Dislipidemie indotte da farmaci -2012

Indicazioni terapeutiche nelle dislipidemie

indotte da farmaci VINCENZO BACCI

Dislipidemie indotte da farmaci: patologie

trattate Trapianti cardiaci

Psicopatologie

Menopausa

Contraccezione

Ipertensione

HIV

Dislipidemia nei trapiantati cardiaci:

prevalenza

Dislipidemia nel 60-83% dei trapiantati cardiaci in terapia immunosoppressiva

Si possono osservare aumenti del LDL-C e TG


andamento nel tempo

In uno studio su 100 pazienti studiati prima e 3 mesi dopo il trapianto sono state osservate le seguenti variazioni (con successiva stabilizzazione dei livelli) :

Colesterolo totale — da 168 a 234 mg/dL (4.4 to 6.1 mmol/L)

Colesterolo LDL — da 111 a 148 mg/dL (2.9 to 3.8 mmol/L)

Colesterolo HDL — da 34 a 47 mg/dL (0.9 to 1.2 mmol/L)

Trigliceridi — da 107 to 195 mg/dL (1.2 to 2.2 mmol/L)


cause

Fattori responsabili per la dislipidemia post-trapianto: Corticosteroidi Ciclosporina Diabete mellito Insufficienza renale preesistente o

indotta da ciclosporina

Dislipidemia nei trapiantati cardiaci -

corticosteroidi Insulino resistenza -> iperinsulinemia -> aumento

sintesi VLDL

Ridotta produzione di ACTH -> downregulation del recettore LDL

Sospensione della terapia steroidea -> riduzione del 17% del colesterolo totale

In 117 trapiantati cardiaci, 56% in terapia immunosoppressiva senza steroidi, la colesterolemia media era di 205 versus 267 mg/dL nei pazienti che ricevevano steroidi [5.3 versus 6.9 mmol/L]).

Il beneficio netto reale della sospensione degli steroidi è incerto. Infatti al calo del colesterolo LDL si associa in parallelo una riduzione del colesterolo HDL.

Dislipidemia nei trapiantati cardiaci -

ciclosporina Aumento dose-dipendente della colesterolemia e

Lp(a)

In uno studio su trapiantati renali la colesterolemia era 30 - 36 mg/dL (0.77 to 0.92 mmol/L) più elevata nei pazienti in terapia con ciclosporina rispetto a quelli con prednisone/azatioprina.

La Ciclosporina è lipofilica e trasportata del nucleo delle lipoproteine LDL e HDL. Una modifica delle LDL potrebbe ridurne il catabolismo.

L’effetto del FK506 (tacrolimus) sul metabolismo lipidico è simile ma meno pronunciato.


terapia

Terapia aggressiva Prevenzione dell’arteriosclerosi nei vasi nativi

extracardiaci Rallentamento della vasculopatia cardiaca

Nei trapiantati per cardiopatia ischemica è frequente la presenza di vasculopatia cerebrale e periferica

Le linee terapeutiche sono quelle tradizionali (dietoterapia, attività fisica, controllo del diabete) e farmaci. Vanno però considerate le interazioni con gli immunosoppressori

Dislipidemia negli psicopatici

Alcuni degli antipsicotici atipici, in particolare clozapina and olanzapina, sono stati associati a aumento del peso, obesità, ipertrigliceridemia, e diabete mellito. I meccanismi non sono ancora chiari

Dislipidemia negli schizofrenici

Alcuni studi hanno mostrato che passare da farmaci ad alto rischio metabolico (come olanzapina, quetiapina, risperidone) ad altri a basso rischio (aripiprazolo o ziprasidone) spesso si associa a perdita di peso e miglioramento del quadro lipidico.

Importatnte un monitoraggio attento per possibile scompenso dei sintomi schizofrenici.

Di solito una graduale embricatura dei due farmaci protegge da scompensi clinici.

Clozapina: Henderson DC J Clin Psychiatry. 2001;62 e Am J Psychiatry. 2000;157(6):975..Olanzapina: Osser DN, et al J Clin Psychiatry. 1999;60(11):767.

Dislipidemia da estroprogestinici La somministrazione orale di estrogeni ha un

effetto benefico sul quadro lipidico

Uno studio controllato randomizzato con Premarin 0.625 mostrava queste variazioni:

* LDL : riduzione del 15%

* HDL aumento del 16 %

* Trigliceridi aumento del 24%

*Lp(a) riduzione del 20%

Questi effetti sono indipendenti dall’età

Dislipidemia da estroprogestinici estrogeni

– via di somministrazione

L’estradiolo per via orale (1 mg/die) ha un effetto sui lipidi maggiore che per via transdermica.

La differenza è dovuta all’effetto del primo passaggio epatico per la via orale.

Tuttavia in uno studio a lungo termine si dimostrava un effetto di riduzione dell’LDL dose-dipendente da terapia estrogenica transdermica dopo due anni

Dislipidemia da

estroprogestinici estrogeni

– via di somministrazione.

Gli estrogeni aumentano i trigliceridi del 24 – 29%

Gli estrogeni per via transdermica non modificano i trigliceridi.

Dislipidemia da estroprogestinici -

genetica Polimorfismi del gene ER-alpha possono

modulare l’aumento dell’HDL da estrogeni

Su 309 donne postmenopausa con coronaropatia nell’ Estrogen Replacement and Atherosclerosis trial (ERA) quelle con genotipo IVS1-401 C/C mostravano un aumento dell’ HDL da estrogeni maggiore delle altre (13.1 versus 6.0 mg/dL [0.34 versus 0.16 mmol/L], p = 0.04).

Non è ancora chiaro il significato clinico di queste associazioni

Dislipidemia da estroprogestinici – donne

dislipidemiche Studio su 58 donne con colesterolo basale 305 mg/dL [7.9 mmol/L]

randomizzate a estrogeni coniugati 1.25 mg (dose elevata) con MAP 5 mg/die o simvastatina (10 mg/die) in a crossover con 8 settimane di wash-out. Nella terapia ormonale si osservava:

* una riduzione del colesterolo più modesta — 14 vs 26% con simvastatina

* Una riduzione del colesterolo LDL più modesta — 24 versus 36%

* Una riduzione del colesterolo HDL simile— 7%

* Una riduzione del Lp(a) — 27% (invariato con simvastatina)

* Un aumento dei trigliceridi— 29 versus 14% con simvastatina

Risultati simili in un trial con pravastatina

Dislipidemia da estroprogestinici

ciclici

Donne dislipidemiche in terapia combinata ciclica possono avere significative fluttuazioni dei lipidi a seconda della fase del ciclo

L’eventuale terapia con statine andrà valutata sulla base dei livelli peggiori e monitorizzata con prelievi eseguiti sempre nella stessa fase

Dislipidemia da progestinici

I progestinici riducono il rischio di carcinoma endometriale

Attenuano I benefici degli estrogeni sui lipidi

Il MPA e levonorgestrel riducono l’HDL dell’8 -18 %

La combinazione con estrogeni risulta in un effetto netto sull’HDL ancora positivo

La riduzione dell’LDL da estrogeni si mantiene anche in presenza di progestinico.

La somministrazione ciclica o continua non modifica l’effetto sui lipidi

Dislipidemia da estroprogestinici – tipo di

progestinico

MPA riduce l’HDL molto meno del levonorgestrel, mentre il progesterone micronizzato orale non ha effetti significativi

Postmenopausal Estrogen/Progestin Interventions (PEPI) Trial : 875 donne randomizzate a estrogeni coniugati (0.625 mg/day) associati o meno a alone or with cyclic or continuous MPA o progesterone micronizzato (200 mg/die per 12giorni al mese). HDL aumentato di 5.6 mg/dL (0.14 mmol/L) con estrogeni 4.1 mg/dL (0.11 mmol/L) con estrogeni e progesterone

micronizzato 1.2 to 1.6 mg/dL (0.03 to 0.04 mmol/L) con MAP.

Gli estrogeni riducevano la Lp(a) del 17-23%.

Dislipidemia e contraccettivi

Con i contraccettivi in genere si osserva un lieve aumento dei trigliceridi e variabilità del colesterolo

Dislipidemia e contraccettivi

La componente estrogenica aumenta HDL e trigliceridi e riduce l’LDL

la componente progestinica (in particolare norgestrel and levonorgestrel)) riduce l’HDL e aumenta l’LDL Contraccettivi con noretindrone a basso dosaggio

riducono l’LDL e aumentano l’HDL per il loro effetto prevalentemente estrogenico e basso effetto androgenico

Il desogestrel, tende ad aumentare l’HDL e ridurre l’LDL. ( meta-analisi di 18 studi: HDL aumentato di 5.8 mg/dL (0.2 mmol/L) e LDL ridotto di 4.5 mg/dL (0.1 mmol/L).

Dislipidemia negli ipertesi

Popolazione particolarmente a rischio per eventi coronarici e cerebrovascolari

Background genetico favorevole alla combinazione ipertensione/dislipidemia


LDL HDL TG

Tiazidici > 50 mg + 5-10% + 5%

12.5 mg - - -

Betabloccanti Non selettivi o beta1selettivi

-10% + 20-40%

Alfa/beta simpatomimetici

- - -

Beta alfa1 minore

Alfa bloccanti - 3-5% + - 3-4%

Ace inibitori Protezione tiazidici

- Protezione tiazidici

Ca antagonisti

- - -


HHS (Studio Helsinki) Popolazione maschile ipertesa dislipidemica Terapia tiazidico/betabloccante Riduzione del 50% degli eventi coronarici

Studio UCSD Sinvastatina o pravastatina Riduzione della pressione di 2.2 / 2.4 mm Hg

Dislipidemia negli HIV - positivi


SUMMARY AND RECOMMENDATIONS Dyslipidemia is common in HIV-infected patients who are receiving

antiretroviral therapy. It may be seen as an isolated finding or as part of the HIV-associated lipodystrophy syndrome of fat redistribution, insulin resistance, and hyperlipidemia. (See 'Introduction' above.). We suggest that HIV-infected adults be evaluated and treated for

dyslipidemia in a similar fashion as in any HIV-seronegative patient with comprehensive

attention to underlying cardiac risk factors (Grade 2C). (See 'Assessing cardiovascular risk factors' above.) Cardiac risk factor assessment should be considered when designing an initial

ART regimen in the patient with cardiac risk factors. (See 'Role of antiretroviral therapy' above.) Definitions for dyslipidemia, as defined by the National Cholesterol Education Program (NCEP) guidelines should be utilized to guide management of HIV-

infected patients, pending further data. (See 'Risk stratification and target goals'

above.)


La dislipidemia è comune negli HIV-positivi in terapia anti retrovirale (ART)

Può essere una patologia isolata o parte della lipodistrofia HIV – correlata (ridistribuzione dell’adipe, insulinoresistenza, dislipidemia).

Prima di iniziare l’ART è indicato uno screening per dislipidemia che va ripetuto dopo 3-6 mesi

Dislipidemia

negli HIV – positivi: quadri

clinici.

Lipoatrofia: atrofia del grasso sottocutaneo nella faccia, arti, addome e/o glutei. Il fattore principale sembra essere l’esposizione ad alcuni analoghi nukleosidici che inibiscono la DNA polimerasi gamma mitocondriale

Lipoipertrofia: accumulo di grasso nell’addome, area cervico-dorsale o mammelle. I fattori di rischio sono l’età avanzata, sesso femminile e durata della terapia ART.

Insulinoresistenza; fattori di rischio sono massa grassa, sesso, etnicità familiarità e terapia con inibitori delle proteasi

Dislipidemia: la prevalenza varia a seconda del tipo di HAART, stato nutrizionle, stadio della malattia HIV e fattori genetici individuali

Dislipidemia

negli HIV – positivi:

valutazione

Valutazione e monitoraggio dei pazienti sottoposti a terapia antiretrovirale:

BMI iniziale e misurazione del peso annuale Vita/fianchi circonferenze coscia/braccio Glicemia iniziale, a 6 mesi e annualmente Quadro lipidico iniziale a 6 mesi e annualmente In caso di patologia (diabete, dislipidemia):

Controlli più frequenti Terapia secondo I protocolli standard considerando

le interazioni farmacologiche.


Gli inibitori delle proteasi peggiorano il profilo lipidico, gli inibitori non- nucleosidici della trascriptasi inversa lo migliorano

La ART va istituita in pazienti HIV- positivi ad alto rischio cardiovascolare per qualsiasi livello di CD4

La prima scelta va ai farmaci con un migliore profilo di modifica dei lipidi, quali, atazanavir o darunavir


Alcuni dati dai trials D:A:D e SMART suggeriscono una associazione tra l’uso di abacavir e il rischio di infarto

In pazienti mai trattati e non farmacoresistenti con fattori di rischio cardiovascolare la combinazione tenofovir/emtricitabine è da preferire


In HIV – positivi già trattati, il passaggio da un regime con lopinavirad uno con atazanavir migliora il quadro lipidico mantenendo la soppressione virale.

Questa " strategia switch” può dare buoni risultati

Tuttavia in HIV-positivi dislipidemici una statina è spesso necessaria


Tutte le statine sono metabolizzata dal citocromo P450 3A4 (CYP3A4)

Tutti gli inibitori delle proteasi inibiscono l’attività del CYP3A4.

Una co-somministrazione di statina/ inibitore delle proteasi può aumentare i livelli della statina e i suoi effetti tossici

Dislipidemia negli HIV – positivi

terapia con inibitori delle

proteasi

statina Metabol da CYP3A4

Livelli plasmatici

efficacia note

lovastatina +++ +++ ++ controindicata

simvastatina

+++ +++ +++ controindicata

atorvastatina

+ ± ++++ Prima scelta

pravastatina

- invar ++ Seconda scelta

rosuvastatina

- invar +++++ Dati limitati

fluvastatina

- invar + Dati limitati

Dislipidemia negli HIV – positivi

terapia con NNRTI

statina Metabol da CYP3A4

Livelli plasmatici

efficacia note

Simvastatina + nevirapina

+++ - - +++ Aumentare dosaggio

Atorvastatina + nevirapina

+ - ++++ Aumentare dosaggio

Simvastatina + efavirenz

+++ invar +++

Atorvastatina + efavirenz

+ invar ++++

Dislipidemia negli HIV – altri

farmaci

Fibrati Metabolizzati da CYP4a – non modificato

Niacina Probabilmente non interazioni Pochi studi

Colestiramina Controindicata per malassorbimento antivirali

Ezitimibe Non interazioni con P450

Health & Medicine

Dislipidemie indotte da farmaci -2012