Dismetabolismo nutrizione ed ecosistema intestinale nella steatosi epatica

Dott. Enrico Bevacqua

Master Universitario di II° livello in PsicoNeuroImmunologia Esperto e Consulente in Medicina Anti-aging

Diplomato in Medicina Funzionale e Nutrizionale Membro AMIA (Associazione Medici Italiani Anti-Aging)

Socio aggregato della Federazione Medico Sportiva Italiana iscr.n.20280 Membro dell’associazione Medici Italiani Anti-Aging

Dismetabolismo, nutrizione, ed ecosistema

intestinale nella steatosi epatica

2

Definizione steatosi e NAFLD

Epidemiologia

Cause e patogenesi secondo

le più recenti conoscenze

Ruolo dell’ecosistema intestinale

Complicanze della NALFD

Diagnosi della NAFLD

Aspetti clinici: strategie preventive e

il trattamento nutrizionale

Steatosi epatica e NAFLD

Dismetabolismo, nutrizione, ed ecosistema intestinale nella steatosi epatica

Cos’è?:

3

Accumulo di grassi sotto forma di trigliceridi all’interno degli

epatociti.

Se non adeguamente trattata, la steatosi può evolvere in

steatoepatite, condizione infiammatoria che può nel tempo

evolvere in cirrosi epatica.


Definizione di steatosi


La NAFLD:

4

La steatosi epatica non alcolica, forma primaria di steatosi, si manifesta con il

classico quadro di steatosi epatica da accumulo di grasso nel parenchima epatico.

La sua evoluzione, se non trattata, va dalla steatoepatite, passando per la fibrosi,

alla cirrosi e più raramente all’epatocarcinoma.

NAFLD è un fattore indipendente di rischio cardiovascolare (per aterosclerosi

accelerata: insulino-resistenza, stress ossidativo, disfunzione endoteliale,

infiammazione), ed è predittiva di futuri eventi indipendenti da altri fattori di rischio.

NAFLD è associata anche a un aumento del rischio di tutte la cause di mortalità.


La NAFLD:


Cos’è?:

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Epidemiologia del NAFLD


La prevalenza nella popolazione generale di NAFLD e del 10-25% con valori che

arrivano al 50-90% nei soggetti obesi.

La prevalenza aumenta con l’età (picco di incidenza tra i 40-60 anni), anche se

l’incidenza dell’obesità è in rapido aumento anche nei bambini la NAFLD è la

causa più frequente di malattia epatica nei bambini.

E’ associata al sovrappeso nella maggioranza dei casi, mentre le cause

metaboliche sono riscontrate nel 9-12% dei diabetici e dal 20 al 40% per le

dislipidemie.

Da questi dati si può considerare la steatosi un elemento che caratterizza la

sindrome metabolica.

Patologia in aumento di prevalenza relativamente all’aumento dell’obesità e la

sindrome metabolica correlata, causa degli stili vita alimentari attuali, alla

sedentarietà e al maggiore riscontro ecografico o con altri esami strumentali ad

uso diagnostico.

Cos’è?:

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Dalle cause alla patogenesi della NAFLD


• Predisposizione Genetica in base a polimorfismi infiammatori e legati al

metabolismo dei grassi e degli zuccheri (PPARG, PNPLA3, ADRB2, ADRB3,

APOA2, FABP2, FTO, ACE)

• Strettamente associata all’insulino-resistenza, al diabete, al grasso viscerale e alla

dislipidemia.

• Fattori ormonali: ipotiroidismo, corticosurrene (stress)

• Accumulo di trigliceridi e acidi grassi liberi negli epatociti dalla dieta e per

incremento della lipogenesi epatica in soggetti con anamnesi negativa per

eccessivo consumo di alcolici (> 30 g/die nell’uomo, >20 g/die nella donna)

• Alimentazione moderna (iperglicemica, iperlipidica)

• Ecosistema intestinale

Dismetabolismo, nutrizione, ed ecosistema intestinale nella steatosi epatica Dismetabolismo, nutrizione, ed ecosistema intestinale nella steatosi epatica

Patogenesi della NAFLD

Due ipotesi :.

Accumulo di trigliceridi e FFA negli epatociti come conseguenza dell’insulino-

resistenza, influenzata dell’ alimentazione e dall’aumentata, lipogenesi epatica.

Infiammazione determinata da diversi fattori tra cui lo stress cellulare che ne

deriva, come lo stress ossidativo, l’apotosi, e la stimolazione di derivata dell’intestino

mediata dai TLR.


Patogenesi della NAFLD

L’accumulo di grassi favorisce la perossidazione lipidica, l’aumento di specie

reattive dell’ossigeno (ROS), induce il rilascio di citochine da parte degli epatociti

che promuovono una serie di meccanismi immunitari

La combinazione tra iperinsulinemia e perossidazione lipidica inducono stress

ossidativo, da cui disfunzione mitocondriale portando all’evoluzione della patologia..


Int. J. Mol. Sci. 2014, 15(4), 6184-6223

IR e patogenesi della NAFLD

Nei pazienti con NAFLD si riscontra una riduzione della sensibilità insulinica, non solo a livello dei muscoli

ma anche nel fegato e nel tessuto adiposo, che svolte il maggior ruolo nella patogenesi.

IR epatica, causa e/o la conseguenza di della steatosi, che favorisce e sostiene la stessa steatosi stessa.

Il tessuto adiposo diventa resistente ad una attività anti-ipolitica generando una lipolisi periferica che

aumenta il flusso di FFA verso il fegato attivando la neolipogenesi a livello epatico.


La riduzione della lipolisi e il conseguente aumento dei FFA porta verso la DNL (De Novo Lipogenesi)

La DNL epatica subisce una upregolation che oltre a favorire IR, promuove la lipotossicità, la dislipidemia

(aterogena) e la NAFLD.

Free Fatty Acids (FFA)

Altered regulation of the intrahepatic pool of free fatty

acids in nonalcoholic fatty liver disease and

nonalcoholic steatohepatitis.

The fundamental defect in insulin resistance is an

increase in insulin-mediated suppression of lipolysis in

adipose tissue, resulting in increased free fatty acid (FFA)

release into the circulation. Fatty acids (FAs) are taken up

by striated muscle in which they inhibit insulin signaling

and impair glucose uptake. Also, in the liver, FAs increase

hepatic glucose output. The consequent increase in

glucose load is sensed by the pancreas which increases

insulin output (hyperinsulinemia). Hepatic FFAs are

increased owing to lipolysis-derived circulating FFAs, diet-

derived FFAs and DNL. DNL is increased by insulin and is

under the control of sterol regulatory element binding

proteins (SREBP), which is also affected by cytokines

altered in the insulin-resistant state. Diet may contribute

by altering adipose tissue sensitivity to insulin, increasing

glucose load and by directly stimulating DNL. Many of

these pathways are under the control of transcriptional

factors, especially SREBP and carbohydrate response

element binding protein (ChREBP), that are affected by

various cytokines and other transcriptional factors e.g.

peroxisome proliferator activated receptors (PPAR) and

liver X-activated receptor (LXR); the activity of which

might be altered in insulin resistance.

IR, FFA e DNL: Nat Clin Pract Gastroenterol Hepatol 2: 46–53


From: Abdominal obesity and metabolic

syndrome

Jean-Pierre Després and Isabelle

Lemieux

Nature 444, 881-887

Quando l’energia consumata

dall’organismo è inferiore alle calorie

assunte, l’eccessivo flusso di FFA che ne

deriva, genera l’accumulo di grasso

definito ectopico, che oltre ai tipici organi

di deposito, fegato e muscoli, si estende

su cuore, pancreas e parete delle arterie.

Come abbiamo visto questo flusso si

incrementa particolarmente con IR.

FFA, DNL e Lipotossicità

La NAFLD:

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Lipotossicità

La lipotossicità porta all’apoptosi cellulare, che svolge un ruolo importante nel danno

cellulare e nello sviluppo della NASH.

L’accumulo dei FFA negli epatociti fa da trigger nell’upregulation dei liganti solubili

Fas e l’attivazione di questi recettori favorisce l’apoptosi cellulare.

La distruzione di substrati come la citocheratina-18 all’interno della cellula durante

l’apoptosi cellulare, risulta aumentata nell’apoptosi (CK-18 è uno dei maggiori

filamenti intermedi delle proteine del fegato).

Frammenti di CK-18 ricercabili con il metodo Elisa, potrebbero diventare indicatori

ematici del danno cellulare epatico.

Dismetabolismo, nutrizione, ed ecosistema intestinale nella steatosi epatica Dismetabolismo, nutrizione, ed ecosistema intestinale nella steatosi epatica FFA, DNL e Lipotossicità e infiammazione


FFA, DNL e Lipotossicità e infiammazione

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infiammazione “metabolica” e NAFLD

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Infiammazione “metabolica” e NAFLD

Int. J. Mol. Sci. 2014, 15(4), 6184-6223

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Infiammazione e NAFLD


NAFLD: Infiammazione e disfunzione dei mitocondri

Parliamo di NAFLD:

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Int. J. Mol. Sci. 2014, 15,


Int. J. Mol. Sci. 2014, 15, Int. J. Mol. Sci. 2014, 15


Parliamo di NAFLD:

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Int. J. Mol. Sci. 2014, 15,


Int. J. Mol. Sci. 2014, 15,


Parliamo di NAFLD:

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Dismetabolismo, nutrizione, ed ecosistema intestinale nella steatosi epatica Dismetabolismo, nutrizione, ed ecosistema intestinale nella steatosi epatica Stress ossidativo, AGE e NAFLD

Parliamo di NAFLD:

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Dismetabolismo, nutrizione, ed ecosistema intestinale nella steatosi epatica Dismetabolismo, nutrizione, ed ecosistema intestinale nella steatosi epatica Stress ossidativo, AGE e NAFLD

NAFLD e complicanze:

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Int. J. Mol. Sci. 2014, 15,


Ruolo dell’ecosistema intestinale nella patogenesi della NAFLD:

Ecosistema intestinale:

Un termine introdotto di recente in campo medico e quello di

ecosistema intestinale. Con esso si intende l’insieme delle funzioni e

delle interazioni tra la barriera mucosale, il sistema immunitario locale

e la microflora intestinale.

La mole crescente di ricerche e di lavori clinici effettuati negli ultimi anni

hanno ampliato le conoscenze sulle funzioni dell’intestino allargando

l’attenzione, in particolare, alla microflora intestinale, le cui dimensioni

ed attività ne fanno un vero e proprio organo metabolicamente attivo

molto importante per la salute del nostro organismo.

L’alterazione di questo complesso e delicato equilibrio può generare

disbiosi e/o alterazione della sua permeabiità (leaky gut).


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Int. J. Mol. Sci. 2014, 15,



La posizione fra l’intestino e circolazione sistemica, garantisce che tutte le

sostanze assunti oralmente e assorbite dall'intestino devono passare

necessariamente al fegato .

Di conseguenza il fegato ha sviluppato la capacità non solo di ricevere,

elaborare e depositare le sostanze, come avviene con sostanze nutritive, ma

anche per rispondere a molecole antigeniche esogene (derivanti dal cibo, da

virus, batteri e parassiti) .

Pertanto, il fegato, originariamente considerato solo come un organo

metabolico, è ora riconosciuto come mediatore di immunità innata e adattiva

sistemica e locale.


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Int. J. Mol. Sci. 2014, 15,



Il fegato contiene un repertorio cellulare specializzato in grado di degradare e

eliminare le tossine, gli antigeni esogeni e agenti infettivi.

Pertanto, lo stato di integrità intestinale e determinante per evitare

l’esposizione del fegato al microbioma intestinale e alle componenti alimentari

antigeniche. La traslocazione di grandi quantità di prodotti di derivazione

intestinale è normalmente impedito dalla barriera intestinale sostenuta dalle

cellule epiteliali intestinali .

In caso di rottura della barriera intestinale l’aumentata permeabilità intestinale,

favorisce la migrazione di batteri e prodotti batterici verso il fegato (LPS).

Questa traslocazione batterica, può compromettere l’omeostasi epatica ed

innescare l'infiammazione del fegato, che induce la risposta immunitaria innata

del fegato e di conseguenza anche un complesso repertorio di cellule linfoidi e

non linfoidi, effettori chiave per immunoregolazione epatica.


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Cellule specializzate del fegato:

Cellule di Kupffer sono dei monociti specializzati localizzati nel fegato, con

funzioni macrofagiche e immunogeniche.

KC può contribuire alla patogenesi delle malattie del fegato

In caso di forte attivazione dei recettori TLR, le KC producono diverse

chemiochine e citochine come TNFa, IL-1b, IL-6, IL-12, and IL-18, inducendo

la produzione di IFN-g da parte delle cellule NK.

Cellule stellate epatiche si trovano nello spazio perisinusoidale; una piccola

area tra i sinusoidi e gli epatociti del fegato chiamata spazio di Disse.

In condizioni fisiologiche sono quiescenti, ma in condizioni patogenetiche

vengono attivate. Inducendo un attivazione e una proliferazione cellulare con

attivazione in senso contrattile e fibrogenica.

L’attivazione dei recettori TLR4 contribuisce all’attivazione delle cellule stellate

svolgendo un ruolo importante nel passaggio alla NAFLD alla NASH proprio

per i loro effetti fibrogenici.


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Alimenti e NAFLD


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Int. J. Mol. Sci. 2014, 15,


Nutrients 2014, 6, 5018-5033; doi:10.3390/nu6115018

Review

The Influence of Dietary Fat on Liver Fat Accumulation

Charlotte J. Green and Leanne Hodson *

Oxford Centre for Diabetes, Endocrinology and Metabolism (OCDEM), Churchill Hospital, University of

Oxford, November 2014

Conclusions

Evidence for dietary fat to influence liver TG accumulation is relatively sparse. Given the

evidence presented here, it would appear that total calories consumed, rather than dietary

composition, is a contributing factor in the development of fatty liver disease. However,

consumption of an iso-caloric diet rich in SFA may be an important determinant of liver fat

accumulation; the exact mechanisms are yet to be elucidated. In contrast, a diet rich in

PUFA (n-6 or n-3) appears to have a negative effect on the degree of TG that accumulates

within the liver. It could be speculated that changes in dietary intake will not completely

mirror changes in hepatic fatty acid metabolism due to the complex association between

adiposity, insulin resistance, and genetic predisposition. Therefore, more work is required

to disentangle the individual components that influence the development of NAFLD. On

the basis of the small amount of studies undertaken it would seem logical to recommend

an iso-caloric diet (if weight loss is not a goal) of moderate total fat intake and low

(<10%TE) in SFA to lower the risk of NAFLD development.

Fattori dietetici TLR e NAFLD:


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Int. J. Mol. Sci. 2014, 15,


Figure 1. Overview of hepatic fatty acid metabolism in the postprandial state. Fatty acids enter a pool where they may be partitioned into oxidation (1) or

esterification (2) pathways. There are TG storage and secretory pools. Fatty acids liberated from the hydrolysis of TG in the secretory TG pool,

or TG particles, may then be partitioned to a storage TG pool (3). TG in the secretory pool is utilised for very low-density lipoprotein (VLDL) production (4)

which enters systemic circulation. It remains unclear if fatty acids liberated from the TG pools enter oxidation pathways (dotted line, (5)).

Abbreviations: TG, triglyceride; VLDL, very low-density lipoprotein; DNL, de novo lipogenesis; FA, fatty acid;

NEFA, non-esterified fatty acids; ApoB, apolipoprotein B; 3OHB, 3-hydroxybutyrate; ER, endoplasmic reticulum.

Nutrients 2014, 6(11), 5018-5033


Parliamo di NAFLD:

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Mehal, W. Z. (2013) The Gordian Knot of dysbiosis, obesity and NAFLD

Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. doi:10.1038/nrgastro.2013.146

PAMPs (Pathogen Associated Molecular Patterns) di cui fanno parte i LPS, so

riconosciuti come non-self dall’immunità innata attraverso I TLR.


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Un pasto carico in glucosio e grassi saturi è in grado di attivare una

risposta infiammatoria intestinale mediata dai TLR4.


Influence of dietary factors and genetics in development of NAFLD

Wree, A. et al. (2013) From NAFLD to NASH to cirrhosis—new insights into disease mechanisms

Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. doi:10.1038/nrgastro.2013.149






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Dismetabolismo, nutrizione, ed ecosistema intestinale nella steatosi epatica Ruolo dell’ecosistema intestinale nella patogenesi della NAFLD:


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Ruolo dei TLR nella patogenesi della NAFLD:


Il collegamento immunitario e tra intestino e fegato è mediato da una classe di

recettori definiti Toll-Like-Receptor (nome coniato dalla loro somiglianza con i

(Drosophila).

Questi recettori sono il collegamento tra l’immunità naturale ed acquisita.

Esistono diversi TLR distinti da un numero in relazione alle loro localizzazioni

sub-cellulari.

TLR1, 2, 4, 5, 6 sono stati trovati sulla superfice delle cellule, mentre le TLR 3, 7,

8, e 9 sono localizzate a livello intracellulare.


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Int. J. Mol. Sci. 2014, 15,



Il ruolo della progressione della NAFLD/NASH è in particolare da imputare al

TLR4, TLR2, and TLR9.

Il TLR4 è stato particolarmente studiato in relazione all’infiammazione e alla

fibrogenesi del fegato.

Le cellule di Kupffler colpite da insulti batteriche o antigenici alimentari,

contribuiscono attraverso l'attivazione TLR4 a molte malattie del fegato.


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Int. J. Mol. Sci. 2014, 15,



Digestive and Liver Disease 2013 45, 543-551DOI: (10.1016/j.dld.2012.11.010)

Il legame dei LPS con TLR4 porta all'attivazione di

segnali intracellulari cascata , con la trascrizione di geni

infiammatori, sintesi di citochine, NF-KB e interferoni, e

il reclutamento di cellule immunitarie e la secrezione di

citochine pro-fibrogeniche.


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Int. J. Mol. Sci. 2014, 15,

TLR, IR e NAFLD:



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Dismetabolismo, nutrizione, ed ecosistema intestinale nella steatosi epatica TLR, IR e NAFLD:


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Int. J. Mol. Sci. 2014, 15,

Dismetabolismo, nutrizione, ed ecosistema intestinale nella steatosi epatica TLR, IR e NAFLD:

l Lipidi derivati dall'alimentazione e i LPS attraverso TLR4 attivano la trascrizione di regolatori

pro-infiammatori come NF-kB, IL-6, TNFalfa, che svolgono un ruolo importante nell’influenzare

IR che a sua volta sarà influenzata dall’alimentazione.

Parliamo di NAFLD:

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Int. J. Mol. Sci. 2014, 15,

Dismetabolismo, nutrizione, ed ecosistema intestinale nella steatosi epatica Fattori dietetici TLR e NAFLD:

Parliamo di NAFLD:

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Dismetabolismo, nutrizione, ed ecosistema intestinale nella steatosi epatica Dismetabolismo, nutrizione, ed ecosistema intestinale nella steatosi epatica Complicanze e evoluzione della NAFLD: la NASH

Parliamo di NAFLD:

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Int. J. Mol. Sci. 2014, 15,


Multiple hits in NAFL and NASH. (A) Multiple hits in NAFL are shown. Genome-wide association studies have confirmed the importance of the patatin-like

phospholipase 3 (PNPLA3) gene polymorphism in NAFLD. This genetic polymorphism is able to differentiate simple steatosis with or without minimal

inflammation and fibrosis progressing to NASH. The gut microbiome has recently been recognized as being involved in NAFLD development. The pattern of

microbiome diversity can induce intestinal mucosal permeability and result in lipopolysaccharidemia, which correlates with NASH progression. Enteric

bacteria suppress the synthesis of fasting-induced adipocyte factor (Fiaf) resulting in increased lipoprotein lipase (LPL) activity and increased triglyceride

accumulation. Obesity and diabetes induce insulin resistance, adipocyte proliferation and changes in intestinal flora. Macrophages play an important role in

the induction of inflammation and insulin resistance;

Int. J. Mol. Sci. 2014, 15, 8713-8742

Complicanze e evoluzione della NAFLD: la NASH

Parliamo di NAFLD:

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Int. J. Mol. Sci. 2014, 15,


Ingestion of free fatty acids and free cholesterol induce ER stress and oxidative stress, resulting in hepatic inflammation and

fibrogenesis that induces progression to NASH. In some instances, inflammation could precede steatosis, and antitumor necrosis

factor (TNF)-α antibody improves steatosis in ob/ob mice. CD4(+)T cells are found after NASH development. Adipokines such as

IL-6 and TNF-α produced by adipocytes affect hepatocyte fat content and the liver inflammatory environment. Mallory-Denk bodies

are large eosinophilic hepatocellular cytoplasmic protein aggregates containing CK (cytokeratin)-18, which is a hallmark of

alcoholic hepatitis and NASH. Heading numbers are consistent with those used in the main text.

Int. J. Mol. Sci. 2014, 15, 8713-8742

Complicanze e evoluzione della NAFLD: la NASH


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Int. J. Mol. Sci. 2014, 15,

NAFLD: complicanze sistemiche


Esami strumentali:

•Ecografica (sensibilità del 60.94%):

Aumento di volume del fegato, evidenzia un aumento della

ecogenicità con disomogeinità del parenchima, diffusa o

raramente focale (in steatosi con accumulo di grasso >33%).

•TAC con contrasto: sensibilità del 93%

•Risonanza magnetica: sensibilità dell’80%

Dagli studi alla pratica clinica: diagnosi di NAFLD:



Istologici:

Biopsia: sensibilità 100%, metodica con rischi associati

(istologico:macrosteatosi, ballooning dell’epatocita, infiltrato

infiammatorio misto lobulare)



Ematica:

Modesta ipertransaminasi (spesso però nella norma nel 70%)

(sospetto sopra i 30 U.I./I, in particolare delle ALT)

ALT>AST (inverso indicativo di forma alcolica)

GGT possono essere il più delle volte normale

Elettroforesi sieroproteine (non indicativa, ma rinforza la diagnosi se mossa

insieme ad altri fattori)

Associata a volte con: ipertrigliceridemia (>150), ipercolesterolemia, iperglicemia

(ulteriori elementi di rinforzo alla diagnosi)

Diagnosi ematica, comunque, non sufficiente sensibile ma dato utile al sospetto

per l’approfondimento (ecografia)



Ematica, escludere:

Anti-HCV e HBsAg

Ipersideremia (a volte presente non come causa ma come

conseguenza)

TSH

Autoanticorpi (ANA, AMA, ASMA)

Altri esami in base al caso specifico



HOMA INDEX (Homeostasis Model Assessment):

Le formule per il calcolo del HOMA Index a seconda dell'unità di misura sono le seguenti:

Valore della glicemia (mg/100ml) X l'insulinemia (mUI/L)

___________________________________________

405

Valore della glicemia (mmol/L) moltiplicata X l'insulinemia (mUI/L)

__________________________________________

22.5

Valori normali: 0.22 – 2.5

L'indice HOMA evidenzia precocemente la resistenza-insulinica



Strategie preventive e il trattamento nutrizionale

INSULINA

POCA TROPPA

Iper-insulinemia genera, un aumento della quantità degli acidi grassi liberi per

eccesso di glucosio in circolo:

-accumulo a livello del tessuto adiposo e quindi aumento di peso prevalentemente

a livello centrale (viscerale).




Int. J. Mol. Sci. 2014, 15(4), 6184-6223

IR and signaling in metabolic syndrome


Christian Rask-Madsen, and C. Ronald Kahn Arterioscler Thromb

Vasc Biol. 2012;32:2052-2059




Caratteristiche fisiche e cliniche dei soggetti insulino-resistenti :

•Obesità, sovrappeso

•Accumulo di grasso in eccesso soprattutto sul ventre e sulle cosce, braccia,

•Viso tondo e gonfio

•Pelle secca con pieghe

•Affaticamento

•Sonnolenza

•Attacchi di fame, voglia di zuccheri e dolci

•Sete

•Gonfiore e problemi digestivi

Cause di NAFLD:

60


Journal of Hepatology 2015 vol. 62





Trattamento, punti essenziali:

- Riduzione del peso:

con una dieta mediterranea a carico glicemico controllato, con basse

fluttuazioni insuliniche giornaliere più eventuali diete oloproteiche.

- Riduzione dell'insulino-resistenza e dell’infiammazione:

con l’integrazione di sostanze con proprietà insulino e glicemico

modulanti, integrazione di sostanze modulanti l’infiammazione

- Protezione del fegato:

con l’integrazione di sostanze detossificanti ed epatoprotettive.

- Attività fisica:

Attività aerobica e di endurance, al fine di attivare i processi metabolici e

la funzionalità mitocondriale, attività muscolare generalizzata e trofica

se scarsa la massa muscolare, laddove lo stile di vita del paziente lo

consenta.

Attività che non generi distress.


In summary, based upon the review of the available evidence, we offer

the following recommendations to the clinicians and the patients

suffering from NAFLD or those who are at risk of NAFLD. There is

good quality evidence to support that regular exercise is beneficial in

reducing the risk of NAFLD. In addition, both aerobic and resistance

training regimen are equally effective in reducing liver fat in individuals

with NAFLD even in the absence of weight loss. There are no data to

support that exercise alone without weight loss can improve or reverse

NASH. Hence, lifestyle interventions utilizing both exercise and caloric

restriction inducing weight loss (loosing approximately 5–10% of body

weight) are needed to improve NASH.



Riduzione del peso con:

la prescrizione di un regime alimentare mediterraneo a carico glicemico controllato.



Principi fondamentali della dieta (modulazione dell’insulina, riduzione del

carico di grassi, riduzione dell’infiammazione)

-Alimentazione come stile alimentare quotidiano di tipo mediterraneo

-Alimentazione con 3 giorni di scarico dei carboidrati

-Alimentazione con combinazioni corrette dei piatti al fine di ridurre il carico

glicemico quando è presente il carboidrato (verdure-primo-secondo, verdure-

secondo-primo)

-Alimentazione con rotazione degli alimenti di uso comune (azione modulatrice la

risposta di tolleranza immunitaria)

-Alimentazione con 5 pasti giornalieri, di cui due spuntini metà mattina e metà

pomeriggio (spinta metabolica, riduzione della fame ai pasti)



Published preliminary clinical trials

The therapeutic effect of LCn-3 PUFAs was initially

demonstrated in three studies: two studies with

NAFLD patients and one study with NASH patients. A

reduction in hepatic steatosis was demonstrated by

imaging studies, increased insulin sensitivity,

improvement in serum liver function, and an absence

of bleeding in patients with advanced hepatic fibrosis.

LCn-3 PUFA supplementation is a promising and

attractive treatment approach in NAFLD/NASH

patients, particularly since it affects different points of

the physiopathologic cascade in the liver.



Modificata da Carpentier YA, Portois L e Malaisse WJ. n–3 Fatty acids and the metabolic syndrome. Am J Clin Nutr 2006; 83(S6): S1499- S1504

Effetti metabolici degli omega 3



Gli omega 3



Strategie preventive e il trattamento nutrizionale: vitamina D






Vitamina D



Berberina e suoi effetti metabolici

Strategie preventive e il trattamento nutrizionale: berberina


Ni Y, Liu A, Gao Y, Wang W. Song Y et al (1995)

Therapeutic effect of berberine on 60 patients with non-insulin dependent diabetes

mellitus and experimental research Chinese J Integ Med 1(2) 91-95

Kong W, Wei J. Abidi P, Lin M, Inaba S et al (2004)

Berberine is a novel cholesterol-lowering drug working through uni- que mechanism

distinct from statins

Nat Med 10(12) 1344-1351

Lee YS, Kim WS, Kim EH, Yoon MI, Kim J (2006)

Berberine, a natural plant product, activates AMP-activated protein kinase with

beneficial metabolic effects in diabetic and insulin-resistant states

Diabetes 55(8) 2256-2264

Kong W, Wei J, Zuo Z, Wang Y, Song D et al (2008) Combination of simvastatin with

berberine improves the lipid-lowering efficacy

Metabolisrn 57(8) 1029-1037

Punitha ISR, Shirwaikar A (2005)

Antidiabetic activity of berberine in induced type 2 diabetic rats

Diabetologica Croatica 34 117-128

Lee S, Lim HJ, Park JH, Lee KS, Jang Y, Park HY (2007)

Berberine induced LDLR up-regulation involves JNK pathway

Biochem Biophys Res Commun 362 853-857 22 Yin J, Xing H, Ye J (2008)

Efficacy of berberine in patients with type 2 diabetes mellitus

Metabolism 57(8) 712-717

Pan GY, Wang GJ, Liu XD, Fawcett JP, Xie YY (2002)

The involvement of P-glycoprotein in berberine absorption

Pharmacol Toxicol 91(4) 193-197 24 Zhou S, Lim LY, Chowbay B (2004)

Herbal modulation of P-glycoprotein Drug Metab Rev 36(1) 57-104

Berberina e suoi effetti metabolici (ipogliceminzzante e ipolipidemizzante)

Strategie preventive e il trattamento nutrizionale: la berberina


Vitamina A (palmitato di retinile)

Vitamina B1 (tiamina cloridrato)

Vitamina B2 (riboflavina)

Vitamina B3 (niacinamide, niacina)

Vitamina B5 (pantotenato di calcio)

Vitamina B6 (cloridrato di piridossina)

Vitamina B12 (cianocobalamina)

Vitamina C (ascorbato di

magnesio)Vitamina D (colecalciferolo)

Vitamina E (acetato di D-alfa-tocoferile)

Biotina

Acido folico

Rame (citrato di rame)

Manganese (citrato di manganese

Molibdeno (molibdato di sodio)

Selenio (selenometionina

Zinco (citrato di zinco)

Estratto di carciofo (Cynara scolymus)

Estratto di foglie di tè verde (Camellia

sinensis)

Estratto di semi di cardo mariano (Silybum

marianum)

Estratto di melagrana (Punica granatum)

Estratto di foglie di crescione (Nasturtium

officinale)

Colina

Acido alfalipoico

L-cisteina HC

L-glutatione

L-glicina

L-lisina HCl

L-treonina

Citrato di potassio

Taurina

Solfato di sodio

- Azione su Fase I, nel corso della quale le sostanze liposolubili

(non eliminabili tramite urina o bile) vengono trasformate in

metaboliti intermedi (per effetto di numerosi citocromi P450).

- Azione su Fase II, nella quale i metaboliti intermedi reattivi

vengono legati (fase di coniugazione) a molecole idrosolubili

(solfato, acido glucuronico, glutatione).

- Azione su fase III (processo di detossicazione corrisponde tra

l'altro all'eliminazione delle sostanze divenute idrosolubili con le

urine)

- Azione sui metaboliti intermedi (radicali liberi)

- Azione anti-colestatica

- Riduzione della deposito di grassi epatici (colina)

Vitamina E – azione anti-perossidazione

Strategie preventive e il trattamento nutrizionale del fegato


Strategie preventive e il trattamento nutrizionale del fegato


Strategie preventive e il trattamento nutrizionale dell’intestino per 100 g %AGR*

Inulina arricchita di oligofruttosio

Lactobacillus acidophilus NCFM (9 miliardi di batteri vivi e vitali)

Bififobacterium lactis Bi-07 (1 miliardo di batteri vivi e vitali)

L-Glutammina 1500 mg

Vitamina A 600 µg

Vitamina B1 0,825 mg

Vitamina B2 1,05 mg

Vitamina B3 12 mg

Vitamina B5 4,5 mg

Vitamina B6 1,05 mg

Vitamina B12 1,88 µg

Vitamina C 60 mg

Vitamina D 7,50 µg

Vitamina E 9 mg

Biotina 37,5 µg

Acido folico 100 µg

Calcio 200 mg

Cromo 30 µg

Iodio 112,5 µg

Magnesio 93,75 mg

Manganese 1,50 mg

Molibdeno 37,5 µg

Selenio 41,25 µg

Zinco 7,50 mg

Estratto di curcumina (di cui curcumina 95%) 30 mg

Acido alfalipoico 75 mg

Estratto di tè verde (di cui polifenoli 30%) 30 mg

Altri ingredienti: maltodestrine, aromi, acido citrico, biossido di

silicio, cloruro di potassio, xantano, gomma di cellulosa,

carragene, glicosidi steviolici .


77


Int. J. Mol. Sci. 2014, 15,

Probiotici, TLR e NAFLD


World J Gastroenterol. 2014 Jun 21;20(23):7381-91 “Role of gut microbiota and Toll-like receptors in nonalcoholic fatty liver disease”


Curcuma per la sua azione anti-infiammatoria

Strategie preventive e il trattamento nutrizionale: Curcuma

Curcuma longa

Zenzero officinale

Vitamin C

Vitamin D

Risultati dopo dieta e trattamento integrato: HOMA index

Prima visita Controllo a 3 mesi Controllo 6 mesi

Pazienti Glicemia Insulina Hb Homa Index Peso BMI Glicemia Insulina Hb Homa Index Peso BMI Glicemia Insulina Hb Homa Index Peso BMI

Pz 1 101 16,4 6 4,09 110 35,95 90 7,5 5,6 1,67 96 31,37 92 5,5 5,4 1,25 85 27,78

Pz 2 200 16,1 8,2 7,95 148 44,18 89 9,32 6,2 2,05 124 37,01 87 5,3 5,3 1,14 112 33,43

Pz 3 93 24,8 6,2 5,69 119 38,89 106 17,6 6 4,61 108 35,29 106 17,6 6 4,61 97 31,7

Pz 4 102 23,3 6,3 5,87 118 32,33 99 11,7 6 2,86 100 27,4 99 11,7 6 2,86 94 25,75

Pz 5 101 15,9 6 3,97 145 56,64 96 11,6 5,4 2,75 138 53,91 96 11,6 5,4 2,75 128 50

Pz 6 117 18 6,8 5,2 72 28,13 105 10,4 5,9 2,7 66 25,78 105 10,4 5,9 2,7 62 24,22

Pz 7 115 22,5 6,5 6,39 102 38,93 101 12,5 6 3,12 93 35,5 97 7,5 5,5 1,8 85 32,44

0

1

2

3

4

5

6

7

8

9

1 2 3 4 5 6 7

HO

MA

in

de

x

Pazienti

Prima visita

3 mesi

6 mesi

0

10

20

30

40

50

60

1 2 3 4 5 6 7

BM

I

Pazienti

Prima visita

3 mesi

6 mesi

Prima visita Controllo a 3 mesi Controllo 6 mesi

Pazienti Glicemia Insulina Hb Homa Index Peso BMI Glicemia Insulina Hb Homa Index Peso BMI Glicemia Insulina Hb Homa Index Peso BMI

Pz 1 101 16,4 6 4,09 110 35,95 90 7,5 5,6 1,67 96 31,37 92 5,5 5,4 1,25 85 27,78

Pz 2 200 16,1 8,2 7,95 148 44,18 89 9,32 6,2 2,05 124 37,01 87 5,3 5,3 1,14 112 33,43

Pz 3 93 24,8 6,2 5,69 119 38,89 106 17,6 6 4,61 108 35,29 106 17,6 6 4,61 97 31,7

Pz 4 102 23,3 6,3 5,87 118 32,33 99 11,7 6 2,86 100 27,4 99 11,7 6 2,86 94 25,75

Pz 5 101 15,9 6 3,97 145 56,64 96 11,6 5,4 2,75 138 53,91 96 11,6 5,4 2,75 128 50

Pz 6 117 18 6,8 5,2 72 28,13 105 10,4 5,9 2,7 66 25,78 105 10,4 5,9 2,7 62 24,22

Pz 7 115 22,5 6,5 6,39 102 38,93 101 12,5 6 3,12 93 35,5 97 7,5 5,5 1,8 85 32,44

Risultati dopo dieta e trattamento integrato: BMI


Conclusioni

Abbiamo:

Definito la steatosi e in particolare la NAFLD

Visto l’epidemiologia

Le cause e la patogenesi

Il ruolo dell’ecosistema intestinale

Le complicanze della NAFLD

Le strategie preventive e di trattamento

Dott. Enrico Bevacqua

[email protected]

Grazie!!!

Health & Medicine

Dismetabolismo nutrizione ed ecosistema intestinale nella steatosi epatica