Tümör belirleyiciler (4. dönem)

Tümör Belirleyiciler

Doç. Dr. Tamer Akça

Tümör Belirleyiciler 2

tanım

kanserle birlikte artan tanımlayıcı moleküller edinilmiş mutasyonlar

fiziksel veya kimyasal karsinojenlerin kanseröz mutasyonları

normal hücrelerin virüsler nedeniyle değişime uğraması

doğumsal mutasyonlar protein, enzim, karbohidrat, DNA, RNA,

gangliozid, immünglobülin, glikoprotein geçmiş: histolojik ve sitolojik inceleme gelecek: moleküler biyoloji vb


iyi bir tümör belirleyicisi

kolay ve ucuz ölçüm yalnız tümör hücresi tarafından sağlıklı kişilerde ve benign hastalıklarda

negatif o hastalığa tutulmuş tüm kişilerde pozitif ölçülebilen düzeyleri tümör kitlesi ile

orantılı diğer yöntemlerle saptanamayan gizli

hastalık durumlarında pozitif

Tümör Belirleyicilerin Moleküler Temelleri


Tümör belirleyicileri tümörün başlaması ve gelişmesine bağlı genetik değişikliklere paralel olarak yükselir

Genetik değişiklikler bazı moleküllerin ekspresyonunu değiştirerek onları faydalı birer potansiyel tümör belirleyicisine çevirir


virütik genler EBV (Burkitt lenfoması), HPV (serviks

kanseri), HBV (hepatosellüler karsinom) ve HTLV-1 (T hücreli lösemi) gibi virüslerle gelişen tümörlerde normal hücrelerde olmayan virütik genler saptanabilir

virüs DNA’sı konakçının genomunda veya sitoplazmasında yerleşir

hücre mekanizmalarının virüse hizmet etmesini sağlar

viral genler ve kromozomal translokasyon


viral genler ve kromozomal translokasyon

kromozomal translokasyon sıklıkla görülür farklı noktalardaki kırılmalarla

hibrid proteinler ideal birer tümör belirleyici olabilirlerphiladelphia kromozomu (KML,

%90 olguda) epidermoid büyüme faktör

reseptörü (EGF-R; glioblastomada)


gen transkripsiyonunu ve translasyonunu etkileyen

genetik değişiklikler daha önce sessiz olan bir genin

transkripsiyonunormalin üzeri seviyesi transkripsiyongen ürününün overekspresyonu transkripsiyonun azaltılması transkripsiyonun durdurulması

mutasyonlarmutatik ras, p53 vb hücrenin malignitesine işaret ederler

kesin tanı koydurucu değeri var

Tümör Belirleyicilerin Sınıflandırması


tümöre özgü belirleyiciler

normal hücrelerde bulunmayıp da özellikle bir veya daha fazla

histolojik tipe ait tümör hücrelerinde gösterilebilen



immünolojik yöntemlerle (tümör antijenleri) veya moleküler genetik

yöntemlerle edinsel belirleyiciler

kimyasal veya fiziksel karsinojenler gen mutasyonuna neden olarak özel genlerin ortaya çıkmasına neden olur

DNA ve RNA virüslerinin kodlamaları EBV, HBV, HPV, HTLV-1 ve diğerleri

konakçı hücreyi enfekte ederek etki eder


doğumsal gen mutasyonları ile gelişen tümöre özgü belirleyiciler nokta mutasyon, insersiyon, inversiyon ve

delesyon tümör süpresör geni içeren mutasyonel genler

(BRCA-1, BRCA-2, APC, p53, nm23) onkogenler (ret, β-katenin, ras, blc) hücre büyüme genleri (cdk4)

internal delesyonlar (EGF-R; malign glioma; %40)

zincir proteinler oluşturan kromozomal translokasyonlar (Philadelphia kromozomu; KML, %90 olguda ve kısmen ALL)

neoantijen yaratan alternatif açık kaymalar sonucu oluşmuş birleşik proteinler



tümöre yandaş belirleyiciler

birçok farklı tümör çeşidinde gösterilebilen ve bazı seçilmiş

normal dokularda da gösterilebilen

normal hücresel gen ürünleritümör hücresi üzerinde etkileri

yoktanı koydurucu veya tedavi

yönlendirici


diferansiasyon antijenleri en büyük grup soya özel tümörün kaynaklandığı dokuyu eksprese eder

onkofetal veya karsinoembriyonik antijenler embriyonik veya fetal dönemde normal hücreleri

eksprese ederler erişkinlerin normal hücrelerinde bulunmaz veya çok

düşük miktarlarda bulunurlar klonal antijenler

tümörün kaynaklandığı yerdeki normal hücrelerde bulunur

B hücreli maligniteleri işaret eder

tümöre yandaş belirleyiciler


tümör hücreleri bir kısım molekülleri veya molekül parçalarını salgılar veya döker

bu moleküllerin serumdaki seviyelerinin ölçümü faydalı tümör belirleyiciler olarak kullanılmakta PSA (prostat spesifik antijen)

prostattan glandüler lümenlere salgılanan proteolitik bir enzim

PSAP (prostat serum asit fosfataz) daha ileri prostat karsinomlarında kana geçer


MUC-1 meme kanseri

CA 125 over kanseri

CEA pankreas, kolon ve meme

kanseri birçok kanser olmayan

hastalıkta da tümörün tedavi sırasındaki

ve sonrasındaki gerileme ve büyümesini takip etmede faydalı

HCG (human chorionic gonadotropin hormon: trofoblastik ve testiküler tümörler)

kalsitonin (medüller tiroid kanseri)

büyüme faktörü (growth factor: glioblastomalarda %30-50 oranında artış)

Tümör Belirleyiciler 17 Paul CezanneEtude: Paysage a Auvers (Study: Landscape at Auvers) c. 1873 (170 Kb); Oil on canvas, 46.3 x 55.2 cm (18 1/4 x 21 3/4"); Philadelphia Museum of Art

Tarama Yöntemleri


immünohistoloji ve sitoloji

ilk kullanılan yöntem dokuların veya hücrelerin

mikroskobik değerlendirilmesi monoklonal antikor teknolojisinin

gelişimi ve antikor üreten hibridomalar patologa bu anlamda çok ileri tanı desteği sağlamakta

Ki-67 gibi hücre döngüsüne bağımlı nükleer proliferasyon belirleyicileri de ikinci nesil antikor olarak üretilmişlerdir


immünolojik tarama yöntemleri

tümör hücrelerinde bulunan spesifik tümör belirleyicileri keşfetmekte

yeni belirleyicileri keşfetmekte en sık ELISA (enzyme-linked

immunosorbent assay) ve RIA (radioimmunoassay)

CA 125; over ca.


sitogenetik

hematopoetik kanserlerin tanısını desteklemekte

kromozom çiftinin mitoz sırasındaki hatalı ayrılması ile değişiklikler oluşur

mekanizması tam anlaşılamamış bu yöntemle yapılan gen haritalaması, meme

kanserinde yer alan BRCA-1 ve BRCA-2 genlerinin tanımlanmasında belirgin fayda sağlamıştır.


sitogenetik

anormallikler etki zamanlarına göre ikiye ayrılır tümörün başlangıcından sorumlu olanlar

(primer) Philadelphia kromozomunda (ilk bulunan)

olduğu gibi özel bir tümöre özgü tanısal değere sahiptir

lösemiler non-Hodgkin lenfomalar mezenşimal solid tümörler

tümörün gelişme safhalarında etkili olanlar (sekonder)

daha geç görülür özgüllükleri daha düşük


genetik analiz

mutasyon şüphesi taşıyan moleküllerin, mutasyonlarını saptamaya yönelik gen analizi temeline dayanmakta

1985’de bulunan polimeraz zincir reaksiyon yöntemi (PCR) DNA’nın daha iyi görüntülenmesini sağlamakta

onkogen (ras) ve tümör süpresör gen (p53) mutasyonları

SEREX (serolojik tarama esasına dayanmakta)

Uygulama Alanları


tanı

tümörün tanısı patolog tarafından histopatolojik sınıflandırma temel

alınır özel bir histolojik tip içinde bile,

tümörün evresine ve derecesine göre farklı tedavi seçenekleri mevcut

sınıflandırmanın sorunlu olduğu tümörlerde antikorları kullanan immünohistoloji çok büyük fayda sağlamakta


prognoz

prognoz tedavi ile ilişkili morfolojik kriterler ve metastatik hastalığın

uzandığı yerler önemli prognostik değerlerdir büyüme faktör reseptörlerini işaret eden

faktörler tümör büyüme hızı gibi tümör büyümesini

gösteren etkenler Ki-67

hücre döngüsüne bağımlı nükleer proliferasyon belirleyicisi tümör büyümesini işaret eden belirleyicilerden Ki-67 pozitif hücrelerin çokluğu ile yaşam süreleri ters orantılı

meme kanseri hücrelerinde; Her2/neu ve EGF reseptör varlığı


tedavi seçimi

tümör belirleyicilerinin immünohistolojik olarak tanınması çok değerli bilgiler verirmeme kanserindeki hormon

reseptörleripostmenapozal kadınlardaki östrojen

reseptörlerinin varlığı tamoksifen tedavisine yanıt şansı sağlar

premenapozal kadınlarda bu reseptörlerin yokluğu durumunda kemoterapi kullanılmalı


korunma

tümör gelişiminin erken dönemlerinde mutasyona uğrarBRCA-1BRCA-2retAPC

erken dönemde (kanser gelişiminden önce) taranması ile profilaktik cerrahi

gen tedavisi ile de önleyici girişimlerde bulunmak mümkün


elimizde bazı tümör belirleyiciler var birçoğu tanı koydurucu özelliğe sahip özellikle tedavi seçimini yönlendirecek bireylerde olası kanser gelişimini önceden

işaret edebilecek tümör belirleyicilere ihtiyaç var

ilerlemeler bazı tedavi yöntemlerinin daha da gelişmesine (gen tedavisi, aşı ve diğerleri) olanak sağlayacak

profilaktik cerrahi gibi eski yöntemlere yeni endikasyonlar getirecek

sonuç

Tümör Belirleyiciler 30Van Gogh

Landscape at Saint-Rémy 1889; Ny Carlsberg Glypotek, Copenhagen

Education

Tümör belirleyiciler (4. dönem)