dr

Dr Yaşar PAZIR

Giriş• RCC, birçok farklı histolojik alt tipi içeren heterojen bir malignensidir.

• Renal epitelyal malignensiler arasında berrak hücreli RCC (ccRCC) en sık görülen alt tipidir.

• Non-ccRCC tipler;

• Papiller RCC

• Kromofob RCC

• Sınıflandırılmamış RCC

• Toplayıcı sistem karsinomu

• Renal medüller karsinom

• Translokasyon RCC

• Referans çalışmaların çoğu, hedefe yönelik ajanların ileri evre ccRCC’de onay almasına yol açtı

• Non-ccRCC’de hedefe yönelik tedavi verileri;

• Retrospektif kohortlara

• Expanded access programlarına

• Az sayıda tek kollu faz 2 çalışmalara dayanmaktadır

• Non-ccRCC hedefe yönelik tedavide prospektif verilerin sınırlı olması nedeniyle bu çalışma dizayn edilmiş

Giriş

Hasta ve Metotlar• Metastatik non-ccRCC

hastalar

• >18 yaş ve daha önce sistemik tedavi almamış

• Çalışmadan çıkarılma kriterleri;

• Tedavi edilmemiş beyin metastazı

• Metabolik disfonksiyon

• Kontrol edilemeyen durumlar

Hasta ve Metotlar

• Hastalar;• Memorial Sloan Kettering Cancer Center risk grup ve

RCC histolojik subtiplerine göre sınıflandırılmış

• Everolimus (10mg/gün) veya sunitinibi (50mg/gün), 1:1 alacak şekilde randomize edilmiş

• Progresif hastalık veya ciddi yan etkiler gelişene kadar tedavi edilmiş

• Progresif hastalık gelişen hastalarda, ilk kullanılan ajanın son dozundan 28 gün sonra ikinci basamak tedaviye geçilmiş

Sonuçlar• 1. basamak tedavide;

• Sunitinib (n=33) vs Everolimus (n=35)• %9 (n=3) kısmi cevap %3 (n=1)

• %64 (n=21) stabil hastalık %74 (n=26)

• %27 (n=9) progresif hastalık %23 (n=8)

• 6.1 ay progresyonsuz sağ kalım 4.1 ay

• NA ort. sağkalım 10.5 ay

• Ara analizlerde 1. basamak tedavide sağkalım avantajı Sunitinib lehine saptanmış.

Sonuçlar• 2. basamak tedavide;

• 44 hasta 2. basamak tedavi almış

• n=23 Sunitinib —> Everolimus

• Kısmi cevap 2, Stabil hastalık 15, Progresif hastalık 6 (Önceki Sunitinib tedavisi ile)

• n=21 Everolimus —> Sunitinib

• Stabil hastalık 13, Progresif hastalık 8 (Önceki Everolimus tedavisi ile)

Sonuçlar• 2. basamak Sunitinib tedavisine cevap;• Ort. PFS: 1.8 ay• Kısmi cevap: 2• Stabil hastalık: 7• Progresif hastalık: 10• 2 hasta protokolden çıkarılmış

• Yan etki, ex

• 2. basamak Everolimus tedavisine cevap;• Ort. PFS: 2.8 ay• Kısmi cevap: 2• Stabil hastalık: 9• Progresif hastalık: 9• 3 hasta protokolden çıkarılmış

• Yan etki, doktor kararı, onamın olmaması

Sonuçlar• Final analizlerde OS’da iki kol

arasında anlamlı fark saptanmamış

• 1. basamakta sunitinib alan grup;

• 17/33 ex olmuş

• Ort. sağkalım: 16.2 ay

• 1. basamakta everolimus alan grup;

• 22/35 ex olmuş

• Ort. sağkalım: 14.9 ay

Güvenlik• İlk basamak olarak sunitinib alan hastaların 29’unda (%88),

everolimus alanların 19’unda (%54) grade 3-4 yan etki gelişmiş.

• Sunitinib ilişkili gr 3-4 yan etkiler;

• Halsizlik %36

• Hipertansiyon %18

• Diyare %21

• Nötropeni %27

• Hiponatremi %15

• Everolimus alan hastaların %11’inde gr 3 anemi görülmüş.

Sonuçlar• Sarkomatoid özelliklerin OS üzerindeki etkisi

araştırılmış.

• 19 hastanın tümöründe sarkomatoid özellik saptanmış.

• n=12, ccRCC >%20 sarkomatoid özellik

• n=7, diğer histolojilere eşlik eden sarkomatoid özellik

Sonuçlar• Aldığı tedaviden bağımsız olarak;

• Sarkomatoid özellik içeren tümörlerde OS: 10.4 ay

• Sarkomatoid özellik içermeyen tümörlerde OS: 16.6 ay

• Sarkomatoid tm’i olmayan 49 hastada;• İlk basamak tedavi Sunitinib, ort.

PFS:6.5 ay, ort. OS:31.6 ay

• İlk basamak tedavi Everolimus, ort. PFS:4.1 ay, ort. OS:10.5 ay

Tartışma• Metastatik non-ccRCC’li hastalarda, yaygın olarak

kullanılan iki hedefe yönelik ajanı karşılaştıran ilk randomize faz 2 çalışma

• 1. basamak Everolimus’ta, ort PFS Sunitinib’e göre sayısal olarak daha düşük saptanmış fakat OS, PFS veya objektif cevap oranında (ORR) anlamlı fark saptanmamış.

• Sunitinib kullanma gerekçesi, retrospektif çalışmalar ve expanded access programlardan gelmekte

• ORR: %3-11, Ort. PFS: 6-11 ay

Tartışma• Son dönemlerde çeşitli küçük, tek kollu faz 2 çalışmalarda non-ccRCC’de

Sunitinib’in etkisi araştırlmış.

• Lee, n=22 papiller RCC, ORR:%36, PFS: 6.4ay

• Molina, n=23, PFS: 5.5ay (Hiç cevap alınamamış)

• n=57 non-ccRCC, PFS: 2.7ay, ORR: %5, ort. OS: 16.8ay

• Sonuçların düşük çıkması;

• Çalışmaya kötü prognozlu ve ECOG performans statüsü 2 olan hastaların dahil edilmesi

• Hastaların önceden sistemik tedavi almasıyla ilişkilendirilmiş

• Güncel çalışmalarında ise ort PFS: 6.1ay, ORR %9, OS: 16ay saptanmış.

Tartışma• Tedavi stratejisi olarak mTOR yolağının hedef alınmasının gerekçesi olan çalışmalar;

• Temsirolimus, Faz 3 çalışma;• n=73, non-ccRCC• PFS: 7 ay, OS:11.6 ay

• Everolimus, expanded access program;• n=75, ileri evre non-ccRCC

• 37 (%49.3) hastada stabil hastalık• 1 hastada kısmi cevap

• Koh, Everolimus, tek kollu, faz 2 çalışmasında;• n=49, PFS: 5.2 ay (Hastaların %46’sı önceden anti-VEGF ajan almış)

• Voss,mTOR inh• n=62 non-ccRCC ve n=23 ccRCC sarkomatoid tm• PFS: 2.9ay, OS:8.7ay

Tartışma• RECORD-3, metastatik RCC’de randomize Faz

2 çalışma• n=66 non-ccRCC

• Sunitinib —> Everolimus vs Everolimus —> Sunitinib

• Everolimus 1. basamak tedavide Sunitinib’den daha iyi sonuç vermemiş

• PFS: 5 ay vs 7.2 ay

Tartışma• Bu çalışmada, papiller ve kromofob RCC ile ilgili çıkan sonuçlar diğer çalışmalar

ile tutarlı• Sunitinib, Papiller RCC, ort. OS: 16.6 ay (SUPAP papiller tip1 ort. OS: 17.8 ay,

papiller tip2 ort. OS: 12.4 ay)• Bu çalışmada Everolimusta ort OS:14.9 ay (RAPTOR, 1. basamak Everolimus

OS: 20 ay)• Kromofob RCC’li hastalarda daha olumlu sonuçlar saptanmış.

• Sunitinib ort OS:31.6 ay, Everolimus ort OS:25.1 ay• Sarkomatoid özellik içeren tümörlerde kötü prognoz saptanmış

Tartışma• mTOR inh. / VEGF’e yönelik tedavilere cevabı

predikte edebilen biyomarker yok

• Serum LDH’ın rolü yanında, TSC1, TSC2 veya MTOR mutasyonları, mTOR inh.’e cevabı predikte edebilir.

• Bir olgu sunumunda, everolimusa başlangıçtaki hassasiyet ve daha ileride dirençte TSC2’deki anlamsız mutasyonun rolü vurgulanmış.

Varılan Sonuç• Everolimus, sunitinibe üstün değil

• Her iki ajan da non-ccRCC’de daha iyi tedavilere ihtiyacı vurgulayan, ılımlı etki göstermiş

• Non-ccRCC ve sarkomatoid öz. içeren tm’lerde yeni ajanlar test edilmeli

• mTOR inhibisyonu veya VEGF blokajından başka mekanizmalarla etki eden ajanlar araştırılmalı

• Gelecek çalışmalar, non-ccRCC’de immun kontrol noktası inhibitörlerinin rolünü aydınlatacaktır