GLANDULA TIROIDES OROZCO SALAZAR CARLOS

OROZCO RODRIGUEZ ZHARICK PELUFO ZABALA YEISON

IRRIGACION Y DRENAJE VENOSO DE LA TIROIDES

Flujo Sanguíneo de 46 ml/minuto/gramo de tejido

HISTOLOGIA

SINTESIS DE HORMONAS TIROIDEAS

SINTESIS Y SECRECION DE LAS HORMONAS METABOLICAS TIROIDEAS

Tiroxina (T4) 93%

Triyodotironina(T3) 7%

Las HT comparten un mecanismo de acción con:

• Hormonas esteroideas y esteroides ( vitamina D y los retinoides)

FORMACIÓN DE TIROXINA A PARTIR DEL YODURO.

Para formar una cantidad normal de tiroxina se precisan al año unos 50 mg de yodo (ingerido en forma de yoduros)

1 mg/semana

Destinos del yoduro

BIOSÍNTESIS DE HORMONAS TIROIDEAS.

Simportador del yoduro de sodio (NIS, proteína de 643 a. a.)

1. ATRAPAMIENTO DE YODURO.

1. ATRAPAMIENTO DE YODURO.

El atrapamiento de yoduro depende de un diversos factores, el más importante es la concentración de TSH:

1. Estimula la actividad del NIS (transcripción del gen) y prolonga la semivida

2. Dirige la proteína a la membrana celular.

Pendrina: glicoproteína de membrana altamente hidrofóbica.

El I- intracelular se genera por las enzimas yodotirosina deshalogenasa (Dhal).

2. OXIDACIÓN DEL YODURO.

Enzima peroxidasa tiroidea (TPO):GlicoproteínaRER A. GOLGI S. Apical

FUNCIONES:

Oxidación del yoduro

Yodación y acoplamiento de los residuos de tirosina dentro de la tiroglobulina.

3. FORMACIÓN Y SECRECIÓN DE TIROGLOBULINA (TG).

TIROGLOBULINA (TG)Glicoproteína 660.000 daltons

RER A. GOLGI COLOIDE

4. YODACIÓN DE LA TIROSINA : «ORGANIFICACIÓN» DE LA TIROGLOBULINA Y FORMACIÓN DE LAS HT.

5. LIBERACION DE TIROXINA Y TRIYODOTIRONINA

5. LIBERACION DE TIROXINA Y TRIYODOTIRONINA

5. LIBERACION DE TIROXINA Y TRIYODOTIRONINA

Alrededor de tres cuartas partes de la tiroglobulina nunca se convierten en HT. (MIT – DIT)

MIT y DIT, no se secretan hacia la sangre, sino que el yodo que contienen se separa por acción de una enzima desyodasa (D1).

[PLASTAMATICA]

T4: varían de 4.5 a 11 μg/100 ml

T3: 60 a 180 ng/100 ml, casi 1/100 de T4

CONVERSIÓN PERIFÉRICA DE LAS HORMONAS TIROIDEAS (Desyodasas)

• Existen 3 tipos de desyodasas (D1, D2 y D3). D1 y D2 convierten la tiroxina a triyodotironina.

• El 80% de T3 tiene su origen en los tejidos periféricos a partir una monodesyodacion del anillo externo de T4

• Por otro lado, también se produce T3 reversa (rT3). Inerte.

ENZIMA DESYODASAENZIMA LOCALIZACIÓN CATALIZA FUNCIÓN

DESYODASA I • Hígado. +• Células de TCP renal. +• Células tiroideas. –• Ms esqueletico y

cardiaco -• Hipofiis -

Conversión de T4 a T3 (con baja afinidad), y de T3 a T2.

Recuperación de yoduro para su reutilización.

Generar concentraciones plasmáticas de T3.

DESYODASA II • cerebro +• Hipofisis +

Conversión de T4 a T3 y de rT3 (T3 reversa) a T2.

Producción de T3 intracelular a partir de T4 en el SNC

mantiene una concentración constante de T3 intracelular en SNC.

DESYODASA III • Membranas corionicas de la placenta +

• Utero+• Celulas gliales del

SNC+

Conversión de T4 a rT3 y T3 a T2.

Se considera una proteína oncofetal. Desactiva la T4 al convertirla en rT3, y

desactiva T3 al convertirla en Diyodotironina (T2)

Su actividad se incrementa en cerebro y piel en hipertiroidismo y disminuye en hipertiroidismo.

TRANSPORTE DE LAS

HORMONAS

TIROIDEAS

TRANSPORTE DE TIROXINA Y TRIYODOTIRONINA A LOS TEJIDOS

Tiroxina (T4) 93%

Triyodotironina(T3) 7%

Están fuertemente unidas a proteínas plasmáticas: (HIGADO) Globulina fijadora de tiroxina (TBG):

Glicoproteína (63 000 Da) semivida 5 días T4↑ T3↓ Transtirretina (TTR) o Prealbumina transportadora de tiroxina(TBPA):

[↑] T4↑, posee 4 subunidades (plexo coroideo - LCR)

Albumina T4 y T3 10 %

El 99.9% de T4 está unida a proteínas plasmática y menos de 0.1% es hormona libre

DEGRADACIÓN Y EXCRECIÓN

• La triyodotironina y la T3 inversa son desyodadas hasta dos MIT, metabolitos inactivos (Plasma)

• Una pequeña fracción de T3 y T4 es excretada por la orina debido a la escasa capacidad de ser filtrados que presentan los complejos proteicos de transporte hormonal a nivel del glomérulo renal

• La tiroxina se elimina con lentitud del cuerpo, con una semivida de 6 a 8 días.

• T4 y T3 son conjugadas con ácido glucurónico y se excretan a través de la bilis. (Intestino)

LAS HORMONAS TIROIDEAS AUMENTAN LA TRANSCRIPCIÓN DE UNA GRAN CANTIDAD DE GENES

• El efecto general de las hormonas tiroideas consiste en la activación de la transcripción nuclear de un gran número de genes.

• ↑Síntesis proteínas ↑actividad funcional del organismo.

• Los receptores intracelulares de hormona tiroidea poseen una gran afinidad por la triyodotironina, 15 veces mayor que para la T4. (90%)

MECANISMO DE ACCION DE LAS HORMONAS TIROIDEAS.

• Acciones genómicas y acciones no genómicas.

• Transportadores de las HTs no unidas a proteínas en el plasma:

T. monocarboxilato 8 (MCT8), MCT10.

Polipéptido transportador de anión orgánico (OATP1C1).

• Las HTs actúan uniéndose a los receptores nucleares de hormonas

tiroideas TRα 1 y 2, y TRβ 1, 2 y 3.

• TRα ubicado en el cromosoma 17 y TRβ en el cromosoma 3

• El receptor TRα es abundante en encéfalo, riñón, gónadas, musculo y corazón; mientras que el receptor TRβ se expresa especialmente en hipófisis e hígado

MECANISMO DE ACCION DE LAS HORMONAS TIROIDEAS. (RECEPTORES)

MECANISMO DE ACCION DE LAS HTs

Los TR no unidos interactúan con correpresores para reprimir la transcripción basal

Cuando la T3 se une a TR estos complejos correpresores se liberan, y los TR unidos a T3 se asocian con complejos coactiva dores que recluta RNA polimerasa II y empieza la transcripción de gen.

MECANISMO DE ACCION DE LAS HTs

EFECTOS NO GÉNICOSProteína de membrana integrina αVβ3 (endotelio y musculo liso y c. cancerosas), el cual tiene dos sitios de unión:

• S1 exclusivamente pata T3 TRα y HIF- 1α, el cual participa en la

supervivencia de células cancerosas.

• S2 se une T4 y T3 Activación de la cascada de ERK o MAP

cinasa (proteína quinasa activada por mitógenos) y transduce las señales para la proliferación de células cancerosas.

Péptido RGD (arginina-glicina–aspartato), adhesión a la matriz extracelular

EFECTOS FISIOLÓGICOSDE LAS HORMONAS TIROIDEAS

EFECTOS FISIOLÓGICOSDE LAS HTsEfectos Sobre El Metabolismo Basal (60 y el 100%)

T3 aumenta el consumo de O2 y la producción de calor:

↑ Na/K ATPasa ↑ATP citoplasmático

↓Energía(ATP/ADP) ↑reacciones

↑Metabolismo basalBOMBA DE Na/K ATPasa

Estimulan la mitocondriogénesis, lo que aumenta la capacidad oxidativa ↑ATP

Estimulación Del Metabolismo De Los Hidratos De Carbono. (A Nivel Hepático)↑ señalización del glucagón/adrenalina y ↓la expresión de genes que codifican la ruta de señalización de la insulina.

T3 (TRβ2) promueve la activación de las rutas glucogenolíticas gracias a la estimulación de la los factores de transcripción nucleares (CREB y FOXO1)

Glucógeno fosforilasa

Glucosa-6-P fosfatasa

La hormona T3 (TRβ2) estimula la salida de glucosa libre del hepatocito a la sangre.

Tejidos periféricos (muscular y adiposo)

La hormona T3 (TRα1) expresión genética la GLUT-4 (dependientes de insulina)

Reprimen la expresión génica de la proteín quinasa B (PKB)

Estimulación Del Metabolismo De Los Lípidos.• Las hormonas tiroideas aumentan tanto la síntesis de colesterol como la degradación del mismo.

(TRβ1), induciendo un número elevado de LDL-R hepáticos.

I. El colesterol (LDL) es transportado desde el hígado a los tejidos periféricos (LDL-R).

II. TRβ1 y Ft SREBP-2 estimulan la expresión de LDL-R

III. El ↑colesterol se convierte en ácidos biliares CYP7A1 (proliferador de peroxisomas)

IV. La salida del colesterol se basa en el gen ABCA1

Tejido adiposo y Muscular

Las HT promueven la lipólisis al aumentar la expresión de los receptores β2 adrenérgico, también aumentan la β-oxidación de los ácidos grasos para obtención ATP.

En la β-oxidación:

Las HTs expresión y transcripción de enzimas:

• Carnitina palmitoiltransferasa Iα (CPT-Iα)

• Acil-CoA carboxilasa (ACC).

La ruta de señalización de la hormona tiroidea en la Síntesis de ácidos grasos y β-oxidación:

I. La HT ↑expresión de ARNm de la ACC1 (Acil-CoA carboxilasa )

II. LXR estimula la síntesis de AG. ( Fx transcrip. SREBP-1c)

III. El receptor proliferador de peroxisomas (PPARα) ↑síntesis de AG (SREBP).

IV. La HT ↑ oxidación de AG por regulación positiva de la enzima Carnityl Acyltransferasa (CPT-Iα).

Estimulación Del Metabolismo De Proteínas

• Las HTs ↑captación de aminoácidos y síntesis de proteínas.

• Estimula el catabolismo. (nitrógeno en la orina en forma de urea)

• HTs ↑cantidad de enzimas corporales y las vitaminas (coenzimas)

Efectos Cardiovasculares (Aumento Del Flujo Sanguíneo Y Del Gasto Cardíaco)

La Hormona T3 (TRα1):

(I)↑Ca2+ ATPasa del R sarcoplásmico, lo que genera ↑ diástole.

(II)↑isoformas contráctiles de la cadena pesada de miosina, lo que lleva ↑ Sístole.

(III)↑isoformas de los genes para la Na+/K+ ATPasa y ↑ Expresión de receptores α-adrenérgicos (corazón, músculo esquelético, tejido adiposo y linfocitos).

(IV)↑Índices de despolarización y repolarización del nodo sinoauricular, lleva ↑FC y por consiguiente ↑GC

REGULACION DE LA SECRECION

DE HORMONAS TIROIDEAS

↑

REGULACION DE LA SECRECION DE HORMONAS TIROIDEASHORMONA ESTIMULADORA DEL TIROIDES (TSH)

Glicoproteína, heterodímera (Subunid. α y β - 28.000 Da), ↑ la secreción de T4 y T3

Adenohipofisiaria: velocidad de producción de 100-400 mUl/d, semivida aprox. 50 min. (TRH y [HTs libres] )

Las células tiroideas expresan el receptor de TSH (TSHR):

Glicoproteína (764 a. a), cromosoma 14.

Tres dominios: extracelular NH2-terminal, intramembrana e intracelular.

MECANISMO DE ACCION DE LA TSH

Efectos de la TSH sobre Glándula Tiroides:

• ↑ proteólisis de la TG, lo que ↑liberación HTs

• ↑ Actividad de la NIS atrapamiento del yoduro ≪ ≫

• ↑ la yodación de la TG para formar HTs . (NIS)

• ↑ Tamaño, número y actividad secretora de las Células Foliculares.

HORMONA LIBERADORA DE TÍROTROPINA (TRH)La TRH es un tripéptido (piroglutamil-histidilprolina-amida) derivado de una gran molécula pre-pro-TRH:

• Sintetizada por neuronas en los núcleos supraóptico y paraventricular del hipotálamo.

• Almacenada en la eminencia media del hipotálamo.

• Se transporta por el sistema venoso porta hipofisario hacia adenohipofisis (estimula gen TSHβ)

REGULACION: El exceso de hormona tiroidea inhibe la transcripción del gen de TRH y de los genes que codifican las subunidades α y β de la tirotropina, lo que suprime la secreción de TSH

MECANISMO DE ACCIÓN DE LA TRH

ADENOHIPOFISIS - Células tirotropas - TRHR de la membrana celular

Activa el sistema de segundo mensajero de la fosfolipasa PKC

↑ARNm que codifican la TSH e inducen su liberación

SOMATOSTATINA COMO REGULADOR DE LA TSH

Compuesta por 14 a. a en forma de anillo que se une por un puente disulfuro formado entre dos residuos de cisteína.

Las células secretoras de somatostatina están ubicadas en la región periventricular.

La somatostatina inhibe la amplitud de los pulsos de TSH, bloquea directamente a nivel hipofisario la hormona y puede suprimir la liberación de TRH y TRHR

La somatostatina (SRIH) actúa a través de una proteína G inhibidora (G¡)

EFECTO DE RETROALIMENTACION DE LAS HORMONAS TIROIDEAS

• Las HTs actúan tanto sobre la hipófisis como sobre el hipotálamo

• ↑ [HT] 1,75 veces en líquidos corporales, hace que ↓Secreción TSH y TRH

EL TRANSPORTE DE T4 Y T3 EN EL SNC

Los tanicitos (C. ependimarias especializadas 3er ventrículo)

T. monocarboxilato 8 (MCT8), MCT10.: transportador de T3 y T4, a través de las membranas celulares. (plexo coroideo, corteza cerebral, hipocampo y médula)

Polipéptido transportador de anión orgánico (OATP1C1 (capilares del encéfalo)

• La T3 interactúa con TRα1, Tβ1, y Tβ2 (núcleo paraventricular):

Suprime los niveles del ARNm de la pre-pro-TRH

Bloquea la capacidad de la TRH de estimular la liberación de TSH desde las tirotropas.

REGULACION DE LAS HORMONAS TIROIDES POR LA SEROTONINA

T3 induce un aumento en la neurotransmisión serotoninérgica. correlación positiva

↓ serotonina intracerebral determina un ↑ TRH, ↑HT y por tanto ↑ serotonina

VALORES NORMALES DE HORMONA TIROIDEA Y TSH.

VALORES NORMALES DE HORMONA TIROIDEA Y TSH.

Edad T4 ng/dL T3 ng/dL TSH mUI/L

1 - 4 semanas 8.2 – 17.2 104 – 345 1.7- 9.1

1 – 12 meses 5.9 – 16.3 104 – 247 0.8 - 8.2

1 – 5 años 7.3 – 15.0 104 – 267 0.7 - 5.7

6 – 10 años 6.4 – 13.3 91 – 241 0.7 - 5.7

11 – 15 años 5.5 – 11.7 84.5 – 215 0.7 - 5.7

16 – 20 años 4.2 – 11.8 78.0 – 208 0.7 - 5.7

21 – 50 años 4.3 – 12.5 71.5 – 202 0.4 - 4.2

51 – 80 años 4.3 – 12.4 39 – 182 0.4 - 4.2

CALCITONINA

METABOLISMO DE CALCIO Y FOSFATO

El hueso es un reservorio de varios minerales y almacena casi el 99% del calcio del cuerpo.

• La matriz ósea tiene constituyentes inorgánicos y orgánicos.

• La porción inorgánica : calcio y fósforo

• El componente orgánico: fibras de colágena tipo 1

MECANISMO DE RESORCION OSEA. Enzima anhidrasa carbónica cataliza la formación intracelular de ácido carbónico (H2C03)

Las bombas de protones en el plasmalema del borde en cepillo transportan activamente H+ al compartimiento subosteoclástico y reducen el Ph.

CALCITONINA• La calcitonina es un polipéptido de 32

aminoácidos.

• Sintetizada por la glándula tiroides; tiende a ↓ las concentraciones plasmáticas de calcio (hipocalcemia)

• Las [calcitonina]: < de 15 y 10 pg/ml para los varones y las mujeres, respectivamente.

• Semivida circulante es de 10 min

• Sus efectos se oponen a los de la PTH.

• La calcitonina es el inhibidor peptídico más potente de la resorción de hueso mediada por osteoclastos

BIOSINTESIS Y SECRECION• La síntesis y la secreción células parafoliculares, o

células C (0,1% de la glándula tiroides)

• El estímulo para la secreción de calcitonina es el incremento de la concentración plasmática de calcio iónico. 10 % ( contrario a la PTH)

• Mecanismo de retroalimentación hormonal para el control de la concentración de Ca++ plasmático (débil)

RECEPTORES DE CALCITONINA (RCT)

• Siete dominios transmembrana y una larga secuencia extracelular, en que existen seis residuos de cisteína y dos puntos de glicosilación.

• El osteoclasto es la célula más rica en receptores de calcitonina (RCT). (Un millón de RCT)

• Se han detectado RCT en el riñón, donde la calcitonina tiene efectos sobre la homeostasis del calcio en los túbulos renales.

MECANISMO DE ACCIÓN.• CTR, calcitonin receptor: que es miembro de la subfamilia

de PTH/secretina de GPCR.

• Las isoformas más abundantes hCTRI1– (Gs-adenililciclasa)

EFECTOS FISIOLOGICOS

Paraliza la movilidad citoplásmica y produce una retracción gradual del aparato citoesquelético

Inhibe, la síntesis y secreción de la fosfatasa ácida tartrato-resistente (TRAP), la actividad de la Na+-K+-ATPasa y de la anhidrasa carbónica

Inhibe la fijación del osteoclasto actuando sobre las integrinas.

• Interactúa con los osteoblastos; acción inhibidora de la CT sobre los osteoblastos puede efectuarse, al menos en parte, a través del sistema OPG-RANK-RANKL.

• RANKL: ligando del receptor activador del factor nuclear kbκβ

• RANK: receptor natural de RANKL

• OPG: osteoprotegerina

• Se han descubierto receptores para calcitonina en otros tejidos (riñón)

• ↑ excreción urinaria de iones calcio y fosfato.

• La CT actúa directamente sobre el túbulo proximal inhibiendo el transporte Na/P.

↑ expresión de mRNA de la enzima 1-alfa-hidroxilasa (túbulo próximal) e, indirectamente, la absorción intestinal de calcio

ARTICULOS

Thyroid Hormone Crosstalk with Nuclear Receptor Signaling in Metabolic Regulation

Regulación metabólica por la señal del receptor nuclear de la hormona tiroidea

Influencias de hormona tiroidea en las vías metabólicas de lípidos, lipolisis y metabolismo de la glucosa.

Recientemente, se ha reconocido que el receptor de la hormona tiroidea (TR) interactúa con factores de transcripción incluyendo los receptores activados por proliferadores de peroxisomas (PPARs), receptor X del hígado (LXR), y otros.

La revisión se centra en los mecanismos de interacción de la hormona tiroidea con otras rutas metabólicas.

Expression of follicle stimulating hormone receptors

(FSHR) in thyroid tumours – a marker of malignancy?

La expresión de los receptores de la hormona folículo

estimulante (FSHR) en los tumores de tiroides - un

marcador de malignidad?

En condiciones normales FSHR se expresan en células de la

granulosa de las células de Sertoli de ovario y el testículo.

Ellos se pueden expresar también en los tumores gonadales.

Sin embargo, recientemente la expresión de FSHR se encontró

en tumoral las células y los vasos sanguíneos intra-tumorales

de muchos otros tumores, incluyendo tumores de tiroides.

Expression of follicle stimulating hormone receptors (FSHR) in thyroid tumours – a marker of malignancy?

Mecanismos de acción de la hormona tiroidea

La hormona tiroidea regula una amplia gama de genes después de su activación de la

prohormona , tiroxina ( T4) , en la forma activa , triyodotironina (T3 ) . La vía de

señalización es compleja y altamente regulada debido a la expresión de la célula y

transportadores de hormona tiroidea específicos de tejido , múltiples receptores de la

hormona tiroidea (TR) isoformas , y las interacciones con supresores y coactivadores.

Además, en muchos casos, las señales de tiroides están involucrados con otras vías

de señalización. En este artículo examinamos cómo las observaciones y modelos

animales clínica han dado forma a nuestra comprensión de esta vía , y cómo este

conocimiento se puede traducir a los enfoques terapéuticos para una serie de

condiciones

GRACIAS