Everolimo para pacientes com tumores relacionados à esclerosetuberosa e neurofibromatose

Francisco Hélder Cavalcante Félix1, João Paulo Mattos1,Carlos Gustavo Hirth2, Juvenia Bezerra Fontenele3

1 - Hospital Infantil Albert Sabin, Secretaria de Saúde do Estado do Ceará2 - Centro de Referência do Diagnóstico do Câncer da Criança e do Adolescente Dr. Murilo Martins — Hospital Infantil Albert Sabin

3 - Curso de Farmácia, Faculdade de Farmácia Odontologia e Enfermagem, Universidade Federal do Cearáhelder.felix@hias.ce.gov.br

XIV Congresso Brasileiro de Oncologia Pediátrica — SOBOPE 2014

Introdução

Everolimo é um inibidor da serina/treonina quinaseMTOR (mechanistic target of rapamycin), inibindo

a via PI3K/AKT/MTOR através do complexo MTORC1[1]. Foi aprovado pelo FDA e ANVISA para tratar astro-citoma subependimário de células gigantes (SEGA), umaneoplasia benigna associada à esclerose tuberosa (ET) [2].Além disso, o everolimo está sendo investigado para o tra-tamento de tumores relacionados à neurofibromatose tipo2 (NF2), em especial schwannomas e meningiomas [3].

Material e MétodosRealizamos uma análise retrospectiva do prontuário de3 pacientes com tumores cerebrais relacionados à ET ouNF2 tratados com everolimo em nossa instituição, apósesgotados os demais esforços terapêuticos possíveis. O tra-tamento off-label com everolimo foi iniciado após consen-timento informado dos responsáveis pelos pacientes. Oprojeto foi aprovado pela Comissão de Ética em Pesquisa.

Resultados e DiscussãoCaso 1: paciente de 5 anos ao diagnóstico, sexo feminino,portadora de ET, com volumoso SEGA progressivo apósressecção cirúrgica inicial e tratamento com carboplatinae vincristina, sintomática e com epilepsia refratária. Apósinício de everolimo 1,5mg/m2/dia, a paciente não apresen-tou mais crises epilépticas e melhorou sintomaticamente.A dose foi aumentada para 3mg/m2/dia a fim de atin-gir concentração sérica maior que 5ng/ml. Radiologica-mente, ocorreu redução de mais de 40% da lesão. Caso2: paciente de 7 anos ao diagnóstico, sexo feminino, comsuspeita de NF2 e diagnóstico de meningioma do esfe-nóide com invasão bilateral da bainha do nervo óptico,muito sintomática e com doença refratária apesar de 3abordagens cirúrgicas e RT. Iniciou everolimo na dose de5mg/m2/dia, reduzindo depois para 1,5mg/m2/dia porevento adverso. A concentração sérica alcançada com adose menor ficou na faixa terapêutica. A paciente evoluicom melhora clínica evidente, com redução subjetiva desintomas e estabilidade radiológica. Caso 3: paciente de15 anos ao diagnóstico, sexo masculino, com schwannomaintramedular lombar e vários schwannomas nas raízes dacauda equina, caracterizando provável schwannomatose(uma condição rara relacionada com mutações de NF2e INI1). Após cirurgia para retirada da maior lesão emcone medular, o paciente evoluiu com progressão das le-sões menores radiculares satélites e dor crônica, usandoanalgésicos diariamente. Iniciamos everolimo na dose de5mg/m2/dia, alcançando concentração sérica terapêutica.

O paciente evoluiu com cessação completa da dor, semnecessidade de analgésicos.

Figura 1: Evolução radiológica do caso 1. As imagens mostram RM (T1

contrastado), com volumes em centímetros cúbicos (cc) estimados por ROI

(Osirix 6.0, Pixmeo).

Figura 2: Evolução radiológica do caso 3. As imagens mostram RM (T1

contrastado), após a ressecção cirúrgica do tumor intramedular. A primeira é do

ano passado, mostrando lesões múltiplas captantes de contraste na cauda equina.

A segunda, em janeiro de 2014, mostra aparente progressão das lesões, o que se

acompanhou de clínica de dor crônica. A última imagem mostra estabilidade das

lesões 8 meses após a segunda imagem, em vigência de everolimo. Remissão

completa da dor concomitantemente.

Figura 3: Evolução radiológica do caso 2. As imagens mostram RM (T1

contrastado), com medidas em centímetros (cm), ilustrando a somatória dos

maiores diâmetros, de acordo com o RECIST (Osirix 6.0, Pixmeo).

ConclusãoO tratamento de tumores raros do SNC associados a ETou NF2 com everolimo e uma opç ao para pacientes semoutras alternativas de terapia.

Referências

[1] LEBWOHL D, Anak O, Sahmoud T, Klimovsky J, Elmroth I, Haas T, Pos-luszny J, Saletan S, Berg W. Development of everolimus, a novel oral mTORinhibitor, across a spectrum of diseases. Ann N Y Acad Sci. 2013;1291:14-32

[2] FRANZ DN, Belousova E, Sparagana S, Bebin EM, Frost M, Kuperman R,Witt O, Kohrman MH, Flamini JR, Wu JY, Curatolo P, de Vries PJ, Whit-temore VH, Thiele EA, Ford JP, Shah G, Cauwel H, Lebwohl D, Sahmoud T,Jozwiak S. Efficacy and safety of everolimus for subependymal giant cell as-trocytomas associated with tuberous sclerosis complex (EXIST-1): a multicen-tre, randomised, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet. 2013 ;381(9861):125-32.

[3] KARAJANNIS MA, Legault G, Hagiwara M, Giancotti FG, Filatov A, Der-man A, Hochman T, Goldberg JD, Vega E, Wisoff JH, Golfinos JG, MerkelsonA, Roland JT, Allen JC. Phase II study of everolimus in children and adultswith neurofibromatosis type 2 and progressive vestibular schwannomas. NeuroOncol. 2014 Jan;16(2):292-7.

Agradecimentos

SOBOPE 2014 - XIV Congresso Brasileiro de Oncologia Pediátrica