Faktor-Faktor yang Berpengaruh Terhadap Proses Pelepasan, Pelarutan dan Absorpsi Obat

MATERI KULIAH BIOFARMASI

Faktor-Faktor yang Berpengaruh Terhadap Proses Pelepasan, Pelarutan dan Absorpsi Obat

Surya AmalPROGRAM STUDI FARMASI FIK UNIVERSITAS DARUSSALAM GONTOR - INDONESIA

Bentuk

Sediaan (Zat aktif + eksipie

n)

Zat Aktif

terbebaskan

Zat Aktif

terlarut

Zat Aktif

terabsorbsi

Liberasi(pelepasan)

Disolusi(pelarutan)

Absorpsi(penyerapan)

Laju penyerapan zat aktif ke dalam sistem sistemik adalah resultan laju dari sederetan proses: - liberasi, - disolusi, dan -

absorpsi

KONSEP LAJU PENYERAPAN ZAT AKTIF

Laju penyerapan zat aktif akan tergantung pada : 1. Laju pelarutan zat aktif dalam cairan biologik

di sekitar membran.2. Karakter fisiko-kimia yang dapat

mempengaruhi proses penyerapan.3. Perbedaan sifat fisiko-kimia tersebut

menyebabkan perbedaan keterserapan zat aktif. (terdapat zat aktif yang mudah atau susah diserap).

LAJU PENYERAPAN ZAT AKTIF

Absorpsi, Disolusi dan Laju Difusi ZatAktif dalam Cairan Biologi

Laju penyerapan zat aktif merupakan fungsi dari laju pelarutan dan kelarutan zat aktif dalam cairan biologik.

Dengan demikian semua faktor yang mempengaruhi laju pelarutan juga akan mempengaruhi laju penyerapan.

Absorpsi, disolusi dan laju difusi zataktif dalam cairan biologi

Parameter-parameter yang mempengaruhi proses pelarutan dapat dipahami dari persamaan klasik yang dikembangkan oleh Noyes dan withney berikut :

dC/dt = laju pelarutanA = Luas kontak permukaan senyawa yang tak terlarutCs = Konsentrasi zat aktif dalam pelarut di sekitar zat aktifC = jumlah zat aktif yang terlarut dalam waktu t dalam pelarut

yang tersediaK = tetapan laju pelarutan


Selain itu dikenal pula persamaan Nernst dan Bruner yang menyatakan bahwa pelarutan terjadi dengan perantaraan suatu lapisan difusi.

dW/dt = Laju pelarutanW = Berat zat aktif yang terlarutD = Koefisien difusi zat aktif yang terlarut dalam pelarut (nilai tergantung pada suhu dan pengadukan)C = Jumlah zat aktif terlarut dalam waktu t dan dalam volume total pelarutCs = Konsentrasi jenuh zat aktif (membatasi kelarutan dalam cairan disekitar partikel dengan tebal h)h = Tebal lapisan pelarut


Persamaan ini menunjukkan :1. Zat aktif segera terlarut di dalam lapisan pelarut

yang sangat tipis di sekitar zat aktif hingga diperoleh suatu larutan jenuh.

2. Zat aktif terlarut pada lapisan jenuh akan berdifusi ke lapisan tak jenuh.

3. Ketidakjenuhan akan terjadi bila terjadi peyerapan zat aktif ke dalam sistem sistemik.

Faktor-faktor yang berpengaruh pada laju pelarutan zat aktif

1. Ukuran partikel2. Kelarutan zat aktif

a. Modifikasi keadaan kimiawi obat (pembentukan garam, ester).

b. Modifikasi keadaan fisik obat (bentuk kristal atau amorf, polimorfisa, solvat dan hidrat).

c. Formulasi dan teknologi (pembentukan eutektik dan larutan padat, pembentukan kompleks, bahan yang dapat mengubah ketetapan dielektrik cairan, bahan pelarut miselar, penyalutan dengan senyawa hidrofil).

Baik persamaan Noyes dan Withney ataupun Nerst dan Bruner menyatakan laju kelarutan berbanding langsung dengan luas permukaan efektif dari zat aktif yang kontak.

Penurunan ukuran partikel zat aktif akan meningkatkan luas permukaan kontak zat aktif dan pelarut.

o Ada hubungan linier dari kecepatan absorpsi obat dengan logaritme luas permukaannya. Contoh, Griseofulvin : pemberian 500 mg griseofulvin yang berbentuk mikro memberikan kadar dalam darah yang sama dengan 1 gram griseofulvin dalam bentuk sediaan biasa.

1. UKURAN PARTIKEL

1. UKURAN PARTIKEL

Penurunan ukuran partikel dapat meningkatkan laju absorpsi bila pengecilan ukuran tersebut mempengaruhi proses pelarutan.Pengurangan ukuran partikel berperan tidak hanya pada laju penyerapantetapi juga pada kecilnya derajat kelarutan suatu senyawa.

S = Kelarutan partikel yang dimikronisasiSo = Kelarutan partikel yang tidak dimikronisasiγ = Tegangan permukaanV = Volume molarR = tetapan gasT = suhu mutlakr = jari-jari partikel

1. UKURAN PARTIKEL

Bahan-bahan obat yang diketahui ada perbedaan absorpsi bila diberikan dalam bentuk yang halus dengan yang tidak halus mencakup antara lain : Aspirin, Barbiturat, Chloramphenicol, Digoxin, Griseofulvin, Hydroxyprogesterone asetat, Nitrofurantoine, Spironolactone, Sulfadiazine, Sulfamethoxin, Sulfathiazole, Tetracycline, Tolbutamide.

2. KELARUTAN ZAT AKTIF

Berbanding lurus dengan A dan (Cs-C) Terdapat beberapa cara untuk mempengaruhi

kelarutan:a. Kimia: perubahan kimia dengan pembentukan

garam, ester, kompleks dll,b. Fisik: perubahan bentuk kristal zat aktif, solven dan

hidratc. Farmasetik: penambahan eksipien (bahan

penglarut, pembentukan kompleks dll)

2. KELARUTAN ZAT AKTIF 2.1 Modifikasi keadaan kimiawi obat

A. Pembentukan Garam Obat yang terionisasi lebih mudah larut dalam

air daripada yang tidak. Pembentukan garam bertujuan untuk merubah

senyawa asam dan basa yang sukar larut dalam air menjadi bentuk garamnya sehingga diperoleh peningkatan laju kelarutan.

Contoh : Penicilline, Barbiturat, Tolbutamide, Tetracycline, Quinidine, Vitamin yang larut dalam air, Preparat sulfa, Quinine.

2. KELARUTAN ZAT AKTIF 2.1 Modifikasi keadaan kimiawi obat

B. Pembentukan EsterDaya larut serta kecepatan melarut obat dapat dimodifikasi dengan membentuk ester; secara umum pembentukan ester memperlambat kelarutan obat.

Keuntungan :a. Menghindari penguraian zat aktif di lambung, contoh :

ester dari Erythromycine atau Leucomycine memungkinkan obat tidak rusak di suasana asam di lambung.

b. Menghambat atau memperpanjang aksi berbagai zat aktif, contoh : esterifikasi dari hormon steroid.

c. Menutupi rasa tidak enak, contoh : ester Chloramphenicol palmitat dan Chloramphenicol stearat baru dihidrolisis di usus halus dimana terbebaskan Chloramphenicol.

2. KELARUTAN ZAT AKTIF 2.2 Modifikasi keadaan fisik obat

A. Bentuk Kristal atau Amorf

Bentuk amorf tidak mempunyai struktur tertentu, ada ketidakteraturan dalam tiga dimensinya. Secara umum amorf lebih mudah larut daripada bentuk kristalnya, misalnya : Novobiocin, kelarutan bentuk amorf 10 x dari bentuk kristal.


B. Pengaruh PolimorfismeFenomena polimorfisme terjadi bila suatu bahan/zat menghablur dalam berbagai bentuk kristal yang berbeda, sebagai akibat dari : suhu, tekanan, dan kondisi penyimpanan. Contoh : Steroid, Sulfanilamide, Barbiturat, Chloramphenicol, Chloramphenicol palmitat merupakan contoh yang klasik karena terdapat dalam bentuk polimorf A, B, dan C, disamping juga dalam bentuk amorf : dari empat bentuk itu hanya bentuk polimorf B dan bentuk amorf yang dapat dihidrolisasi oleh esterase usus.


C. Bentuk Solvat dan Hidrat

Waktu pembentukan kristal, cairan-pelarut dapat membentuk ikatan stabil dengan obat dan disebut solvat; kalau air sebagai pelarut maka ikatan ini disebut hidrat. Bentuk hidrat memiliki sifat-sifat fisik yang berbeda daripada bentuk anhidratnya, terutama dalam hal disolusinya. Misalnya Ampicilline anhidrat lebih mudah larut daripada Ampicillin trihidrat.

2. KELARUTAN ZAT AKTIF 2.3 Formulasi dan teknologi

Metode yang paling banyak digunakan untuk meningkatkan pelarutan :o Penggunaan prosedur teknologi yang dapat

mengubah keadaan fisik zat aktif (pembentukan eutektik).

o Penggunaan bahan pelarut (“co-solute”) yang dapat : Membentuk larutan padat dan kompleks Mengubah tetapan dielektrik cairan pelarut

o Bahan penglarut miselero Penyalutan dengan senyawa yang lebih

hidrofil.


Eutektik terjadi bila dua bahan padat dicampur membentuk suatu paduan yang cair, karena turunnya titik lebur; dalam keadaan ini kedua bahan/zat tetap berada dalam keadaan molekuler.

Campuran ini dibuat dengan cara meleburkan ke dua campuran tersebut →mencampurnya hingga dingin dan memadat→diserbukkan.

Pada keadaan ini zat aktif berada dalam dispersi molekular padat.

Bila campuran ini dilarutkan maka akan segera melepaskan zat aktif dengan demikian dapat meningkatkan kelarutan.

A. Pembentukan campuran eutektik

Contoh campuran eutektik dan larutan padat :

Manitol Urea (dengan kloramfenikol), atau

(dengan sulfatiasol) Asam suksinat (dengan griseofulvin) Polivinilpirolidon (dengan griseofulvin

atau dengan reserpin) Asam askorbat (dengan sulfatiasol) Asam deoksikholin


A. Pembentukan campuran eutektik


B. Pembentukan kompleks

• Ikatan kompleks dapat terbentuk bila dua atau lebih bahan/zat terikat dengan kekuatan intermolekuler, ikatan hidrogen, ikatan van de waals. Ikatan kompleks ini biasanya mudah larut daripada bahan/zatnya masing-masing.

• Pembentukan kompleks dapat meningkatkan kelarutan.• Tetapi kompleks tidak dapat melintasi membran, namun

karena ikatan dalam kompleks merupakan ikatan reversible, sehingga kompleks dapat kembali terputus dan terserap oleh membran.

• Tujuan pembentukan kompleks ialah memodifikasi sifat obat yang tidak diinginkan tanpa menghilangkan aktivitas farmakologisnya.

• Contoh : kompleks polietilenglikol dan asam salisilat, kompleks garam kalsium dan tetrasiklin.


C. Bahan yang memodifikasi konstanta dielektrik lingkungan solusi

Penambahan senyawa tertentu seperti gliserin, polioksi-etilenglikol, propilenglikol, dan lain-lain → dapat mengubah tetapan dielektrik cairan fisiologik sehingga memudahkan kelarutan.


o Molekul bahan-bahan yang mempengaruhi permukaan berupa rantai lipofil dan sebagian hidrofil, pada konsentrasi tertentu membentuk agregat yang disebut misella (micella).

o Bagian polar molekul mengarah ke tengah di lingkungan air yang memungkinkan termasuknya obat yang bersifat lipofil (tidak larut dalam air).

o Mekanisme ini dapat menerangkan mengapa garam empedu membentuk larutan seperti misella dalam saluran cerna (intestinal); misella memungkinkan absorpsi obat-obat yang relatif sulit larut dalam lingkungan intestinal ini, misalnya Griseofulvin, Hexaosterol.

D. Solubilisasi dengan pembentukan misella


E. Pelapisan dengan bahan yang lebih hidrofil

Partikel bahan-bahan/zat aktif/obat yang sulit larut dalam air bila dilapisi/dibungkus dengan bahan yang sangat hidrofil, dengan cepat dapat membasahi partikel obat, dan ini akan mempengaruhi absorpsi. Contoh : pelapisan obat dalam larutan Gummi arabikum.

S E K I A N

Education

Faktor-Faktor yang Berpengaruh Terhadap Proses Pelepasan, Pelarutan dan Absorpsi Obat