Demir Metabolizması Demir, birkaç bakteri türü hariç tüm canlı organizmalar için “esansiyel” bir elementtir. Demir insanlarda eritropoetik fonksiyon, oksidatif metabolizma ve hücresel immunite için gerekli olması nedeniyle oldukça önemli bir elementtir. Elektron alıp verme özelliği nedeniyle oksijen taşınması, enerji üretimi, DNA, RNA ve protein sentezinde yer almaktadır. Birçok enzimin yapısına katılır ve/veya fonksiyonu için gereklidir.

Erişkin bir erkek için vücuttaki toplam demir miktarı, 3500 mg’dır (50 mg/kg). Vücuttaki demirin çoğu, hemoglobinler içinde dağılım gösterir (% 65-70; 2300 mg). Yaklaşık olarak % 10’u (350 mg) kas lifleri içinde (miyoglobin) ve diğer dokulardadır (enzimler ve sitokromlar). Kalan %20-30’luk demir ise karaciğerde (200mg), retiküloendotelyal sistem makrofajlarında; (500mg) ve kemik iliğinde (150mg) depolanmaktadır. (Demir havuzu oldukça değişken olup, hepatik demir; reprodüktif çağdaki kadınlarda yaklaşık 300 mg., erişkin erkeklerde yaklaşık 1 gr. kadardır.)

Vücuttaki miktarı, intestinal emilim ile düzenlenen bu elementin fazlası toksik olup, fazla demirin atılımı ile ilgili bir mekanizma bulunmamaktadır. Kanamalarla, gastrointestinal sistemden dökülen epitelial hücrelerle, aşırı miktarda demir birikimi olan hastalarda ise demir yüklü makrofajların dökülmesiyle oluşan demir kaybından başka demir atılım

mekanizması bulunmamaktadır.( Bu durum aşırı demir birikiminin altında yatan gerçeğin, demirin intestinal mukozadan emilimindekibozukluk olduğunu göstermektedir.)(şekil 1)

Şekil 1

Demir, insan vücudunda daima iki oksidasyon durumu olan ferrik (Fe+3) veya ferröz (Fe+2) şekilde bulunur. Demirin bu elektron değişimi(demirin redoks aktivitesi) bir taraftan gerekli ve yararlı olurken, diğer taraftan demir fazlalığı durumlarında oluşan serbest demirin prooksidan özellik göstermesiyle, serbest oksijen radikallerinin oluşumuna neden olmaktadır. Antioksidanlar tarafından yeterince detoksifiye edilemeyen serbest oksijen radikalleri, özellikle de hidroksil radikali, hücresel elemanlar için oldukça zararlı ve toksiktir. (Fenton ve Heber-Weis reaksiyonları). Bunu önlemek için, vücutta demir hiçbir zaman serbest bırakılmamaya çalışılır.

Demir İçeren Gıdalar

Proteinden zengin besinler özellikle sırasıyla sakatatlar, dana eti, koyun eti ve tavuk eti hem demirden zengin besinlerdir hem de içerdikleri demir emilimi yüksektir. Etlerden başka iyi pişmiş olan kurubaklagiller, soya fasulyesi, yumurta, kuru meyveler ( özellikle kuru üzüm, kuru kayısı ), pekmez, yeşil sebzeler ( ıspanak ), fındık, fıstık, susam, tahin gibi yiyecekler demirden zengindir. • Karaciğer gibi sakatatlardaki demirin %30’ u ,

• Dana ve koyun etindeki demirin % 25’ i,

• Tavuk ve balıktaki demirin % 20’ si,

• Yumurtadaki demirin % 15’i,

• Kurubaklagillerdeki demirin % 20’ si,

• Yeşil sebzelerdeki demirin % 8’ i,

• Tahıllardaki demirin % 4’ü emilir. Demirin Emilimi

Demir, duodenumdan(daha büyük oranda) ve proksimal jejunumdan emilir. Musin; demir molekülünü bağlayabilme yeteneği olan bir proteindir. Musin-demir kompleksi, duodenumun alkali ortamında emilim için gereklidir. Böylece demir ince bağırsak hücrelerin yüzeyinde bulunan “integrinler” aracılığı ile membrandan geçer ve sitoplazmik bir demir bağlayıcı protein olan “mobilferrin” ile bağlanır. Her bir molekül mobilferrin, bir molekül demir bağlar. Mobilferrin, demiri hücrenin bazolateral yüzeyine taşır.

Diyetle alınan Fe+3, duodenumun fırçamsı kenarında duodenal ferrik redüktaz (Dcytb) ile Fe+2 ye indirgenir ve divalent metal transporter 1 (DMT1) aracılığı ile fırçamsı kenar membranından enterositlere alınmaktadır. Fe+2 hücrede ferritin olarak depolanıp, dökülen enterositlerle birlikte atılır ya da ferroportin aracılığı ile basolateral membrandan plazmaya geçmektedir. Fe+2 hephaestin (Heph) aracılığı ile Fe+3

yükseltgenir ve transferine bağlanarak taşınır. Demir, ihtiyacı olan hücrelerin yüzeyinde bulunan transferrin reseptörü 1 (Tfr1) aracılığı ile transferrine bağlı demir,hücrelere alınır.(şekil 2)

Şekil 2

Demirin Hücreler Tarafından Alınması Günde yaklaşık olarak 1-2 mg demir alınır ve enterositlerden dökülme ile yine bu oranda demir kaybedilir. Diyette demir, hemoglobin ve miyoglobinden kaynaklanan ‘’organik hem

demiri’’ ve et dışı kaynaklardan alınan ‘’inorganik demir’’ olmak üzere iki şekilde bulunur. Normal batı diyeti, toplam 15-20 mg. hem formunda(%10) ve non-hem formunda (%90) demir içerir. Diyetteki hem demirinin %30'u, non-hem yapısındaki demirin %5'i emilir. Emilim başlıca duodenal enterositlerden olmaktadır.(Bu nedenle hem demir oranını artırıcı yiyeceklere diyette daha çok yer verilmesi demir eksikliğini önlemede önemli bir yer tutacaktır.)

Et yemekle alınan hem demiri ve et dışı kaynaklardan alınan inorganik demirin emilim yolları birbirinden tamamen farklıdır:

1.Non-hem Demirin Emilimi Non-hem demirin yapısındaki demir, ferrik(+3) yapılar halindedir. Bu formu biyolojik olmadığı için, Fe3+ intestinal epitelden transport olmadan önce, koenzim olarak C vitamini kullanan ferritin redüktaz enzimi tarafından Fe2+ formuna indirgenmelidir. Bu işlem mide asidi varlığında gerçekleştirilir. İndirgenme reaksiyonu sonunda çinko, bakır, kobalt gibi metal iyonlarını da taşıyan divalan metal transporter 1 (DMT1) tarafından enterosite demir alımı gerçekleştirilir. DMT1; non-hem demir alımını sağlayan en önemli proteindir. (DMT 1 ve ferritin redüktaz sentezi, demir eksikliğinde artmaktadır.) Vitamin C, fruktoz, sitrat ve aminoasitler ile non-hem demirin absorbsiyonu artar. Tetrasiklin, proton pompa inhibitörü, fitat (yüksek lifli diyet), kalsiyum, fosfat, tannat, oksalat ve fenolik bileşikler(çay, kahve) ise non-hem demirinin absorbsiyonunu engeller. H. pylori enfeksiyonunun yaptığı gastrik atrofi de, demir eksikliği anemisiyle sonuçlanabilmektedir.

Enterosite alınan demirin bir kısmı ferritin şeklinde depolanır ve duodenal eksfoliasyon ile atılır. Organizmaya demir alınacaksa, gereksinim varsa,absorbe edildikten sonra enterositin bazolateral tarafına taşınır ve oradan insanda bilinen tek demir atıcısı olan ferroportin ile plazmadaki transferine yüklenir. Fakat önce seruloplazmin homoloğu ve bir transmembran proteinini olan hephaestin ile FeII, FeIII haline okside edilmelidir.

2.Hem Demirinin Emilimi Ette bulunan hemoglobin, barsakta intestinal enzimlerle hem ve globuline ayrılmakta, globulin yıkım ürünleri hem ve inorganik demiri solubul halde tutarak absorbsiyonu kolaylaştırmaktadır. Hem demirinin emilimi için, duodenal düşük pH ve emilimi kolaylaştıran askorbik asit, sitrik asit gibi faktörlere gereksinim yoktur. Besinlerde bulunan demir bağlayıcılardan da etkilenmez. Sadece kalsiyumun emilimi olumsuz olarak etkilediği gösterilmiştir.

Hem, duodenal enterosite eskiden ‘’hem vesikülü’’ denilen şimdi ise yeni tanımlanan ‘’hem taşıyıcı protein 1’’ denilen özel bir taşıyıcı ile girer. Bir kere enterosit içine girdiğinde, hem oksijenaz tarafından Fe2+ molekülü açığa çıkarılır. Çoğu Fe2+, intestinal epitelyum hücresine girince ferroportin 1 tarafından basolateral membrana salınmaktadır ve hephaestin tarafından Fe3+’e çevrildikten sonra plazmada transferine (Tf) bağlanmaktadır. (Ferroportin ayrıca hepatositler, makrofajlar (RES) ve plasental sinsityotrofoblastlar (fetal sirkulasyona demir girişinin kontrolü) tarafından da eksprese edilmektedir.)

Demirin Hücreler Tarafından Alınması Demir, plazmada karaciğerde sentezlenen ve glukoprotein yapısında olan transferin tarafından taşınır. Enterositin bazolateral tarafından ferroportin ile dışarı verilen ve hephaestin ile okside edilerek ferrik (FeIII) hale getirtildikten sonra transferine yüklenen demir portal dolaşımdan, çoğu kemik iliğindeki eritrosit öncü hücrelerine olmak üzere, hücrelere taşınır. Her transferin molekülü, iki tane Fe III’ü güçlü bir şekilde bağlar. (Hephaestin eksikliğinde, duedenal enterositlerde demir fazlalığı ve demir emilim bozukluğuna bağlı hipokrom mikrositer anemi olduğu gösterilmiştir.)

Hücreler, tipine göre demiri farklı yollardan alırlar:

1.Enterositler; diyet demirini apikal tarafta bulunan DMT1 ile alınırken,

2.Makrofajlar; demiri fagosite ettikleri dolaşımdaki yaşlı eritrositlerdeki hemoglobinden alırlar. Eritrosit lizisi ile açığa çıkan hemoglobinden hemoksijenaz ve biliverdin redüktaz ile demir ve bilirubin oluşur. Makrofajların vakuolar membranlarından demir transportu gene DMT1 ile olmaktadır. Makrofajlarda açığa çıkan demir, ya tekrar organizmada dolaşan demir olması için makrofaj ferroportini ile plazmaya verilir ya da makrofaj içinde ferritin şeklinde depolanır. Ferroportin enterositte olduğu gibi hücrenin tek demir atıcısıdır. Makrofajdan demir plazmaya verilirken transferine yüklenebilmesi için gene FeIII şekline getirilmeli okside edilmelidir. Bu oksidasyon ve tansferrine yüklenme işinde

plazmada bakıra bağlı ferrioksidaz olan ve karaciğerde sentezlenen seruloplazmin rol alır.

3.Hepatositlerin demir alımı; TfR1 ve TfR2 ile olur. Hepatositler, portal dolaşımdan aldıkları demiri depolarlar ve gerektiğinde ferroportin yolu ile tekrar dolaşıma verirler.

Şekil 3

Bunlar dışında tüm hücreler, demiri yüzeylerinde bulunan transferin reseptörlerini kullanarak plazma transferrininden almaktadırlar. Normal şartlarda transferin demirle saturasyonu (TS) % 30 orandadır. (Transferinin demir bağlama kapasitesi tamamen dolduğunda plazmada serbest transferine bağlı olmayan demir oluşur. Bu demir özellikle karaciğer ve kalp hücrelerine kolaylıkla girebilir ve hücresel düzeyde hasar oluşturabilir.)

Plazmadaki diferrik transferin (holotransferrin), hücrenin membranında, hücre içi demir ihtiyacına göre miktarı belirlenen

düzeyde sentezlenmiş ve hücre yüzeyine yerleşmiş transferrin resöptörüne (TfR) bağlanır. Tf-TfR1 kompleksi hücreye alınır ve bir endozom oluşur. Endozom içi pH düşürülerek, transferrin demirden ayrılır ve demir redükte edilir. Endozomal membrandan demirin(Fe+2) sitoplazmaya geçişi DMT1 ile olur. Sitoplazmadaki demir mitokondride hem sentezine katılabilir, ferrritin şeklinde depolanabilir veya diğer metabolik yollarda kullanılabilir. Demirini bırakmış transferrin yani apotransferrin-TfR reseptör kompleksi tekrar hücre yüzeyine gönderilir ve transferrin tekrar kullanılmak üzere plazmaya salınır.

Transferin Reseptörü Transferin reseptörü disülfid bağları ile bağlı iki subünitten oluşmuştur. Reseptörünün eksterasellüler parçası, serumda bulunur. (Serum transferrin reseptör (sTfR) düzeyi ölçümü, direkt olarak organizmanın demire olan ihtiyacınını göstermektedir. Ayrıca serum TfR’nin kaynağı olgunlaşan eritroid hücrelerden dökülen TfR olduğu için de serumda sTfR ölçümü; plazma demir döngüsü ve eritropoetik aktivite düzeyini tahmin etmek amacıyla kullanılabilir.) İki ayrı genle kodlanan TfR1 ve TfR2 şeklinde, iki farklı TfR’ü vardır:

a.TfR1; enterositlerde kript bazolateral kısımda bulunur ve demiri transferinden alan tüm hücrelerde, en çok kemik iliği eritrosit öncülerinde bulunur.

b.TfR2; TFR1’in homoloğu olup diferrik transferine bağlanır. TfR1’ in tersine tüm hücrelerde bulunmaz. En çok karaciğerde, kan hücrelerinde, duodenal kript hücrelerinde bulunan TfR2, karaciğere demir depoları sinyallerini iletmede önemlidir. (TfR2

gen mutasyonunun herediter hemakromatosise yol açması, hepsidin ile ilişkisi belirlenmiştir.)

Organizmadaki Demir Dengesi Günlük üretilen 300 milyon adet eritrosit için gerekli demirin (20-30 mg) çoğu, makrofajlardaki demir döngüsünden elde edilir. Bu sebeple günlük 1-2 mg. demir emilimi ancak günlük demir kaybının karşılayabileceğinden, eritropoezis için kemik iliğinin demir ihtiyacının karşılanmasında demirin vücuttaki iç döngüsü çok önem taşır.

Hücresel düzeyde demir düzenlenmesinin moleküler kontrolü; demirin taşınması, depolanması, kullanımı ile ilgili tüm ana proteinlerin sentezi posttranskripsional düzeyde hücre içi demirle düzenlenmektedir. Bu düzenlenme hücresel demir sensör proteinleri olan iron regulatuar proteinler (IRP; sitoplazmada bulunan ve hücre içinde demiri algılayan) ile iron responsive elementler (IRE ;demir proteinlerinin mRNA’ları üzerinde bulunan 30 nükleotidlik bölgeyi içerir.) arasındaki ilişkiye bağlıdır.

Hücre içinde demir eksikliği olduğunda, IRP’ler ile IRE’ler bağlanırlar. Bu bağlanma; transferin reseptörü (TfR) ve DMT1’in degredasyonunu azaltır, translasyonunu artırır, ferritin, ferroportin ve aminolevulinik asit sentaz (eALA-S)’ın sentezlerini durdurur.

Hücre dışı demir konsantrasyonu normal sınırlarda iken hücresel demir dengesi, IRP/IRE sistemi ile düzeyleri ayarlanan proteinlerle düzenlenmektedir.

Hücresel demir fazlalığında ise, IRP yapısal olarak değişip IRE’lere bağlanamayacağı için TfR mRNA stabilizasyonu bozulur, degredasyonu artar ve böylece hücre demir alımı dururken, ferritin sentezi artarak demir depolanır.

Hepsidin ve Organizmanın Demir Dengesi Hepsidin; esas olarak karaciğerden sentezlenen antimikrobial özellik gösteren(Hepsidin/ ferroportin sistemi patojenlerin demiri almalarını engelleyerek konakçı savunmasına katkı sağlar.), dolaşımda bulunan, idrarla atılan, sistemik demir dengesinin ana düzenleyicisi rolünde 25 aminoasitlik bir hormondur. 19. kromozomda bulunan HAMP geninde kodlanır. (HAMP geni mutasyonu ile ağır demir birikimi olur.)

Hepsidin sentezi, demir tarafından transkripsiyonel olarak düzenlenir. Bu düzenlemeyi; kemikteki morfojenik proteinler olan ( BMDs)- SMAD ile ve STAT (signal transducer and activator of transcription) proteinleri aracılığıyla enflamatuar sitokinlerle yapar.

Hepsidin demir metabolizmasındaki düzenlemeyi, demirin kullanımını ve depolanmasını koordine ederek ve demirin plazmaya çıkışını engelleyerek yapmaktadır. Depo demirine ve eritropoezisin ihtiyacına göre, demiri hücreden dışarı çıkaran hücre yüzeyindeki ferroportin ekspresyonunu kontrol eder.

Hepsidinin reseptörü, bir bazolateral transmembran proteini olan ferroportindir. Ferroportin demirin hücreden plazmaya çıkarılmasını ve hephaestinin yardımı ile plazma transferinine yüklenerek taşınmasını sağlar. Hepsidinin ferroportine bağlanması, onun internalizasyonuna ve lizozomal

degredasyonuna yol açar. Bunun sonucunda, ferroportinin membrandan kaybına yol açar.

Anemi ve hipokside; hepsidin sentezi azalır, hücre yüzeyinde ferroportin artar. Bunun sonucunda demir emilimi ve makrofajlardan dolaşıma tekrar verilen demir miktarı artar.

Hepsidin/ferroportin sistemi ayrıca patojenlerin demiri almalarını engelleyerek konakçı savunmasına katkı sağlar. Enfeksiyon enflamasyon anemisinde oluşan hipoferrinemi, hastanın savunma mekanizmalarından biridir. Bu durumdan sorumlu hormon da hepsidindir. IL-6 ve diğer sitokinlerle hepsidinin arttığı, hemoglobin sentezi ve eritropoez için kullanılacak demiri, demir emilimini engelleyerek ve retiküloendotelyal sistemde demir blokajı yaparak azalttığı, hepsidinin arttığı bütün durumlarda anemi olduğu çeşitli klinik durumlarda gösterilmiştir.(şekil 3)

Hepsidininin hipoferrinemi yapıcı etkisi yanında, eritroid öncü hücrelerinin çoğalmalarını ve yaşamlarını bozarak eritropoezi baskılayıcı etkisi de gösterilmiştir.(Enfeksiyonlarda oluşan süperoksit ve hidrojen peroksitin demir regülatuar protein’in (IRP), demir responsive element’lere (IRE) bağlanmasını azaltarak, demir metabolizmasına olumsuz etkileri de bilinmektedir.)

Şekil 4

Demir Metabolizması Bozuklukları Kalıtsal demir metabolizması bozuklukları, demirin emiliminden protoporfirin IX’a demir insersiyosununa kadar birçok demir metabolizması basamağında olabilmekle birlikte sıklıkla hepsidin yetersizliğine veya hepsidin artışına bağlı ortaya çıkar.

1.Hemakromatozis:Hemokromatozisin moleküler patogenezi, hepsidin eksikliği ya da hepsidin rezistansıyla ilişkilidir.

2.Dominant Ferroportin Hastalığı: Heterojen bir prezentasyonu vardır, iki tipi vardır. Mutant ferroportinin plazma membranına ulaşmadığında (tip A), demir makrofajlarda birikir ve eritropoez demir demirden alıkoyulmuş şekilde olabilir. Eğer mutasyon hepsidin ayrışmasında bir protein rezistansı geliştirirse(tip B), demir aynı hemokromatozisteki gibi birikir.

3.Demire Refrakter Demir Eksikliği Anemisi(IRIDA):Aşırı hepsidin üretimine bağlı bir hastalıktır. IRIDA, karaciğerden sentezlenen tip 2 transmembran serin proteaz olan matriptase-2 yi kodlayan TMPRSS6’nın mutasyonuna bağlı resesif bir bozukluktur. Genom bazlı yapılan çalışmalar, TMPRSS6 ‘nın, serum demiri, transferrin saturasyonu, hemoglobin ve eritrosit varyasyonlarındaki genetik kontrol üzerinde rolü olduğunu göstermiştir.

3.Hipotransferrinemi:Hipotransferrinemi saptanamaz düzeyde ya da çok düşük transferrinle ve demir eksikliği ve hemokromatozis bulgularıyla karakterize ender resesif bir hastalıktır.

4.İki değerlikli metal taşıyıcı 1 mutasyonları (DMT1):DMT1 hastalığı DMT1 genindeki mutasyona bağlı olan otozomal dominant ender bir hastalıktır.

5.Sideroblastik anemiler:Sideroblastik anemiler eritroblastların perinükleer mitokondrilerinde demir birikir.

6.Aserüloplazminemi:Aserüloplazminemi ilk olarak Japonya’da ortaya çıkmış ve daha sonra sporadik olarak tüm dünyada görülmüş resesif bir hastalıktır. Hastalık, demir ve bakır metabolizmasını birbirine bağlayan ve bakır içeren bir plazma proteini olan seruloplazmin (Cp) mutasyonuna bağlı gelişir.imine bağlı ring sideroblastlarla karakterize heterojen bir hastalıktır.

7.İzole Hiperferritinemi:Ailesel hiperferritineminin nadir formları, yüksek ferritin seviyeleri, anemisiz normal transferin

saturasyonu, yüksek demir düzeyleri ve klinik semptomlarla seyreder.

8.Hiperferritenemi-Katarakt Sendromu:IRE-IRP sisteminin deregülasyonuna örnektir.

9.Benign Hiperferritinemi:Nadir görülürler, aileseldir, katarakt görülmez. L-ferritin molekülünü sekresyona daha duyarlı hale getiren Thr30I1e’mutasyonu sonucu meydana gelir.

10.Nöroferritinopati:L-ferritinin C terminalindeki nukleotid insersiyonları dominant bir nadir hastalık olan nörodegerenasyona ve nöroferritinopatiye neden olur. Sebebi oksidasyon artışı ve anormal protein agregasyonuna bağlı hücre ölümüdür.

Demir metabolizması ile ilgili mitokondriyal bozukluklar Mitokondriyal demir metabolizması ile ilgili güncel bilgiler, bazı hastalıklardaki patolojik mekanizmaları açıklamak için yol gösterir. Bu hastalıklar genellikle eritrosit serisi etkilediği gibi nöral dokuyu da etkiler.

1.Friedreich Ataksisi:Hastalarında yapılan kalp biyopsilerinde, demir sülfür kümeleri içeren proteinlerin azalması ( akonitaz ve mitokondriyal respiratuar zincir kompleksi) bu bulgunun aşırı demir yüklenmesine bağlı mitokondriyal hasar ile ilişkili olduğunu göstermiştir.

2.X’e Bağlı Sideroblastik Anemi:X’e bağlı sideroblastik anemi, ALAS2 geninde görülen mutasyona bağlı nadir görülen bir hastalıktır.

3.GLRX5 Mutasyonuna Bağlı Pridoksine Duyarsız Sideroblastik Anemi:GLRX5 eksikliği demir sülfür kümelerinin sentezinin bozulmasına neden olur, bu da sitoplazmik İRP1 i aktifler ve sonuç olarak Sellüer demir alımı artar.

4.Ataksi ile Birlikte Olan X’e Bağlı Sideroblastik Anemi:Nükleer genomdaki mutasyona bağlı mitokondriyal hastalıktır. Mitokondride, bilinmeyen bir mekanizmayla demir birikimi oluşur.

5.ISCU1 Defektiyle İlişkili Miyopati:Friedreich ataksisindeki ve pridoksine duyarsız GLRX5 sideroblastik anemisindeki gibi ISCU1 defektiyle ilişkili miyopati de demir sülfür kümeleri eksikliğine neden olur.

6.Gracile Sendromu:Gracile Sendromu ( büyüme geriliği, aminoaasidüri, kolestaz, demir birikimi, laktik asidoz ve erken ölüm) sıklıkla Finlandiya’daki yenidoğanlarda bildirilmiştir. Kadavra bulguları karaciğerde demir fazlalığı, intrahepatik safra kanallarında azlık ve daha büyük hastalarda (4 aylık) periportal fibrozisi göstermektedir.

Kaynaklar Conrad ME, Umbreit JN. A concise review: İron absorption-the mucin-mobilferrin-integrin

pathway. A competitive pathway for metal absorption. Am J Hematol 1993;42:67-73. Fleming RE, Bacon BR. Orchestration of İron Homeostasis. NEngl J Med 2005;352:1741-4. Ganz T, Nemeth E. Regulation of iron acquisition and iron distribution in mammals. Biochim

Biophys Acta 2006;1763:690-9. Mackenzie B, Garrick MD. Iron Imports. II. Iron uptake at the apical membrane in the

intestine. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 2005;289:981-6. Ma Y, Yeh M, Yeh KY, Glass J. Iron Imports. V. Transport of iron through the intestinal

epithelium. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 2006;290:417-22. West AR, Oates PS. Mechanisms of heme iron absorption: current questions and

controversies. World J Gastroenterol 2008;14:4101-10. Donovan A, Brownlie A, Zhou Y, Shepard J, Pratt SJ, Moynihan J, et al. Positional cloning of

zebrafish ferroportin 1 identifies a conserved vertebrate iron exporter. Nature 2000;403:776-81.

Nemeth E, Preza GC, Jung CL, Kaplan J, Waring AJ, Ganz T. The N-terminus of hepcidin is essential for its interaction with ferroportin: structure-function study. Blood 2006;107:328-33.