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Quimioterapia intraperitoneal Quimioterapia intraperitoneal
no câncer de ovário: no câncer de ovário: Indicações, resultados, e como melhorar a estratégiaIndicações, resultados, e como melhorar a estratégia
Fernando Cotait Maluf Fernando Cotait Maluf Diretor do Serviço de Oncologia – Hospital São JoséDiretor do Serviço de Oncologia – Hospital São José
Beneficência PortuguesaBeneficência Portuguesa
Qual o racional para avaliar o papel Qual o racional para avaliar o papel
da quimioterapia intraperitoneal ?da quimioterapia intraperitoneal ?
Considerações Biológicas Considerações FarmacológicasMaior parte das mulheres com envolvimento peritoneal/linfonodal
Alto grau de segurança
Citoredução → doença de pequeno volume
↓volume tu permite altas concentrações drogas na superfície e profundidade tu
A área de risco representa superfície bem vascularizada
Boa absorção sistêmica
Resposta a esquemas com platina Concentração de platina 20 x ↑ e taxano 1.000 x ↑
Racional para QT IP
Quais são os resultados da Quais são os resultados da
quimioterapia intraperitoneal?quimioterapia intraperitoneal?
GOG # 104 e SWOG # 8501GOG # 104 e SWOG # 8501
Câncer de Ovário Estádio III Estratificação: 0,5cm 0,5cm-2cm
Randomi z a çã o
Cisplatina 100mg/m2 EV
Ciclofosfamida 600mg/m2 EV
Cada 21 dias x 6 ciclos
Cisplatina 100mg/m2 IP
Ciclofosfamida 600mg/m2 EV
Cada 21 dias x 6 ciclos
Cirurgia de Second-Look
Alberts et al. N Engl J Med, 1996
GOG # 114GOG # 114
Câncer de Ovário Estádio III 1cm
Randomi z a çã o
Cisplatina 75mg/m2 EV
Ciclofosfamida 750mg/m2 EV
Cada 21 dias x 6 ciclos
Cirurgia de Second-Look
Cisplatina 75mg/m2 EV
Paclitaxel 135mg/m2 EV
Cada 21 dias x 6 ciclos
Carboplatina AUC 9 EV Cisplatina 75mg/m2 IP Paclitaxel 135mg/m2 EVCada 21 dias x 6 ciclosMarkman et al. J Clin Oncol, 2001
Estudos do GOG: EV vs IPEstudos do GOG: EV vs IP
Braço EV Braço IP pBraço EV Braço IP p
GOG # 104GOG # 104SWOG 8501 # SWOG 8501 # RC PatológicaRC Patológica 36% 36% 47%47%
Sobrevida MédiaSobrevida Média 40 m 40 m 49 m49 m 0.020.02
GOG # 114GOG # 114Sobrevida Livre Prog. 22 mSobrevida Livre Prog. 22 m 27 m27 m 0.02 0.02
Sobrevida MédiaSobrevida Média 47 m 47 m 52 m52 m 0.050.05
Esquema de Tratamento cada 21 dias por 6 ciclosEsquema de Tratamento cada 21 dias por 6 ciclos
Esquema 1
Intravenoso
D1 D2
EV EV
D1 Paclitaxel EV 135mg/m2/24hs
D2 Cisplatina EV 75mg/m2
Esquema 2
Intraperitoneal/Intravenoso
D1 D2 D8
EV IP IP
D1 Paclitaxel EV 135mg/m2/24hs
D2 Cisplatina IP 100mg/m2
D8 Paclitaxel IP 60mg/m2
Carcinoma Epitelial de Ovário/Peritôneo
Estádio III s/p Citoredução Ótima ( 1cm)
GOG # 172: Sobrevida Livre de ProgressãoGOG # 172: Sobrevida Livre de Progressão
Esquema EVEsquema EV Esquema EV/IPEsquema EV/IP
Todos PtsTodos Pts 19,3 meses19,3 meses 24,3 meses 24,3 meses
Pts c/ Dça GrosseiraPts c/ Dça Grosseira 15,7 meses15,7 meses 20,7 meses 20,7 meses
GOG # 172: Risco Relativo de RecorrênciaGOG # 172: Risco Relativo de Recorrência
Risco Relativo Intervalo Confidência Risco Relativo Intervalo Confidência p p Recorrência Recorrência de 90% de 90%
IP IP (não ajustado*)(não ajustado*) 0,77 0,77 0,61-0,97 0,61-0,97 0.02 0.02
IP IP (ajustado*)(ajustado*) 0,72 0,72 0,57-0,91 0,57-0,91 0.01 0.01
ajustado* para fatores de estratificação: idade, histologia, second-look, dça grosseiraajustado* para fatores de estratificação: idade, histologia, second-look, dça grosseira
GOG # 172: Sobrevida Livre de ProgressãoGOG # 172: Sobrevida Livre de Progressão
GOG # 172: Sobrevida GlobalGOG # 172: Sobrevida Global
GOG # 172: Sobrevida GlobalGOG # 172: Sobrevida Global
Ganho: 16 meses
Estudos do GOG: EV vs IPEstudos do GOG: EV vs IP
SLP (m)SLP (m) % Ganho% Ganho SG (m)SG (m) % Ganho% Ganho
EVEV IPIP EVEV IPIP
AlbertsAlberts ------------ ------------ 4141 4949 2424
MarkmanMarkman 2222 2828 2727 5252 6363 1919
ArmstrongArmstrong 1919 2424 2626 6565 4949 2525
* Todas Diferenças Estatiscamente Significantes
Estudos do GOG: EV vs IPEstudos do GOG: EV vs IP
SG (m)SG (m) % Ganho% Ganho
EVEV IPIP
AlbertsAlberts 4141 4949 2424
MarkmanMarkman 5252 6363 1919
ArmstrongArmstrong 6565 4949 2525
8-16 meses !8-16 meses !
Meta-análise: 12 Estudos: EV vs IPMeta-análise: 12 Estudos: EV vs IP
SG (m)SG (m) % Ganho% Ganho
EVEV IPIP
AlbertsAlberts 4141 4949 2424
MarkmanMarkman 5252 6363 1919
ArmstrongArmstrong 6565 4949 2525
↓ ↓ 22% Morte22% Morte
Kyrgiou et al. JNCI, 2006
n = 38.440
Críticas ao estudo GOG 172Críticas ao estudo GOG 172
Críticas Considerações O braço controle não é o braço padrão GOG 158 CDDP/Taxol = Carbo/Taxol
Doses de QT diferente entre os braços
Muito tóxico Maior parte das complicações relacionadas a catéter: selcionar catéteres
Qualidade de vida aguda pior Qualidade de vida após 1 ano similar
Diferença SG entre os braços: 16 mortes no braço EV
Diferença SLP entre os braços: 9 PD no braço EV
Ausência de dados de tratamentos posteriores
SG no braço EV/IP pior que estudos com carbo/taxol (GOG 158)
58% não recebeu tratamento planejado
Quais são as toxicidades da Quais são as toxicidades da
quimioterapia intraperitoneal?quimioterapia intraperitoneal?
Toxicidade e Tolerância: GOG 172 Toxicidade e Tolerância: GOG 172
Toxicidade e Tolerância: GOG 172 Toxicidade e Tolerância: GOG 172
Somente 42% ! Somente 42% ! completaram txcompletaram tx
Toxicidade e Tolerância: GOG 172 Toxicidade e Tolerância: GOG 172
Somente 42% ! Somente 42% ! completaram txcompletaram tx
19% receberam 19% receberam somente 1 ciclo !somente 1 ciclo !
Toxicidade e Tolerância: GOG 172 Toxicidade e Tolerância: GOG 172
Somente 42% ! Somente 42% ! completaram txcompletaram tx
19% receberam 19% receberam somente 1 ciclo !somente 1 ciclo !
15% receberam 15% receberam 2 ciclos !2 ciclos !
Interrupção do Tx IP: GOG 172 Interrupção do Tx IP: GOG 172
34% associado 34% associado ao catéterao catéter
Interrupção do Tx IP: GOG 172 Interrupção do Tx IP: GOG 172
29% NÃO 29% NÃO associado catéterassociado catéter
34% associado 34% associado ao catéterao catéter
Interrupção do Tx IP: GOG 172 Interrupção do Tx IP: GOG 172
29% NÃO 29% NÃO associado catéterassociado catéter
34% associado 34% associado ao catéterao catéter
37% possilvem. 37% possilvem. associado catéterassociado catéter
Dicas para evitar complicações do catéterDicas para evitar complicações do catéter
Não colocar catéter no mesmo Não colocar catéter no mesmo momento se ressecção de cólonmomento se ressecção de cólon
Catéter deve ser PORT (evitar Catéter deve ser PORT (evitar catéter fenestrado) catéter fenestrado)
Remover catéter assim que Remover catéter assim que tratamento findadotratamento findado
Quimioterapia intraperitoneal Quimioterapia intraperitoneal
vs Padrão de Recorrência ?vs Padrão de Recorrência ?
Qualidade de Vida Qualidade de Vida
versusversus
Quimioterapia IntraperitonealQuimioterapia Intraperitoneal
Desconforto abdominal
Wenzel et al. J Clin Oncol, 2007
Estado funcional Neurotoxicidade
Qualidade de Vida: Qualidade de Vida:
Quimioterapia IP/EV vs EVQuimioterapia IP/EV vs EV
Quais são os custos da Quais são os custos da
quimioterapia intraperitoneal ?quimioterapia intraperitoneal ?
Havrilesky et al. J Clin Oncol, 2007
Custos: Quimioterapia IP/EV vs EV Custos: Quimioterapia IP/EV vs EV
Sobrevida: IP/EV vs EVCusto: IP/EV
Limitações dos estudos com Limitações dos estudos com
quimioterapia intraperitoneal quimioterapia intraperitoneal
Características dos Desenhos e ResultadosEstudos utilizaram quimioterapia intraperitoneal + sistêmica
Braço controle dos estudos não foi de fato braço padrão
Tolerância pobre: 42-71%
Complexidade do Tratamento
Limitações
Vencendo as Limitações da Vencendo as Limitações da
Quimioterapia intraperitonealQuimioterapia intraperitoneal
Vencendo as Limitações da Vencendo as Limitações da
Quimioterapia intraperitonealQuimioterapia intraperitoneal• Tolerância
• Otimizar cirurgia
• Otimizar administração dos agentes IP
• Otimizar eficácia
Vencendo as Limitações da Vencendo as Limitações da
Quimioterapia intraperitonealQuimioterapia intraperitoneal• Tolerância
• Otimizar cirurgia
• Otimizar administração dos agentes IP
• Otimizar eficácia
Vencendo as Limitações da Vencendo as Limitações da
Quimioterapia intraperitonealQuimioterapia intraperitoneal• Tolerância
• Otimizar cirurgia
• Otimizar administração dos agentes IP
• Otimizar eficácia
Otimizar a tolerância: Carboplatina IPOtimizar a tolerância: Carboplatina IP
Fujiwara et al. Gynecol Oncol, 2003
n = 165 (I-IV)n = 165 (I-IV)
Sobrevida Média 51 meses
Citoredução Ótima
Carbo IP n = 22 Carbo IP + CTX n = 116 Carbo IP + Taxol n = 27
Sobrevida Média 84 meses Sobrevida Média 24 meses
< 400mg/m2 ≥ 400mg/m2
Vencendo as Limitaçõesda Vencendo as Limitaçõesda
Quimioterapia intraperitonealQuimioterapia intraperitoneal• Tolerância
• Otimizar cirurgia
• Otimizar administração dos agentes IP
• Otimizar eficácia
QT IP: Quanto mais ciclos: melhorQT IP: Quanto mais ciclos: melhor
Yen et al. Gynecol Onco, 2009
N = 152 QT IV vs N = 152 QT IV vs N = 146 QT IPN = 146 QT IP
≤ ≤ 4 x > 4 ciclos (p = 0.02)4 x > 4 ciclos (p = 0.02)
Otimizar administração: agentes IPOtimizar administração: agentes IP
Esquema de Tratamento Neoadjuvante (3 ciclos)Esquema de Tratamento Neoadjuvante (3 ciclos)
Intravenoso D1 Paclitaxel EV 175mg/m2/3hs
D1 Carboplatina AUC 6
Intraperitoneal/Intravenoso D1 D8
EV/IP IP
Esquema de Tratamento Pós-operatório (6 ciclos)Esquema de Tratamento Pós-operatório (6 ciclos)
Cirurgia de citoredução de intervaloCirurgia de citoredução de intervalo
D1 Paclitaxel EV 175mg/m2/24hs
D1 Carboplatina IP AUC 5
D8 Paclitaxel IP 60mg/m2Tiersten et al. Gynecol Onco, 2009
O Futuro: o presente (Melhorando o melhor)O Futuro: o presente (Melhorando o melhor)
Otimizar cirurgia x otimizar quimioterapiaOtimizar cirurgia x otimizar quimioterapia
Esquema de Tratamento Neoadjuvante (3 ciclos)Esquema de Tratamento Neoadjuvante (3 ciclos)
O Futuro: o presente (Melhorando o melhor)O Futuro: o presente (Melhorando o melhor)
Otimizar cirurgia x otimizar quimioterapiaOtimizar cirurgia x otimizar quimioterapia
Esquema de Tratamento Neoadjuvante (3 ciclos)Esquema de Tratamento Neoadjuvante (3 ciclos)
Intravenoso D1 Paclitaxel EV 175mg/m2/3hs
D1 Carboplatina AUC 6
Cirurgia de citoredução de intervaloCirurgia de citoredução de intervalo
O Futuro: o presente (Melhorando o melhor)O Futuro: o presente (Melhorando o melhor)
Otimizar cirurgia x otimizar quimioterapiaOtimizar cirurgia x otimizar quimioterapia
Esquema de Tratamento Neoadjuvante (3 ciclos)Esquema de Tratamento Neoadjuvante (3 ciclos)
Intravenoso D1 Paclitaxel EV 175mg/m2/3hs
D1 Carboplatina AUC 6
Intraperitoneal/Intravenoso D1 D8
EV/IP IP
Esquema de Tratamento Pós-operatório (6 ciclos)Esquema de Tratamento Pós-operatório (6 ciclos)
Cirurgia de citoredução de intervaloCirurgia de citoredução de intervalo
D1 Paclitaxel EV 175mg/m2/24hs
D1 Carboplatina IP AUC 5
D8 Paclitaxel IP 60mg/m2Tiersten et al. Gynecol Oncol, 2009
O Futuro: o presente (Melhorando o melhor)O Futuro: o presente (Melhorando o melhor)
Otimizar cirurgia x otimizar quimioterapiaOtimizar cirurgia x otimizar quimioterapia
Tiersten et al. Gynecol Oncol, 2009
n = 58n = 58
n = 45
n = 36
n = 26
QT neoadjuvante
Cirurgia Citoredução
Citoredução Ótima
O Futuro: o presente O Futuro: o presente Otimizar Otimizar
cirurgia x otimizar quimioterapiacirurgia x otimizar quimioterapia
Sobrevida Livre de Progressão (citoredução ótima)Sobrevida Livre de Progressão (citoredução ótima)
Tiersten et al. Gynecol Oncol, 2009
O Futuro: o presente O Futuro: o presente Otimizar Otimizar
cirurgia x otimizar quimioterapiacirurgia x otimizar quimioterapia
Sobrevida Livre de Progressão (citoredução ótima)Sobrevida Livre de Progressão (citoredução ótima)
Tiersten et al. Gynecol Oncol, 2009
69% completou tx !69% completou tx !
O Futuro: o presente O Futuro: o presente Otimizar Otimizar
cirurgia x otimizar quimioterapiacirurgia x otimizar quimioterapia
Sobrevida Livre de Progressão (citoredução ótima)Sobrevida Livre de Progressão (citoredução ótima)
Tiersten et al. Gynecol Oncol, 2009
69% completou tx !69% completou tx !
72% citorredução ótima 72% citorredução ótima vs 20-45% esperadovs 20-45% esperado
Vencendo as Limitaçõesda Vencendo as Limitaçõesda
Quimioterapia intraperitonealQuimioterapia intraperitoneal• Tolerância
• Otimizar cirurgia
• Otimizar administração dos agentes IP
• Otimizar eficácia
Quimioterapia HipertérmicaQuimioterapia Hipertérmica• Estudos de fases II
• seleção de pacientes• morbidade e mortalidade: quimioterapia hipertérmica• benefício: citoredução e ? quimioterapia hipertérmica
• Estudos de Fase III em andamento
• primeira-linha• recorrência
ConclusõesConclusõesEstádio III
Citoredução Ótima
Estádio III
Citoredução Subótima
Cirurgião Experiente Máxima Ressecção
Carboplatina/Taxol
Cirurgião Inexperiente
Não Máxima Ressecção
Carboplatina/Taxol
Cisplatina IP
Taxol EV/IP
Cirurgia Intervalo
Estádio IV
Carboplatina/Taxol
?
Convidados Internacionais
ObrigadoObrigado