmeman!ang&anra,uhnya,em(uluh&arah,a&athn/122# "emula,enyakit ini &i,erkirakanmeru,akan(entuk*arian&ari suatuhemofilia&an(arukemu&ian&iketahui (ah.aa&a,er(e&aanse-arala(oratoris &anklinis&enganhemofiliasehinggakelainanini&i(eri se(utansesuainama,enemunya#Pa&a thn /134 &iketahui !uga (ah.a ter&a,at a&anya &efisiensi faktor '555 ,a&a ,enyakit*on %ille(ran& ini#2,4"e-ara e,i&emiologis ti&ak a&a ke-en&rungan ter!a&inya ,enyakit ini ,a&a etnis atau rastertentu, &an(er(e&a&enganhemofilia,enyakit ini &a,at ter!a&i ,a&a,riamau,un.anita (ahkan &ise(utkan frekuensi ,a&a .anita le(ih tinggi &ari,a&a ,ria# Angkake!a&ian ,asti &ari ,enyakit ini sulit &itentukan oleh karena (entuk kelainan yang ringansering kali ti&ak ter&eteksi, !uga oleh karena ge!ala yang &itim(ulkannya *aratif,&i,erkirakan angka ke!a&iannya / &alam /00 in&i*i&u, teta,i yang (erge!ala hanya sekitar/ &alam /0#000 in&i*i&u#2,4II. PATOFISIOLOGIFaktor *on%ille(ran&a&alahsuatugliko,roteinyangter&iri &ari &isulfi&alinke&,rotein F '555 &engan (erat molekul yang tinggi )multimer+, &isintesis &alammegakariosit &an sel en&otel kemu&ian &isim,an &alam ,latelet &an en&otel# Faktor *on.ille(ran& )*%F+ (ertin&ak se(agaicarier,rotein untuk faktor '555 &an meningkatkanagregasi ,latelet setelah ,erlukaan ,em(uluh &arah#4,4*%F mem,unyai ,eranan ,enting &alam ,roses hemostasis, yang ,ertama yaitu (erfungsise(agai -arier ,rotein untuk faktor '555 sehingga &alam,lasma *%F mem(entukmolekul yang kom,leks yaitu faktor '555 6 *%F# Ka,asitas *%F a&alah se(agai,rotektor faktor '555 terha&a,en7im,roteolitiksehinggafaktor '555 men!a&i sta(il&alam,lasma# Ke&ua, *%F(erfungsi se(agai me&iator trom(osit &alammenga&akan/a&hesi ,a&a !aringan su(en&otel# Faktor *on %ille(ranf akan mengikat gliko,rotein 5 ()8P5(+trom(osit &ankemu&ian&iikuti &enganikatanantara*%F&engan8P55(9555a,shingga *%F (erfungsi se(agai !em(atan antara trom(osit &engan !aringan su(en&otel#4,4,3:im(ulnya ,enyakit *on %ille(ran& &i&asari atas mutasi &ari *%F mengaki(atkan&efisiensi atau&efekantigen*%F&anakti*itas*%F)risto-etin-ofaktor+, kemu&ian&iikuti oleh ,enurunan aktifitas koagulasi F '55 )F'555 ;+, oleh karena eks,resi normal&ari F '555 ; &alam sirkulasi (ergantung ,a&a kom,leksitas F '555 ; &engna *%F#8en untuk *%F(erlokasi ,a&a kromosom/2, &an,enyakit ini &iturunkan se-araautosomal, mem,engaruhi (aik ,a&a lakilaki mau,un ,erem,uan#4III. KLASIFIKASI:i,emutasi yangmem,engaruhi lokus &ari faktor *on%ille(ran&meru,akan&asarklasifikasi &ari ,enyakit *on %ille(ran Ber&asarkan kon*ensiInternational society ofThrombosis and Hemostasis )5":H+, a&a 4 ti,e (esar, kemu&ian ti,e 2 masih ter(agi lagi&alam 2 su(ti,e yang (er(e&a#4,3,2:i,e/, angkake!a&ian(erkisarterminal *%F su( unit yangmengan&ung&omain,engikatanF'555#Pa&a,en&eritanya&i!um,ai ,enurunanF'555 olehkarenainsta(ilitas &ari faktor terse(uttan,aa&anya ikatan&engan*%F#"e-ara klinis ,en&eritanya sering &i&uga se(agai hemofilia A ringan#2:i,e 4, angka ke!a&ian sekitar ? / =, &itan&ai &engan &efisiensi yang kom,let &efisiensi&ari *%F# Penyakit ini (ersifat resesif autosomal, &an (entuk ter(erat &iantara ke 4 ti,e#Multimers, antigen *%F, aktifitas *%F, &an F '555 ; (iasanya ti&ak ter&eteksi# %aktu,er&arahanle(ih&ari /3menit# Pa&ati,e/&an4kelainan*%F(ersifat kuantitatif,se&angkan ti,e 2 (entuk kelainan *%F a&alah kualitatif#Klasifiasi !"n#ait $%n Will"&'an( &"'(asa'ana&n%')alitas la&%'at%'iu) :y,e / :y,e 2 A:y,e 2 B :y,e 2 ; :y,e 4:ransmisi genetik $ominan aut# $ominan aut# $ominan aut# Resesif aut Resesif aut#%aktu ,er&arahan Meman!ang9> Meman!ang Meman!ang Meman!ang Meman!ang' 555 @ ; Menurun9> Menurun9> Menurun9> > "angat menurun*%F Menurun Menurun9> Menurun9> > :&k a&a*%F@Rag Ren&ah Ren&ah atau > Ren&ah atau > > Ren&ahRisto-etin;ofa-torMenurun "angat menurun Menurun9> Menurun :&k a&aR5PA Menurun9> :&k a&a atausangat menurunMeningkat "angatmenurun:&k a&a"truktur multimer&lm ,lasma A,lateletnormal :&k a&amultimer (esarA interme&iat:&k a&amultimer (esar:&k a&amultimer(esar(er*ariasiIV. POLA BAWAAN"ama halnya &engan hemofilia,,enyakit *on %ille(ran& &iturunkan melaluisifat gen#:eta,i ,a&a hemofilia, (iasanya mem,engaruhi hanya ,a&a lakilaki, ,a&a *on%ille(ran& akan ter!a&i sama ,a&a lakilaki &an ,erem,uan# Pen&erita ,erem,uan ataulaki mem,unyai 30= kesem,atan untuk menurunkan gennye ,a&a ,utera,uterinya# :i,e/ &an 2 (iasanya &iturunkan &alam sifat &ominan# 5ni (erarti (ah.a sekali,un salah satu&iantara orang tua memiliki gen, maka gen itu akan &iturunkan ,a&a anaknya, &an sianak,asti men&erita,enyakit *on.ille(ran:an,amem,erhatikan(eratnyage!ala, makasianak masih (isa menurunkan gennya ,a&a keturunan selan!utnya#B:i,e 4 *on %ille(ran&(iasanya &iturunkan (er&asarkan ,ola resesif# :i,e ini ter!a&i !ikaanak menerima gen &ari ke&ua orang tuanya# "ekali,un ke&ua orang tua men&erita ringanatau asim,tomatik, sianak mungkin sa!a akan men&erita yang le(ih (erat#BPola (a.aan se,erti &iatas (er(e&a &engan hemofilia# Pa&a hemofilia, &ise(a(kan oleh&efek,a&akromosomCseDlinke&E# "eoranglelaki hemofiliati&ak(isamenurunkangennya ,a&a anak lakinya, oleh karena a(normalitas terletak ,a&a kromosom F sehingga,erananya hanya ,a&a kromosomGuntuk ,ria keturunannya# Pa&a ,enyakit *on%ille(ran& (ersifat kromosomautosom, oleh karena itu &iturunkan (aik ,a&a ,riamau,un lakilaki#B48am(ar &i(a.ah ini akan menerangkan le(ih !elas ,olanya Pa&a generasi 5menerangkan seorang suami )John+ mem,unyai *%$ ringan &engan istri)Mary+normal, ,a&agenerasi ke&uamenerangkan(ah.aa&a30=kesem,atansetia,anakanak !ohn &an Mary lahir mem,unyai gen *%$# Pa&a &iagram &i,erlihatkan a&a /&ari 2 anak ,erem,uan )Ann+ &an / &ari 2 anak lakilaki )Peter+ yang menerima &efekgen# Ke&uanya men&erita ti,e / *%$# Pa&a generasi 4 anak ,erem,uan &engan *%$)Ann+ menikah &engan lakilaki normal );harles+# Anak mereka mem,unyai 30=kesem,atan yang sama untukmen&a,atkan,enyakit# Pa&a &iagrammem,erlihatkanseorang anak ,erem,uan )Julia+ men&erita *%$# Anak lakilaki yang men&erita *%$)Peter+menikah&engan,erem,uan)5sa(el+yang!uga-arierkromosom/2a(normal#Anakanak merekamem,unyai 23= kesem,atan normal );laire+, 30= men&erita ti,e /)Helen A $a*i&+, &an 23= ti,e 4 )Ro(ert+#BV. *ANIFESTASI KLINIKBerat ringannyage!alaklinisyang&itim(ulkansangat (er*ariasi, ka&angkalase-araklinis sangat sulit &i(e&akan &engan hemofilia#Pa&a hemofilia,ka&ar faktor koagulasiyangmenurun, sta(il &ari .aktuke.aktu, (er(e&a&engan,enyakit *on%ille(ran&ka&arfaktorkoagulasinya(er*ariasi &ari .aktuke.aktu#A&asuatu,erio&e&imana,en&erita (e(as &ari ge!ala klinis yang &itim(ulkannya teta,i ti(ati(a mun-ul kemu&ian,a&a suatu ,erio&e lain &engan ,er&arahan (erulang#248(r#Pola ,enurunan ,enyakit 'on %ille(ran&Per&arahantim(ul ,a&a kulit &an&aerahmukosa (er(entuke,istaksis, menorhagia,,er&arahan gusi atau (ahkan ,er&arahan traktus &igesti*us, (entuknya le(ihmenggam(arkan a&anya kelainan trm(osit &ari ,a&a kelainan faktor '555#2,4Per&arahan -uku, serius le(ih sering ter!a&i setelah &i,i-u trauma atausesu&ah tin&akan,em(e&ahan, Jarang ter!a&i ,er&arahan s,ontan yang serius ke-uali ,a&a ti,e 4, &imana,er&arahan &a,at ter!a&i tan,a se(a( yang !elas# 'ariasi (erat ringannya ,er&arahan ti&akhanya (er(e&a ,a&a masingmasing in&i*i&u teta,i seringkali (er*ariasi &alam&iriin&i*i&u itu sen&iri &ari .aktu ke .aktu# %anita &engan ,enyakit *on %ille(ran& yangmengalami ,er&arahan saat melahirkan anak ,ertama &a,at mengalami ,er&arahan yangtak (erarti ,a&a saat melahirkan anak (erikutnya, &emikian ,ula se(aliknya &a,atter!a&i#2,4,1 8olongan&arah!uga&a,at mem,engaruhi ge!alayang&itim(ulkanoleh,enyakit *on%ile(ran# Pen&erita &engan golongan &arah H seringkali mem,unyai *%F le(ih ren&ah&ari,a&a golongan &arah lain, sehingga ge!ala yang &itim(ulkan ,en&erita &engangolongan &arah H akan le(ih serius &i(an&ing &engan golongan &arah yang lain#25nkonsistensi &ari ge!ala klinis &an hasil tes la(oratorium yang ti&ak s,esifikmenye(a(kan tim(ulnya kesulitan untuk men&iagnosis,enyakit ini#2VI. TES LABORATORIU*:esla(oratoriumsulit &i,akai se(agai&asaruntukmen&iagnosisa&anya,enyakit *on%ille(ran&, oleh karena hasil tes ti&ak s,esifik aki(at a&anya *ariasi ti,e &an ge!ala yangfluktuatif &ari ,enyakit# Perlu ,engulangan tes la(oratorium &an ,en-atatn hasil tes yang&i&ata&engan(aik&ari .aktuke.aktu# :estes yang&ian!urkan(eru,ates saringmeli,uti masa ,er&arahan, !umlah trm(osit, &an tes AP:: )a-ti*ate& ,artialthrom(o,lastintime+, tes khusus (eru,ates *%FI Ag,RistocetinCofactor Activity)*%F@R-o+, F'555Coagulant Activity)F555 @;+# Untukmem(e&akansu(ti,e&ari,enyakit *on %ille(ran& &ilakukan tes Ristocetin-Induced Platelet Aggregation )R5PA+,analisis multimer ,lasma &an $>A#2,3+. *asa !"'(a'a,an -Bl""(in. Ti)"/Pa&a,enyakit *on %ille(ran&masa,er&arahanumumnyameman!ang.alau,a&a(e(era,a kasus &a,at normal# :es ini ti&ak s,esifik karena akan meman!ang !uga ,a&asemua kelainan trom(osit &an *askuler0. APTT -a1ti$at"( Pa'tial T,'%)&%!lastin Ti)"/:es ini akan meman!ang (ila ter&a,at ,enurunan F '555# Pa&a ,enyakit *on%ille(ran&, tim(ul kelainan se-ara kuantitatif9kualitatif *%F sehingga fungsi se(agai-arier ,rotein terha&a, F '555 ti&ak o,timal yang akan mem(erikan hasil AP:: yangmeman!ang# Be(era,a ti,e,enyakit*on %ille(ran&yangmem(erikanhasil AP::normal, hal ini (ergantung ka&ar F '555 yang &iangkut oleh *%F#32. 3u)la, t'%)&%sitPemeriksaan ini harus &imasukkan se(agai tes saring# :rom(osit akan (erkurang ,a&ati,e 2B, terutama ,a&a saat kehamilan atau ,em(e&ahan# :i,e lain ti&ak mengalami,eru(ahan !umlah trom(ositnya#4. $WF5A.:es ini &asarnya a&alah &engan -ara imunologik )05A, R5A atau Jaurel+#Pa&a -araJaurel, ,lasma &i elektroforesis ,a&a agarose yang mengan&ung anti*%F anti(o&y#Ka&ar *%FIAgmenurun,a&a,en&erita&engan&efekkuntitatif, hasilnyanormal,a&a kelainan ti,e 26. $WF5 R1%Risto-etin a&alah suatu anti(iotika yang mem,romosi interaksi antara *%F &an 8P5(trom(osit# Bilaristo-etin&itam(ahkan,a&asus,ensi trom(osit normal yangtelah&ifiksasi ,lasma ,asien, maka &era!a& aglutinasi yang ter!a&i tergantung &ari a&anya*%F# A&anya aglutinasi &a,at &i&eteksi se-ara *isual (iasa atau &engan agregometer# 7. F VIII89:es ini &i&asarkan ,a&a tes AP:: atau &engan -ara khromogenik# $asarnya a&alah,em(entukan F Fa# Karena F '555 sekresi &an .aktu ,aruhnya &ari *%F maka hasiltes ini (iasanya ,aralel &engan tes *%FIAg# :. RIPA:es ini &i&asarkan ,a&a konsentrasi*%F &an afinitasnya terha&a, 8P5(# Risto-etin&engan(er(agai konsentrasi akan&itam(ahkan,a&a,lasma kaya trom(osit &an&ilihat &era!a& agregasi yang ter!a&i menggunakan agregometer# Pa&a ti,e 4 hasilnyatak ter&eteksi, hasil ren&ah &i!um,ai ,a&a ti,e 2 A &an 2 M#;. Analisis )ulti)"' $WF:esini (ergunauntukmenentukanti,e9su(ti,e,enyakit *on%ille(ran Analisis&a,at &ilakukan&enganmenggunakantehnikelektroforesis&engan"$")sodiumdodecyl sulphat polyacrylamide+#A akan mem(erikan gam(aran le(ih !elas tentang(er(agai (entuk *arian &ari ,enyakit *on %ille(ran&V. DIAGNOSIS BANDINGJika ,en&erita &engan .aktu ,er&arahan meman!ang,harus mem(e&akan ,enyakit *on%ille(ran& &ari ,enyakit,enyakit&engan ,latelet kualitatif lain )lihat ta(el +Aquired qualitative disordesmenun!ukkan onset &ari ten&ensi ,er&arahan# Penyakit,latelet intrinsik kongenital &itan&ai &engan a&anya ri.ayat &alam keluarga &an .aktu,er&arahan yang meman!ang# Penyakit *on %ille(ran& &itegakkan (ila &i&a,atkan tes*%F yang a(normal &an hasil aggregasi ,latelet yang normal#Jika ,en&erita &engan tes AP::meman!ang, tes faktor '555@;akan mem(e&akan,enyakit *on %ille(ran& &ari semua ,enyakit aki(at AP:: meman!ang ke-uali hemofilia)lihat ta(el+# Hemofilia &i&iagnosis!ikafaktor '555@; menurun, teta,isemuates *%F)antigen fa-tor '555, akti*itas -ofa-tor risto-etin+ normal 2Ta&"l. =ualitati$" Plat"l"t Dis%'("'s;ongenital @ 8lan7mann,s thom(asthenia Bernar&"oulier syn&rome "torage ,ool &iseaseA-Kuire& Myelo,roliferati*e &isor&ers Uremia $rugs @ as,irin, antiinflammatory agents Autoanti(o&y Para,roteins A-Kuire& storage ,ool &isease Fi(rin &egra&ation ,ro&u-ts'on %ille(ran&,s &isease:a(el# $isor&ers of ,rolonge& Partial throm(o,lastin :ime;ongenital fa-tor &efi-ien-ies;onta-t fa-torsFa-tor F55Fa-tor F5Fa-tor 5F )hemo,hilia B+Fa-tor '555 Hemo,hilia A 'on %ille(ran&s &iseaseAnti-oagulantsAnti'555 Ju,us He,arin VI. TERAPI:era,i utama ,enyakit ini ,a&a &asarnya a&a 2 langkah yakni transfusi kom,onen atau,enggunaan &esmo,resin#:ransfusi kom,onen &ilakukan &engan mem(eri kom,leks F'555*%F &an trom(osit#:era,i ini meru,akan ,engo(atan ,ilihan terutama (agi,en&erita yang ti&ak (eres,ons terha&a, ,em(erian &esmo,resin# Pa&a ,en&erita ti,e 4&engan multi,el transfusi, &a,at ter!a&i ,em(entukan alo anti(o&i, sehinggamenye(a(kantransfusi (erikutnya men!a&i ti&akefektif#Pa&a,en&eritaterse(ut (ilaakan men&a,at ,em(e&ahan maka &ilakukan ,em(erian F '555 rekom(inan tan,a *%F#3,1:era,i &engan&esmo,resinatau&$A'P)/&esaminoB$argine*aso,ressin+ a&alahyang,alingsering&igunakan# :era,i ini terutama &igunakan,a&a,en&erita ti,e /#$A'P a&alah suatu agen sintetik yang &a,at &engan -e,at meningkatkan ka&ar *%F &anF '555 &alam &arah# Ker!anya melalui ,ele,asan *%F &ari tem,at ,enyim,anannya# Pa&a ti,e 2 A, F '555 akan meningkat segera setelah ,em(erian $'AP akan teta,i masa,er&arahan (elum tentu men!a&i normal#1, serta ti,e 4 yang meru,akan ti,e yang le(ih !arang ta,i ter(erat#:esla(oratoriumuntuk*%$&a,at &ilakukan&engantessaringmau,unteskhusus,se&angkan ,em(erian tera,i (er&asarkan ,a&a 2 langkah yakni transfusi kom,onen atau,enggunaan &emo,ressin#Penyakit *on %ille(ran& selalu harus &i(e&akan &engan (er(agai ,enyakit aki(atkelainankelainan ,latelet kualitatif yang &i&a,at &an &engan kelainan yang menun!ukkantes AP:: meman!ang# Prognosis ,enyakit ini (aik#BVIII# DAFTAR PUSTAKA/# Ri-har&son $, ;ol*in :B, $isor&ers of Haemostasis in Me&i-ine 5nternational, Far0ast 0&ition, 2000 :he Me&i-ine Pu(lishing ;om,any J:$, 4/2# Hi&ayat %, Penyakit *on %ille(ran& &alam Kum,ulan Makalh "emiloka Hemofilia,2002, Ja(oratorium95nstalasi Patologi Klinik FK Unair9R"U$ $r# "oetomo#4# htt,@9...#itDm#org9Ar-hie*e9tmu /014#htm 'on %ille(ran& $isease4# ;atalano MP, ;oagulation Physiology an& Hemorrhgagi- $isor&ers in Hematology,Har.al Pu(lishing, /112, Phila&el,hia, Baltimore, A %a*erly ;om,any, 2402443# :iman"5, Penyakit 'on%ille(ran&&alamPen&i&ikan(erkesinam(unganPatologiKlinik 2004, Bagian Patologi Klinik Fakultas Kesokteran Uni*ersitas 5n&onesia, /B12042# File@99AI9:y,es=20of=20'on=20%ille(ran&=20$isease#htm# :i,es of 'on%ille(ran& $isease