ASTROCITOMA SUBEPENDIMARIO DE CELULAS GIGANTES COM BOA RESPOSTA A EVEROLIMO ORAL – RELATO DE CASO

ASTROCITOMA SUBEPENDIMARIO DE CELULAS GIGANTES COM BOA RESPOSTA A EVEROLIMO ORAL – RELATO DE CASO FRANCISCO HELDER CAVALCANTE FELIX (1)1; JULIANA COSTA ALBUQUERQUE (2)2; JUVENIA BEZERRA

FONTENELE (3)3. 1-HOSPITAL INFANTIL ALBERT SABIN, FORTALEZA - CE – BRASIL

2,3-UNIVERSIDADE FEDERAL DO CEARA, FORTALEZA - CE - BRASIL.

A B

Astrocitoma Subependimário

de Células Gigantes

O astrocitoma subependimário de células gigantes (SEGA) é uma neoplasia glioneuronal benigna, relacionada com a esclerose tuberosa (ES). É uma lesão de crescimento lento que ocorre comumente nos ventrículos laterais, próximo ao forame de Monro. Seu crescimento pode determinar hidrocefalia grave. O tratamento cirúrgico é curativo quando a ressecção completa é possível. Até recentemente, os pacientes com doença progressiva e sem possibilidade cirúrgica não tinham alternativa de tratamento eficaz (Goh, 2004; Krueger, 2010).

Caso ClínicoHá pouco mais de 2 anos, a paciente (5 anos de idade) foi diagnosticada com uma grande lesão na topografia do ventrículo lateral esquerdo, com comprometimento contralateral devido ao grande volume. Ressecção cirúrgica foi levada a cabo há cerca de 18 meses, com retirada de pequena quantidade relativa da lesão. A paciente foi considerada inoperável pela neurocirurgia de nosso centro hospitalar e encaminhada para o Centro Pediátrico do Câncer, para avaliação. Exames de imagem mostraram progressão tumoral (vide infográfico ao lado). O tratamento com everolimo foi iniciado.

Everolimo, um inibidor da via

mTORA via de sinalização celular que ativa o alvo da rapamicina em mamíferos (mammalian target of rapamycin) está alterada em muitos tumores. Na ES, mutações nas proteínas TSC1 e 2 fazem com que elas percam a capacidade de inibir a mTOR. O everolimo é um inibidor oral da via mTOR, capaz de inibir a proliferação celular tumoral em pacientes com ES. Um ensaio clínico fase I/II mostrou que o everolimo induz a regressão de SEGA em pacientes com ES (Easton, 2006, Krueger, 2010).

TratamentoA paciente era intensamente sintomática, dependente de cuidados, sem deambular e interagindo pouco. Iniciamos everolimo na dose de 1,5mg/m2/dia. Após a dosagem sérica demonstrar uma concentração sérica e 2,9 ng/ml, aumentamos a dose para 3,0 mg/m2/dia. Nenhum para-efeito foi observado e nenhum exame laboratorial alterou-se. Nova avaliação por imagem mostrou remissão parcial da lesão (ao lado). A paciente apresentava-se com evidente melhora neurológica, conseguindo elevar o tronco e o pescoço, brincar e comunicar-se mais ativamente. Adicionalmente, suas crises epilépticas, presentes desde lactente, cessaram e a paciente pôde reduzir suas medicações anti-epilépticas de 4 para apenas 2 drogas.

RNM realizada em 21/03/2011 mostrava lesão com maiores diâmetros 7,3 x 5,9 cm (axial) e 7,4 cm (coronal), com volume estimado pela reconstrução 3D de 126 cm3

RNM subsequente em 30/01/2012 mostrou maiores diâmetros da lesão de 8,3 x 6,4 x 8,2 cm, com volume estimado de 169 cm3 (aumento de 34%) .

Nova avaliação por imagem, em 12/05/2012, mostrou diâmetros

de 7,7 x 5,3 x 6,7 cm, com volume estimado de 98 cm3

(redução de 42%).

mTOR Pathway

RTK

Rictor

4EBP

GβL

TSC2

Raptor

AMPK

DGKξ

PI3K

Redd1

eIF4B

eIF3

PIP2PIP3

PKC

p70S6KmTOR

AMP

eIF4GeIF4A

eIF4ERheb

eIF3

eIF4B

eIF4G

eIF4AeIF4E

eIF4B

GβLmTOR

eIF4E 4EBPVEGF

eIF4GeIF4AeIF4E

Growth Factors

Insulin ReceptorInsulin

Receptor

Energy StressSerum Nutrient

Hypoxia

Actin Organization

P

PDK-1

mTORC1

mTORC2

Translation off

40SRPS6

40S

Scanning

Akt/PKB

Translation On

SecondaryStructure

Unwinding

TSC1

PP2A

FKBP12

Rho

HIF1α

VEGFPathway

VEGFPathway

Akt SignalingAkt Signaling

PKC

Rac

PMA

PLD

PKCα

PC

LKB1

Akt

PA

DAG

AUG

Ras

RSK

AUG

MAPK

IRS1

InsulinInsulin 2009ProteinLounge.com 2009ProteinLounge.com

C

Esclerose TuberosaO complexo da esclerose tuberosa é uma doença autossômica dominante multissistêmica que afeta crianças e adultos. Resulta de mutações nos genes TSC1 (hamartina) ou TSC2 (tuberina). Descrito por Bourneville em 1880, o complexo causa epilepsia, retardo mental, autismo e outros problemas neurológicos. Manifestações dermatológicas e neoplasias benignas são comuns (Crino, 2006).

Bibliografia:Crino PB, Nathanson KL, Henske EP. The tuberous sclerosis complex.

N Engl J Med. 2006 Sep 28;355(13):1345-56.Easton JB, Houghton PJ. mTOR and cancer therapy. Oncogene. 2006

Oct 16;25(48):6436-46.Goh S, Butler W, Thiele EA. Subependymal giant cell tumors in

tuberous sclerosis complex. Neurology. 2004 Oct 26;63(8):1457-61.Krueger DA, Care MM, Holland K, Agricola K, Tudor C, Mangeshkar P,

Wilson KA, Byars A, Sahmoud T, Franz DN. Everolimus for subependymal giant-cell astrocytomas in tuberous sclerosis. N Engl

J Med. 2010 Nov 4;363(19):1801-11.

Metodologia

Análise retrospectiva de prontuários, com

prévia autorização da

responsável pela paciente. Figuras

das lesões cutâneas e das

imagens radiológicas

foram obtidas mediante

consentimento. O processamento das imagens de

ressonância nuclear

magnética (RNM) usou as rotinas do programa Osirix para Mac OS X.

Conclusão: O tratamento de

SEGA com everolimo tem um

efeito rápido e dramático sobre

estas lesões raras e sobre a saúde dos pacientes com ES tratados com esta droga. Apesar do

custo atual da medicação e da possibilidade do

paciente vir a usá-la pelo resto de sua

vida, torna-se economicamente

viável sua utilização como

primeira escolha na terapia do SEGA na

ES, devido à grande redução da

morbidade dos pacientes.