背景•ストレス潰瘍は、典型的には胃、食道、または十二指腸に発生し、ときには消化管出血を引き起こす•以前の研究では、明らかな消化管出血は重症患者の 5 〜

25 ％、臨床的に重要な消化管出血の発生率は 1 〜 4 ％と報告された•最近の大規模観察研究では、 ICU での死亡率や滞在期間の延長に関連する、臨床的に重要な消化管出血の発生率は

2.6 ％と報告された

背景•最近、 29 件の RCT のメタ解析で、 PPI またはヒスタミン 2受容体拮抗薬（ H2RA ）での予防は、プラセボまたは予防なしよりも、消化管出血のリスクが低いことが示された• しかし、 2 種類の薬剤の相対的な有効性は依然として不明

背景• PPI は H2RA よりも胃の pH を上昇させ、胃粘膜傷害のリスクを最小限に抑えることができる• PPI と H2RA を比較した 4 つのメタ解析のうち、 3 つは PPIが H2RA より優れており、 1 つはそうでないことを示した• The Surviving Sepsis Campaign ガイドラインでは、リスク因子（人工呼吸器使用や凝固障害）を有する重症患者のストレス潰瘍予防を推奨している•最近の観察研究では、 PPI が ICU で最も一般的に使用される予防薬であることが示されている

背景•しかし、 PPI と H2RA の副作用も懸念されている•最近の大規模後ろ向き観察研究では、重症患者における

PPI は、 H2RA よりも肺炎や C.difficile 感染のリスクが高いことが示唆された•しかしこれらは、研究デザインによって制限される

背景•最近いくつかの RCT が発表され、バイアスのリスクと精度の両方に影響を与える可能性がある•重症患者のストレス潰瘍予防における、 PPI と H2RA の有効性と安全性を比較するため、体系的なレビューとメタ解析を行った• GRADE (Grading of Recommendations Assessment,Development

and Evaluation) を使用した

研究の選択• 1 ）研究デザインが RCT• 2 ） ICU の成人重病患者• 3 ）介入群：用量、頻度、期間にかかわらず、 PPI （経口または静注）を投与された • 4 ）対照群：用量、頻度、期間にかかわらず、 H2RA （経口または静注）を投与された• 5 ） outcome ：臨床的に重要な消化管出血、明らかな上部消化管出血、肺炎、死亡率、 ICU 滞在期間、 C.difficile 感染

方法• 2012 年 3 月〜 2015 年 11 月までの

MEDLINE 、 EMBASE 、 Cochrane Library 、 ACPJC 、 International Clinical Trial Registry Platform （ ICTRP ）を検索• Cochrane Collaboration ツールを使用してバイアスのリスクを独自に検討した

方法•研究ごとに、シーケンスの生成や隠蔽、 outcome の不完全なデータや選択的報告、その他のバイアスについて、バイアスリスクが低、不明、高と判断した •バイアスの全体的なリスクは、全領域でリスクが低い場合は低、少なくとも 1 つの領域で不明かつリスクの高い領域がない場合は不明、 少なくとも 1 つの領域で高い場合は高と分類された

方法• Cochrane Collaboration が提案した方法を用いて NNT を算出•臨床的に重要な出血に対しては 3 ％の、明らかな消化管出血に対しては 5 ％の推定対照群（ ACR ）の事象率を使用•特定の因子が治療効果に影響を及ぼすかを調べるために、バイアスのリスクの高低、 PPI 投与経路、 PPI 投与量でサブグループ分析を行った

結果

結果• 14 件 (n=1679) で臨床的に重要な消化管出血が報告された• PPI は H2RA と比較して、臨床的に重要な消化管出血リスクの低下させていた（ RR 0.39; 95 ％ CI 0.21, 0.71; P=0.002; I2=

0 ％ ;中程度の信頼）• NNT は 55 （ 95 ％ CI 42, 115 ）

結果

結果• 17 件 (n=1897) で明らかな消化管出血が報告された• PPI は H2RA と比較して、明らかな消化管出血のリスクを低下させていた（ RR 0.48; 95 ％ CI 0.34, 0.66; P<0.0001; I2 = 3 ％、中程度の信頼）• NNT は 37 （ 95 ％ CI 29, 59 ）

結果

結果• 13 件 (n=1571) で肺炎のリスクが報告された•肺炎のリスクは群間で有意差はなかった（ RR 1.12; 95 ％ CI

0.86, 1.46; P = 0.39; I2 = 2 ％、信頼性が低い）

結果• 11 件 (n=1487) で死亡率が報告された•死亡率は群間で有意差はなかった（ RR 1.05; 95 ％ CI 0.87,

1.27; P = 0.61; I2 = 0 ％、中程度の信頼）

結果• 7 件 (n=744) で ICU の滞在期間が報告された• ICU 滞在期間は群間で有意差はなかった（ MD -0.38日 ;

95 ％ CI -1.49,0.74; P = 0.51; I2 = 30 ％、信頼性が低い）

結果• C.difficile 感染について報告した RCT はなかった

サブグループ解析•バイアスのリスク、 PPI 投与経路、 PPI 投与頻度それぞれで有意差はなかった

結果• abstract として発表された試験を除いた、臨床的に重要な消化管出血の感度解析の結果は、一次解析と非常によく似ていた（ RR 0.42; 95 ％ CI 0.21,0.82; P = 0.01; I2 = 0 ％）

結果•臨床的に重要な消化管出血の funnel plot の目視評価は、出版バイアスの存在を示さなかった• Egger's test もこの結論を支持した（ -0.69; 95 ％ CI -

2.44,0.84; P = 0.28 ）

結果•明らかな消化管出血に対しての Egger‘s test は有意だった (-

0.87; 95 ％ CI -1.67 、 -0.07; P = 0.03 ）•死亡率と肺炎に対する出版バイアスは見つからなかった

考察•この体系的レビューは、 PPI が H2RA より優れており、臨床的に重要で明らかな消化管出血のリスクを低減するという

evidence を示した•相対的治療効果は大きく（臨床的に重要な消化管出血では相対リスクが 61 ％減少）、 NNT は 55 であり、これは

1000 人につき出血事象が 16回少なくなることを意味する

考察• ICU での PPI 使用に関連する第一の懸念は、感染、特に肺炎と C.difficile 感染のリスクである•無酸症または長期の酸抑制療法を受けている患者は、胃粘膜生検で細菌増殖が増加する• これが重病患者の感染のリスク増加につながるかどうかはまだ不明である

考察•今回のメタ解析は、 PPI の肺炎のリスク増加を示していない• ICU での死亡率および滞在期間は有意差がなかった• C.difficile に対する酸抑制療法の影響は、報告がないため不明

考察•ある系統的レビューでは、非 ICU 患者の C.difficile 感染と酸抑制療法との関連を評価していた（ OR 1.94; 95 ％ CI 1.37,2.75 ）• H2RA （ OR 1.47; 95 ％ CI 1.06,2.05 ）より PPI （ OR 2.05; 95 ％ CI

1.47,2.85 ）の方が関連性が高かったが、有意差なし（ P = 0.17)• 3万人以上の大規模後ろ向きコホート研究では、 PPI が H2RA より C.difficile 感染リスクがわずかに高いと示した （ 3.4 ％対

2.7 ％ ; P = 0.02 ）•これらの結果は観察デザインやバイアスリスクによって制限されるため、確認または反論するためにランダム化試験が必要である

考察•今回のメタ解析は、結果の汎用性を高めるため適格基準を広くした•重症患者を幅広く含むにもかかわらず、これらの結果に試験間で有意な異質性はなかった•今回、 PPI が肺炎または死亡のリスクを増加させず、ストレス潰瘍の出血を予防するのに有効であることを示した•しかし、いくつかの要因でこれらの結果は慎重な解釈が必要だとしている

考察•経腸栄養などの他の因子は、予防的 PPI および H2RA の有効性を変える可能性がある•ある RCT では、重症の熱傷患者で、経腸栄養が胃の血流を増加させることを示した•ストレス潰瘍からの出血に対する経腸栄養の効果のみを調べた RCT は無く、経腸栄養が PPI の効果に影響するかは依然として不明

考察•今回は他のメタ解析よりも多くの試験が含まれており、結果の精度が向上している•また不足したデータを著者から得て、サブグループ解析を行い結果の堅牢性を評価した• GRADE を用いて治療効果の推定値に対する信頼性を評価したところ、消化管出血と死亡率の evidence の確実性は中程度だったが、肺炎および ICU 滞在期間は低だった• Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-

analyses(PRISMA) も遵守した

結論•今回のメタ解析では、 PPI は肺炎や死亡率、 ICU 滞在期間のリスクを増加させることなく、 H2A よりも重症患者の臨床的に重要かつ明らかな消化管出血のリスクを低下させることを示した• C.difficile 感染のリスクに対するこれらの薬剤の影響は、 ICU の環境における RCT ではまだ調べられていない