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Clase teórica 7.1Asignatura Gestión de Calidad

Temas:

Antecedentes GMP

Instituciones regulatorias

Universidad Nacional de QuilmesRoque Sáenz Peña 352

Bernal, 2013

2Old-Time Traveling Medicine Show

• En el siglo XIX los médicos eran escasos y pobremente educados. Sus tratamiento estaban basados en la teoría del balance de los 4 humores corporales. Estos tratamientos incluían desangrado con sanguijuelas, baños fríos, y agentes irritantes.

• La promoción de tratamientos era acompañado con entretenimientos, y propaganda ofreciendo remedio para todos los males (botellas de elixir milagroso buenos para los dolores, el catarro, reumatismo, gota ... y funcionaba en el caballo también). Muchas medicinas eran inocuas, pero algunas contenían generosas cantidades de alcohol, opium, o cocaina, que brindaba un inmediato sentido de placer y aseguraba una clientela de adictos.

• Dentro de estos medios de promoción se recuerda al “traveling medicine show”. Estos espectáculos tenían música, comedia, malabarismo, y recreaciones o testimoniales de curaciones mágicas. El show era gratuito y los farsantes vivían de lo que vendían en ellos.

• Esta cultura de los shows de medicina andante se conserva como nombre de bandas de música y en algunas expresiones populares como por ejemplo "Snake Oil“, que es indicativo de algo engañoso, fraudulento, o decepcionante.

3Origen de las leyes para la industria farmacéutica en USA

• 1902 - La tragedia causada por el uso de una antitoxina contra difteria contaminada con bacilo tetánico, donde al menos 12 niños murieron, tuvo como respuesta la creación de la Ley de Control de Biológicos. En ella se demandaba la inspección de la fábrica, y los controles de pureza y potencia.

• 1905 - Se publica el libro “La Jungla” en USA, relatando las condiciones de salud e higiene y calidad de los productos de los mataderos de esa época. El impacto causado por esta publicación, sumado al reclamo por medicina adulteradas, dio lugar a la ley “Pure Food and Drug Act”, en 1906, y por primera vez fue ilegal vender alimentos en mal estado o alimentos y drogas incorrectamente etiquetados. La ley también da lugar a la creación de la “Oficina de Química”, que fue la agencia regulatoria precursora de la actual FDA.

4Origen de las leyes para la industria farmacéutica

• 1938 – Una compañía productora de sulfanilamida, decidió usar di-etilen-glicol como solvente. Antes de que el problema con este venenoso compuesto fuera descubierto ya se habían notificado 107 muertes.

• "[T]he only criteria of its safety and value as a medicine were that the ingredients were mixed, did not immediately explode, and the color, taste and smell of the product were satisfactory to their so-called control department".

• Como respuesta se aprobó la ley federal sobre Alimentos, Drogas y Cosméticos (Federal Food, Drug and Cosmetic Act of 1938). Por primera vez las compañías se les requirió que probaran que sus productos eran seguros antes de comercializarse, se habilitaron las inspecciones, se pidieron estándares, y se penalizó la falta de cumplimiento.

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Origen de las leyes para la industria farmacéutica

• 1941 - Cerca de 300 personas murieron por el consumo de tabletas de sulfatiasol, teñidas con fenobarbital como sedante. Luego de este incidente se aprobó la ley de Servicios de Salud Pública (Public Health Services Act, 1944), que incluyó regulaciones para la manufactura de productos biológicos, y causó que la FDA comenzara a revisar los requerimientos de control de calidad durante la producción, certificados de lotes de producción (insulina, penicilina), sentando las bases para lo que en el futuro se llamaría GMP.

6Tragedia de la Talidomida

• Talidomida: sintetizada por primera vez en Alemania en 1953 (Chemie Grunenthal), es una droga con efectos tranquilizantes y analgésicos. Estuvo disponible en el mercado en 1957 proclamada como la droga maravillosa para el insomnio, tos, resfríos y dolores de cabeza.

• Pronto se descubrió que también podía inhibir las nauseas matinales, por lo que miles de mujeres embarazadas tomaron la droga para liberarse de estos síntomas. Talidomida fue vendida en 40 países.

• A pesar de ser comercializada como “no tóxica, segura para mujeres, y sin efectos colaterales, ninguno de estos atributos resultaron ciertos. Se encontró que la droga causa focomelia (falta de desarrollo de extremidades) en los fetos. Se estima que unos 15.000 niños nacieron con malformaciones (8000 de ellos aun viven). La droga fue retirada del mercado en 1961.

• La droga no había sido probada en mujeres embarazadas, no se sabia que podia pasar la barrera placentaria y que causara efectos sobre el desarrollo embrionario (teratogénica).

7Las primeras GMP

• Aunque la droga no llegó a venderse en USA (su registro no fue aprobado), tuvo mucho peso sobre la opinión pública, y por eso se aprobaron nuevas legislaciones mas estrictas, por la cuales se requirió:

– a las compañias probar que el producto fuera seguro, y que fuera eficaz para el uso previsto,

– que hubiera ensayos clínicos en animales antes de su uso en humanos,

– obtener un consentimiento firmado por las personas antes de participar en ensayos clínicos,

– las drogas deben mostrar que funcionan antes de aprobarse su ingreso al mercado

– las empresas deben reportar los efectos adversos inesperados,

– a la FDA se le dio autoridad de aplicación.

8Las primeras GMP

• En 1963 se publicaron las primeras GMP para la fabricación, procesado, empaque y almacenamiento de productos farmacéuticos terminados (GMPs for Drugs - 28 FR 6385).

• Luego de una actualización, en 1978 se publicaron la versión final de las cGMP para la fabricación, procesado, empaque y almacenamiento de productos farmacéuticos terminados y dispositivos médicos (21 CFR 210–211 y 820). El propósito de esta normativa fue garantizar la seguridad y eficacia de todos los productos.

9Las primeras GMP

• En 1979 se publica la versión final de las Buenas Prácticas de Laboratorio “GLP”, para la realización de estudios no clínicos de laboratorio como apoyo de los registros de medicinas de uso animal o humano, dispositivos médicos para uso humano y productos biológicos (21 CFR 58).

• En 1987 se publica las guías de los Principios Generales de Validación, mostrando las expectativas de la FDA en este campo.

10Actualización de buenas prácticas

• En 1996 se revisan las cGMP para drogas y biológicos (21 CFR 210–211), agregándose detalles de validación, uniformidad de mezclas, prevención de contaminación cruzada, y manejo de resultados fuera de especificación.

• También en ese mismo año, se publican la “Guias ICH:E6 para la Industria, sobre Buenas Prácticas Clínicas, que se vuelven de hecho la norma para la realización de ensayos clínicos en humanos.

• En 1998 se publican los borradores sobre “Fabricación, procesamiento, y almacenamiento de Principios Activos Farmacéuticos API, y el borrador sobre “La investigación de resultados Fuera de Especificación para la producción farmacéutica”.

• En el año 2001 se publica la Guia ICH Q7A: “guías para las buenas prácticas de manufactura de principios activos farmacéuticos (guías GMP para APIs”). La misma es adoptada por USA Europa y Japón, transformándose en la norma regulatoria de uso para esa finalidad.

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Instituciones regulatorias para medicamentos

• ARGENTINA: Administración Nacional de Medicamentos, Alimentos y Tecnología Médica

• USA: Food and Drug Administration FDA

• Europa: Union Europea, European Society for Regulatory Affairs                                         

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Administración Nacional de Medicamentos, Alimentos y Tecnología Médica (ANMAT), dependiente del Ministerio de Salud Pública, fue creado en 1992, para colaborar en la protección de la salud humana

ANMAT tiene como objetivos principal garantizar que los medicamentos, alimentos y dispositivos médicos a disposición de la población, posean eficacia (cumplimiento del objetivo terapéutico, nutricional o diagnóstico) seguridad (alto coeficiente beneficio/riesgo) y calidad (respondan a las necesidades y expectativas de la ciudadanía)

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• Promover que la investigación clínica de nuevos medicamentos en la Argentina sea efectuada en base a la “Buena Práctica para Estudios de Farmacología Clínica”

• Autorizar la publicidad de medicamentos de venta libre, suplementos dietarios y dispositivos de uso médico.

ANMAT tiene como objetivos• Autorizar y registrar la elaboración y comercialización de medicinas,

productos para diagnóstico y cosméticos, • Fiscalizar los establecimientos (dedicados a la elaboración, importación,

fraccionamiento y/o comercialización de los productos)• Controlar la composición, calidad, eficacia e inocuidad de los productos• Autorizar, registrar, controlar y fiscalizar la calidad y sanidad de los

alimentos• Participar en la elaboración y actualización de normas• Autorizar dispositivos, materiales y equipos de uso médico. • Vigilar los efectos indeseables, falta de eficacia y calidad de los productos

(redes Farmacovigilancia, Tecnovigilancia y Vigilancia Alimentaria). • Comunicar y difundir información relevante para la salud, mediante

publicaciones periódicas y no periódicas.

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SENASA

Servicio de Sanidad Animal y Calidad Agroalimentaria

• La Dirección Nacional de Sanidad Animal lleva adelante las políticas de prevención, control y erradicación de las enfermedades de los animales. Coordina y evalúa los programas de lucha contra las enfermedades de los animales y la investigación sobre distintas enfermedades, y la revisión de la legislación sobre su área.

Esta Dirección Nacional ejecuta los programas de lucha contra las enfermedades de los animales, fiscaliza la limpieza y la desinfección de los medios de transporte, las instalaciones y el movimiento de los animales, tanto en tránsito como en mercados, los lugares de producción, concentración y organiza los registros de competencia de su ámbito.

15ICH: Conferencia Internacional para la Armonización de los Requisitos Técnicos para el

Registro de Farmacéuticos de Uso Humano

• La Conferencia Internacional sobre Armonización (ICH) se creó en 1990• Es un acuerdo entre la Unión Europea, Japón y Estados Unidos para armonizar los

diferentes requerimientos regionales para el registro de productos medicinales farmacéuticos

• Es único por ser un esfuerzo conjunto de organismos regulatorios y de asociaciones comerciales de la industria farmacéutica de:

– 6 miembros fundadores

• Estados Unidos: FDA y PhRMA

• Japón: MHLW y JPMA y

• Europa: EU y EFPIA.

– 3 Observadores: WHO, EFTA, y Canadá (Health Canada). Estos miembros (sin voto) actuan como nexo entre las regiones miembros y NO miembrs del ICH.

– 1 Federación internacional: el IFPMA

(International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use)

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Actividades del ICH

• Discutir aspectos técnicos y específicos del registro de productos

• Recomendar una forma armonizada de interpretar y aplicar las guías técnicas y requisitos de registro

• Evitar la duplicación de ensayos que se hacen durante la investigación y desarrollo de nuevos medicamentos.

• El objetivo es economizar el uso de recursos animales y humanos, y evitar el retraso del desarrollo global y disponibilidad de nuevas medicinas a la vez de mantener las calidad, seguridad y eficacia y obligaciones regulatorias para proteger la salud pública.

17Grupos de trabajo del ICH

 QQuality Topics, i.e., those relating to chemical and pharmaceutical Quality

Assurance (Stability Testing, Impurity Testing, etc.) S

Safety Topics, i.e., those relating to in vitro and in vivo pre-clinical studies (Carcinogenicity Testing, Genotoxicity Testing, etc.)

 EEfficacy Topics, i.e., those relating to clinical studies in human subject (Dose

Response Studies, Good Clinical Practices, etc.) M

Multidisciplinary Topics, i.e., cross-cutting Topics which do not fit uniquely into one of the above categories (MedDRA, ESTRI, M3, CTD, M5)

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• La US Food and Drug Administration es la agencia regulatoria mas desarrollada del mundo y es responsable de la aprobación de todos los productos usados dentro de USA.

• Tiene responsabilidades sobre drogas, biológicos, aparatos médicos, cosméticos y productos radiológicos.

• La FDA consiste de personal administrativo, científico y regulatorio organizado bajo una oficina central (Office of the Commissioner) y tiene varios centros con responsabilidad de los productos regulados

MIEMBRO FUNDADOR

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• El modelo Técnico y de Expertos para el trabajo del ICH es tomado de

– Center for Drug Evaluation and Research (CDER)

– Center for Biologics Evaluation and Research (CBER).

MIEMBRO FUNDADOR

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20Pharmaceutical Research and Manufacturers of America (PhRMA)

• La Asociación de la Industria Farmaceutica Americana - PhRMA – representa a la industria de base tecnológica de USA.

• Tiene 67 compañias miembros que están involucradas en el descubrimiento, desarrollo y manufactura de medicinas con prescripción. También hay 24 instituciones de investigación afiliados que llevan a cabo investigación biológica relacionada al desarrollo de drogas y vacunas.

• El PhRMA, conocido previamente como US Pharmaceutical Manufacturers Association (PMA), coordina el ingreso técnico al ICH a través de su Scientific and Regulatory Section. Comités especiales han sido formados con expertos de las compañias del PhRMA, para trabajar con los temas de ICH.

MIEMBRO FUNDADOR

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Ministry of Health, Labour and Welfare, Japan (MHLW)

• El Ministerio de Salud, Trabajo y Bienestar tienen las responsabilidades de la aprobación y administración de drogas, medicinas y cosméticos en Japón.

• El apoyo técnico y científico para las actividades del ICH es provisto por la Pharmaceuticals and Medical Devices Agency (PMDA), la cual fue establecida en 2004 como una nueva agencia administrativa para la evaluación científica para la aprobación de drogas, y por el National Institute of Health Sciences (NIHS) y otros expertos académicos.

MIEMBRO FUNDADOR

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22Japan Pharmaceutical Manufacturers Association (JPMA)

• EL JPMA representa 75 miembros incluyendo 25 afiliados extranjeros y 14 comités. Los miembros incluyen todos las mayores industrias farmacéuticas de Japon.

• El trabajo de ICH es coordinado a traves de comités especializados de expertos de la industria que trambién trabajan en Expert Working Groups.

• Entre los objetivos del JPMA esta el desarrollo de una industria farmacéutica competitiva con una conciencia más grande y entendimiento de los temas internacionales. EL JPMA promueve y alicienta la adopción de los estándares internacionales por sus compañias miembros.

MIEMBRO FUNDADOR

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Comisión Europea

• La Comisión Europea (CE) representa a 27 miembros de la CEE. La Comisión trabaja a través de la armonización de la legislación y de los requerimientos y procedimientos técnicos y legales, para alcanzar el mercado de los farmacéuticos y permitirles su libre movimiento de productos a traves de la CE.

• La Agencia Europea de Medicinas (EMEA) ha sido establecida por la Comisión, en Londres. La misión de EMEA es promover la excelencia científica en la evaluación y la supervisión de las medicinas, para la salud pública y salud animal.

• La Agencia provee a los estados miembros y las instituciones de la CE el mejor posible consejo científico sobre cualquier información relacionada a la evaluación de la calidad, seguridad y eficacia de productos medicina de uso veterinario o humano, de acuerdo a lo previsto en la legislación de la EU en lo relacionado a los productos medicinales

MIEMBRO FUNDADOR

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European Federation of Pharmaceutical Industries and Associations (EFPIA)

• EFPIA, esta situado en Bruselas y tiene 29 miembros de la asociación de la industria farmacéutica y 45 compañias farmacéuticas líderes en la investigación, desarrollo y manufactura de productos farmacéuticos en Europa para uso humano. La mayor parte del trabajo de la Federación se refiere a las actividades de la Comisión Europea y la EMEA.

• Se ha establecido una amplia red de expertos y coordinadores de los paises a traves de la Federación para asegurar el punto de vista de la EFPIA's dentro de ICH sea representativo de la industria europea.

MIEMBRO FUNDADOR

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ICH Observadores

Desde la formación del IC en 1990 ha habido observadores, sin voto, que actúan como nexo con las regiones y paises no-miembros del ICH

Los observadores son:

• La organización mundial de la salud (World Health Organisation, WHO)

• La Asociación Europea de Comercio (European Free Trade Association, EFTA), en el momento representada en el IC por Swissmedic Switzerland

• Canadá, representada en el ICH por Health Canada

OBSERVADORES

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• La Federación Internacional de la Industria del Medicamento (International Federation of Pharmaceutical Manufacturers & Associations) es una ONG sin fines de lucro representando las asociaciones y compañias de la industria farmacéutica de paises desarrollados y en desarrollo.

• Las compañias miembros de IFPMA son compañias farmacéuticas de base tecnológica, y comañias biotecnológicas y de vacunas.

• IFPMA ha estado estrechamente asociada con el ICH, desde sus inicios para asegurar el contacto con las industrias de base tecnológica fuera de la región del ICH.

• IFPMA provee la Secretaría del ICH.

 

              

 

              

FEDERACION INTERNACIO

NAL

27ICH Comité Directivo (Steering Committee)

• El ICH es administrado por el Comité Directivo desde 1990, determina las políticas y procedimientos del ICH, seleccionando los tópicos para armonizar y monitorea el progreso de las iniciativas de armonización

• Se reúne 2 veces por año rotando el lugar de encuentro entre su regiones.

• Desde el principio cada uno de los 6 miembros ha tenido 2 sillas del Comité Directivo del ICH.

• El IFPMA conforma La Secretaría y participia como un miembro sin voto del Comité Directivo.

• Los Observadores, WHO, Health Canada, y la EFTA, nominan participantes sin voto que van a las reuniones.

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Coordinadores del ICH

• Para el funcionamiento del ICH existe un coordinador por cada uno de los 6 miembros, que actúa como contacto con la Secretaría del ICH y asegura la distribución de los documentos del ICH a las personas apropiadas dentro del área de su responsabilidad. 

• Cada miembro establece una red de contactos de expertos dentro de su organización para asegurar que se incluyan en las discusiones los puntos de vistas de cada uno.

• También se han designado coordinadores técnicos para ayudar a los coordinadores del ICH y facilitar cada acción de los miembros del Comité Directivo, principalmente aplicando conocimiento científico y siendo el nexo entre los organismo regulatorios y los coordinadores del ICH, y como contacto de La Secretaría del ICH.

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The ICH Secretariat

• La Secretaría opera desde las oficinas del IFPMA en Ginebra y esta principalmente ocupada de la preparación y documentación de las reuniones del Comité Directivo asi como también coordinando las presentaciones de Grupos de Trabajo y Grupos de Discusión en las reuniones. 

• Durante las Conferencias de ICH la Secretaría es responsable de la documentación técnica y del contacto de los participantes.

• Los aspectos de la organización de la conferencia son manejados por el organismo regulatorio y la asociación de la industria farmacéutica del país donde se hace el evento.

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30Conferencias y Talleres

• Cuando se estableció el ICH uno de los objetivos fue organizar conferencias internacionales sobre armonización (y de aquí el nombre).

• Se han llevado a cabo 6 conferencias hasta ahora que aseguraron la transparencia del proceso, aunque en la actualidad el trabajo del ICH se haya volcado mas hacia la armonización.

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Conferencia Internacional para la Armonización de los Requisitos Técnicos para el Registro de Farmacéuticos de

Uso Veterinario

El VICH es un programa trilateral (EU-Japon-USA) formacdo con el objetivo de armonizar los requerimientos técnicos para el registro de productos veterinarios. El VICH fue oficialmente lanzado en 1996

(International Cooperation on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Veterinary Medicinal Products)

European Union  USA  Japan

European Commission (1)EMEA (1)IFAH-Europe (2)

FDA/CVM (1)USDA/APHIS (1)AHI (2)

 MAFF (2)JVPA (2) JAVB (1)

32Observadores del VICH

Gobierno e Industria de Australia y Nueva Zelandia participan del trabajo del Comité Directivo de la VICH

• Participan en las discusiones y envian expertos, sin derecho a voto.

• No estan obligados a seguir las recomendaciones del VICH, pero se les invita a tenerlas en cuenta.

La OIE

• El VICH fue establecido bajo el auspicio de la OIE. Los paises no involucrados en el VICH se informan de sus progresos y serán consultados sobre los borradores de las guías, a través de la OIE.

Secretaría del VICH: IFAH

• El IFAH tiene a su cargo el funcionamiento de la secretaría del VICH. Esto significa la preparación de los documentos de las reuniones de los miembros del VICH, las publicaciones en prensa, distribuir la documentación de las recomendaciones adoptadas por el Comité Directivo

• En general La Secretaría asegura el buen funcionamiento y provee la información sobre el VICH.