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Universita' degli Studi di Trieste
Facolta' di Farmacia
Fisiologia
prof.Paola Lorenzon Dipartimento di Scienze della Vita
A) Fisiologia cellulare
1. Comunicazione cellulare
2. Canali ionici
3. Potenziale d'azione
4. Sinapsi elettriche e chimiche
5. Gli esterocettori
6. Muscolo scheletrico
7. L'autoritmicita'
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L’organismo pluricellulare necessita
di comunicazione intercellulare
Omeostasi
“Mantenimento di condizioni stabili mediante meccanismi fisiologici coordinati”
1) Comunicazione tra cellule
2) Interazione con l’esterno
3) Reazione agli stimoli
4) Autoritmicità (cuore, respiro)
La comunicazione chimica tra le cellule
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Le ghiandole endocrine
Il recettore e la specificità di risposta
- Il recettore è in genere una glicoproteina
- La sua attivazione si basa su un meccanismo “chiave-serratura” (sito di legame specifico)
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La localizzazione del recettore è funzionedelle proprietà chimico fisiche del segnale extracellulare
Se il segnale extracellulare (o ligando) è lipofilo
i recettori sono intracellulari
I recettori intracellulari possono essere:
- citoplasmatici
- nucleari
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Il complesso ligando-recettore (intracellulare)
riconosce specifiche sequenze di DNA
Se il segnale extracellulare (o ligando) è idrofilo
i recettori sono inseriti nella membrana plasmatica
I recettori di membrana possono essere:
recettori dotati di attività enzimaticarecettori dotati di attività enzimatica
recettori accoppiati a proteine Grecettori accoppiati a proteine G
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I recettori con attività enzimatica:
i recettori tirosina chinasi
La dimerizzazione dei recettori tirosina chinasi
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Una cascata
I recettori accoppiati a proteine G
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Gli elementi caratterizzanti
la trasduzione via recettori accoppiati a proteine G
Gli elementi caratterizzanti
la trasduzione via recettori accoppiati a proteine G
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I secondi messaggeri
La sintesi dell’AMPc
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La sintesi dell’IP3
La sintesi
dell’acido arachidonico
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Il secondo messaggero attiva le protein chinasi
Fosforilazione
strategia “universale”
di attivazione cellulare
Il vantaggio della cascata attivata da secondi messaggeri
L’amplificazione del segnale
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La comunicazione rapida:
le vie nervose
- afferenti
- efferenti
il centro integratoreSistema Nervoso Centrale (SNC)
- cervello
(comportamenti complessi)
- midollo spinale
(comportamenti stereotipati)
Il riflesso da stiramento
Tempo di latenza ~ 3.5 ms
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Le cellule “chiave”:
i neuroni
I messaggi “chiave”:
i segnali elettrici
I segnali elettrici sfruttano
le proprietà elettriche di membrana
i canali ionicii canali ionici
il potenziale di membranail potenziale di membrana
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I trasporti attraverso la membrana cellulare
A causa della natura idrofila
gli ioni non possono attraversare la membrana plasmatica
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I canali ionici:
proteine transmembrana
poro ionico
Il flusso di ioni
attraverso un canale ionico
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Come si studiano i canali ionici: il patch clamp
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Le singole aperture
del canale ionico
Le proprietà dei canali ionici
Cinetica e conduttanzaCinetica e conduttanza
Permeabilità (selettività)Permeabilità (selettività)
Meccanismo di aperturaMeccanismo di apertura
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La permeabilità:
il canale ionico è un filtro meccanico
La permeabilità:
il canale ionico è un filtro chimico
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I meccanismi di apertura
identificano le categorie
dei canali ionici
1. ligando-dipendenti
2. attivati da fosforilazione
3. voltaggio-dipendenti
4. attivati da stiramento
Prima legge di Fick:
Fd = Kd (c1-c2)
Fd = flusso diffusionale nettoKd = coeff. di diffusione libera (P.M.)c1-c2= diff. di concentrazione del soluto
La diffusione ionica in una soluzione acquosa
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La diffusione ionica
in un campo elettrico
Legge di Ohm:
Fe = zKe (Va-Vc)
Fe = flusso di cariche netto (anche I)zKe = conduttività della soluzioneVa-Vc= differenza di potenziale
La forza che guida gli ioni:
1) il gradiente chimico
Prima legge di Fick: Fd = Kd (c1-c2)
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La forza che guida gli ioni:
2) il gradiente elettrico
Legge di Ohm: Fe = zKe (Va-Vc)
La forza che guida gli ioni: il gradiente elettrochimico
+gradiente elettrico gradiente chimico
gradiente elettrochimico
Legge di Nernst-Planck:
Fed = Kd (c1-c2) + zKe (V1-V2)
Fed = flusso di cariche netto
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Il potenziale di membrana
Il potenziale di equilibrio
Equazione di Nernst
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Il potenziale di membrana:
la distribuzione asimmetrica
degli ioni
L’equilibrio di Donnan: il ruolo delle proteine
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La formula del
potenziale di membrana:
l’equazione
di Goldman-Hodgkin-Katz
(o equazione GHK)
Le correnti ioniche passive o di fondo
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Il flusso netto delle correnti ioniche passive è nullo
Il ruolo della pompa Na+/K+:
il mantenimento dei gradienti di Na+ e K+
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La stechiometria della pompa 3Na+:2K+
- elettrogenica
- contributo al valore del potenziale di membrana trascurabile (alcuni mV)
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La comunicazione elettrica
Le cellule “chiave”:
i neuroni
I messaggi “chiave”:
i potenziali d’azione
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Le fasi del
potenziale d’azione:
depolarizzazione
ripolarizzazione
iperpolarizzazione
La fase di salita: la depolarizzazione
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I canali voltaggio-dipendenti per il Na+:
il bersaglio degli anestetici locali
La fase di discesa: la ripolarizzazione
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La diversa cinetica
delle correnti responsabili
del potenziale d’azione
PNa corrente rapida
PK corrente lenta
Il meccanismo di “gating”
dei canali per il Na+
e dei canali per il K+
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L’inattivazione
dei canali per il Na+
Meccanismo “palla-catena”
La legge del “tutto o nulla”
Il potenziale soglia
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Stimoli sottosoglia, soglia e soprasoglia
La refrattarietà:
assoluta
relativa
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La refrattarietà:
la durata
La comunicazione elettrica
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I principi fisici
della propagazione
del potenziale d’azione
Le correnti elettrotoniche
in una superficie piana
Le correnti elettrotoniche
lungo una fibra nervosa
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La propagazione
del potenziale d’azione
richiede canali voltaggio-dipendenti
lungo tutta la fibra nervosa
La refrattarietà
rende la propagazione
del potenziale d’azione
unidirezionale
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Il processo
di mielinizzazione
Le correnti elettrotoniche
in una fibra nervosa mielinizzata
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La propagazione
del potenziale d’azione richiede
canali voltaggio-dipendenti
solo a livello dei nodi di Ranvier
Lungo una fibra mielinizzata
la conduzione si definisce “saltatoria”
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La velocità di conduzione
delle fibre mieliniche e amieliniche a confronto
La velocità di conduzione dipende:
- dalla presenza di mielina
- dal diametro dell’assone
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Nella sclerosi multipla la mielinizzazione è alterata
- diminuita velocità di conduzione- efapsi
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Le sinapsi
La sinapsi è la giunzione tra due elementi cellulari eccitabili
che consente il passaggio di segnali elettrici.
Sulla base della diversa strategia di trasmissione del segnale elettrico
tra la cellula presinaptica e la cellula postsinaptica
si distinguono sinapsi elettriche e sinapsi chimiche.
Nella sinapsi elettrica la trasmissione dei segnali elettrici
avviene tramite correnti elettrotoniche
che si instaurano tra la cellula presinaptica e la cellula postsinaptica
Nella sinapsi chimica la trasmissione dei segnali elettrici
avviene per liberazione di un segnale chimico nella fessura sinaptica.
La sinapsi elettrica:
- contatto elettrico
- correnti elettrotoniche
intercellulari
04.Sinapsi elettriche e chimiche FC04 - 1 prof.Paola Lorenzon UniTS Farmacia
01.Comunicazione cellulare FC01 - 43 www.perpetuum-lab.com.hr
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Vantaggi:
- rapidità (latenza 10-5 s)
- propagazione bidirezionale
Svantaggi:
le cellule devono essere piccole (es. miocardio, muscolatura liscia)
Le gap junctions:
ogni connessone
è un complesso proteico
formato da 6 connessine
Le gap junctions:
il meccanismo di apertura
04.Sinapsi elettriche e chimiche FC04 - 2 prof.Paola Lorenzon UniTS Farmacia
01.Comunicazione cellulare FC01 - 44 www.perpetuum-lab.com.hr
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Un esempio di sinapsi chimica: la sinapsi neuromuscolare
Gli elementi della sinapsi neuromuscolare
- cellula presinaptica il motoneurone (�- motoneurone)
- cellula postsinaptica la fibra muscolare scheletrica
- il mediatore chimico (o neurotrasmettitore) l’acetilcolina
04.Sinapsi elettriche e chimiche FC04 - 3 prof.Paola Lorenzon UniTS Farmacia
01.Comunicazione cellulare FC01 - 45 www.perpetuum-lab.com.hr
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Gli elementi caratterizzanti
Le cellule sinaptiche:
- le vescicole sinaptiche
- i recettori per il neurotrasmettitore
Le fasi della trasmissione
in una sinapsi chimica
04.Sinapsi elettriche e chimiche FC04 - 4 prof.Paola Lorenzon UniTS Farmacia
01.Comunicazione cellulare FC01 - 46 www.perpetuum-lab.com.hr
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Il ruolo del Ca2+ nell’esocitosi del neurotrasmettitore
La patologia: la distrofia di Lambert-Eaton
Il meccanismo
kiss and run
04.Sinapsi elettriche e chimiche FC04 - 5 prof.Paola Lorenzon UniTS Farmacia
01.Comunicazione cellulare FC01 - 47 www.perpetuum-lab.com.hr
prof.Paola Lorenzon UniTS Farmacia
Le molecole coinvolte nel meccanismo “kiss and run”
Il complesso di fusione
Esempi di bloccanti del rilascio
di neurotrasmettitore:
- la tossina tetanica
- la tossina botulinica
04.Sinapsi elettriche e chimiche FC04 - 6 prof.Paola Lorenzon UniTS Farmacia
01.Comunicazione cellulare FC01 - 48 www.perpetuum-lab.com.hr
prof.Paola Lorenzon UniTS Farmacia
Il canale acetilcolinico
nicotinico muscolare
(muscular nAChR)
� �
� �
�ACh ACh
Il canale acetilcolinico
nicotinico muscolare
(muscular nAChR)
- isoforma embrionale (�2���)
- isoforma adulta (�2���)
04.Sinapsi elettriche e chimiche FC04 - 7 prof.Paola Lorenzon UniTS Farmacia
01.Comunicazione cellulare FC01 - 49 www.perpetuum-lab.com.hr
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Il neurotrasmettitore genera una depolarizzazione
Il potenziale di placca è un potenziale locale
Durata EPSP/IPSP ~ 5-100 ms
04.Sinapsi elettriche e chimiche FC04 - 8 prof.Paola Lorenzon UniTS Farmacia
01.Comunicazione cellulare FC01 - 50 www.perpetuum-lab.com.hr
prof.Paola Lorenzon UniTS Farmacia
Il potenziale di placca innesca il potenziale d’azione
Dal potenziale di placca al potenziale d’azione
La patologia: la miastenia grave
04.Sinapsi elettriche e chimiche FC04 - 9 prof.Paola Lorenzon UniTS Farmacia
01.Comunicazione cellulare FC01 - 51 www.perpetuum-lab.com.hr
prof.Paola Lorenzon UniTS Farmacia
La miastenia grave: le alterazioni morfologiche
L’effetto
degli anticorpi:
la rapida
internalizzazione del nAChR
(o turnover)
04.Sinapsi elettriche e chimiche FC04 - 10 prof.Paola Lorenzon UniTS Farmacia
01.Comunicazione cellulare FC01 - 52 www.perpetuum-lab.com.hr
prof.Paola Lorenzon UniTS Farmacia
Gli eventi elettrici nella sinapsi chimica
04.Sinapsi elettriche e chimiche FC04 - 11 prof.Paola Lorenzon UniTS Farmacia
01.Comunicazione cellulare FC01 - 53 www.perpetuum-lab.com.hr
prof.Paola Lorenzon UniTS Farmacia
Lo spegnimento della sinapsi chimica
- desensibilizzazione del recettore e/o canale
- diffusione del neurotrasmettitore
- inattivazione chimica o riassorbimento del neurotrasmettitore
imipramina
eserina (Sarin)
Il trattamento farmacologico per la miastenia grave:
gli anticolinesterasici
neostigmina edrofonio
04.Sinapsi elettriche e chimiche FC04 - 12 prof.Paola Lorenzon UniTS Farmacia
01.Comunicazione cellulare FC01 - 54 www.perpetuum-lab.com.hr
prof.Paola Lorenzon UniTS Farmacia
I neurotrasmettitori attivano
canali ionici (a) o recettori (b)
I potenziali locali possono essere eccitatori o inibitori
04.Sinapsi elettriche e chimiche FC04 - 13 prof.Paola Lorenzon UniTS Farmacia
01.Comunicazione cellulare FC01 - 55 www.perpetuum-lab.com.hr
prof.Paola Lorenzon UniTS Farmacia
I canali ionici responsabili dei potenziali locali inibitori
Le categorie dei neurotrasmettitori
04.Sinapsi elettriche e chimiche FC04 - 14 prof.Paola Lorenzon UniTS Farmacia
01.Comunicazione cellulare FC01 - 56 www.perpetuum-lab.com.hr
prof.Paola Lorenzon UniTS Farmacia
I principali
neurotrasmettitori
eccitatori ed inibitori
Alcune molecole
ad azione sinaptica
04.Sinapsi elettriche e chimiche FC04 - 15 prof.Paola Lorenzon UniTS Farmacia
01.Comunicazione cellulare FC01 - 57 www.perpetuum-lab.com.hr
prof.Paola Lorenzon UniTS Farmacia
I vantaggi delle sinapsi chimiche
- l’integrazione degli inputs sinaptici
La sommazione temporale e spaziale
04.Sinapsi elettriche e chimiche FC04 - 16 prof.Paola Lorenzon UniTS Farmacia
01.Comunicazione cellulare FC01 - 58 www.perpetuum-lab.com.hr
prof.Paola Lorenzon UniTS Farmacia
La sommazione spaziale
La sommazione temporale
04.Sinapsi elettriche e chimiche FC04 - 17 prof.Paola Lorenzon UniTS Farmacia
01.Comunicazione cellulare FC01 - 59 www.perpetuum-lab.com.hr
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Sommazione spaziale e temporale combinate
04.Sinapsi elettriche e chimiche FC04 - 18 prof.Paola Lorenzon UniTS Farmacia
01.Comunicazione cellulare FC01 - 60 www.perpetuum-lab.com.hr
prof.Paola Lorenzon UniTS Farmacia
La comunicazione elettrica
Omeostasi
“Mantenimento di condizioni stabili mediante meccanismi fisiologici coordinati”
1) Comunicazione tra cellule
2) Interazione con l’esterno
3) Reazione agli stimoli
4) Autoritmicità (cuore, respiro)
N.B. Decussazione vie afferenti ed efferenti!
La natura delle cellule recettoriali:
cellule specializzate neuronali o non
01.Comunicazione cellulare FC01 - 61 www.perpetuum-lab.com.hr
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Il primo neurone della via afferente è un neurone a T
I diversi tipi di neuroni
01.Comunicazione cellulare FC01 - 62 www.perpetuum-lab.com.hr
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La classificazione di una cellula recettoriale
è basata sulla natura del corrispondente stimolo adeguato
La modalità tatto:
il corpuscolo del Pacini (meccanocettore)
01.Comunicazione cellulare FC01 - 63 www.perpetuum-lab.com.hr
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La percezione dello stimolo tattile:
lo stimolo meccanico apre canali attivati da stiramento
La successione degli eventi durante la percezione
1
2
3
01.Comunicazione cellulare FC01 - 64 www.perpetuum-lab.com.hr
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L’intensità dello stimolo adeguato
determina il numero dei canali ionici attivati
L’intensità dello stimolo adeguato è tradotta in:
- ampiezza del potenziale di recettore
- frequenza di potenziali d’azione
01.Comunicazione cellulare FC01 - 65 www.perpetuum-lab.com.hr
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Dall’intensità dello stimolo adeguato
alla frequenza dei potenziali d’azione
La frequenza dei potenziali d’azione è proporzionale
all’intensità dello stimolo adeguato
01.Comunicazione cellulare FC01 - 66 www.perpetuum-lab.com.hr
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Proprietà delle cellule recettoriali: il campo recettoriale
Le dimensioni del campo recettoriale
determinano la capacità discriminativa
01.Comunicazione cellulare FC01 - 67 www.perpetuum-lab.com.hr
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Proprietà delle cellule recettoriali: l’adattamento
Cellule recettoriali non capsulate
Cellule recettoriali capsulate
Le aree corticali
secondo A. Brodmann
01.Comunicazione cellulare FC01 - 68 www.perpetuum-lab.com.hr
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Le aree sensitive corticali
La corteccia somatosensitiva primariae la rappresentazione somatotopica
01.Comunicazione cellulare FC01 - 69 www.perpetuum-lab.com.hr
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Mappe somatosensitive
di alcune specie animali
La rappresentazione spaziale
dell’oggetto-stimolo
01.Comunicazione cellulare FC01 - 70 www.perpetuum-lab.com.hr
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La plasticità
Le diverse
vie nervose afferenti
(o ascendenti)
01.Comunicazione cellulare FC01 - 71 www.perpetuum-lab.com.hr
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La convergenza e la divergenza delle vie nervose
La convergenza “anatomica” delle vie nervose:
il dolore riferito
01.Comunicazione cellulare FC01 - 72 www.perpetuum-lab.com.hr
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Interazione funzionale tra le vie nervose:
la teoria del controllo a “cancello”
01.Comunicazione cellulare FC01 - 73 www.perpetuum-lab.com.hr
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Le vie nervose efferenti
(o discendenti) motorie
Omeostasi
“Mantenimento di condizioni stabili mediante meccanismi fisiologici coordinati”
1) Comunicazione tra cellule
2) Interazione con l’esterno
3) Reazione agli stimoli
4) Autoritmicità (cuore, respiro)
La corteccia motoria primaria
01.Comunicazione cellulare FC01 - 75 www.perpetuum-lab.com.hr
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Il controllo dell’ideazione e dell’esecuzione
del piano motorio
Il ruolo della corteccia premotoria
nell’ideazione del piano motorio
01.Comunicazione cellulare FC01 - 76 www.perpetuum-lab.com.hr
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L’attivazione dell’area premotoria precede
l’attivazione dell’area motoria primaria
01.Comunicazione cellulare FC01 - 77 www.perpetuum-lab.com.hr
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I nuclei della base
Il morbo di Parkinson
La localizzazione dell’�-motoneurone
01.Comunicazione cellulare FC01 - 78 www.perpetuum-lab.com.hr
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L’organizzazione anatomo-funzionale
del tessuto muscolare scheletrico
Il sarcomero è l’unità funzionale
della fibra muscolare scheletrica
01.Comunicazione cellulare FC01 - 79 www.perpetuum-lab.com.hr
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I filamenti contrattili
del sarcomero:
- l’actina (filamenti sottili)
- la miosina (filamenti spessi)
(proteine accessorie)
L’arrangiamento geometrico dei filamenti contrattili
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La struttura dell’actina:
- l’actina G (monomero)
- l’actina F (polimero)
La struttura della miosina:
- la regione testa (“head”)
- la regione coda (“tail”)
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Il complesso
troponina-tropomiosina
La formazione del ponte acto-miosinico
- necessita di Ca2+
- è reso reversibile dall’ATP
01.Comunicazione cellulare FC01 - 82 www.perpetuum-lab.com.hr
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Il deposito intracellulare di Ca2+:
il reticolo sarcoplasmatico
La triade osservata al microscopio elettronico
- foot and feet
01.Comunicazione cellulare FC01 - 83 www.perpetuum-lab.com.hr
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La contrazione della cellula muscolare scheletrica
non richiede Ca2+ extracellulare
I meccanismi coinvolti nell’omeostasi della [Ca2+]i
01.Comunicazione cellulare FC01 - 84 www.perpetuum-lab.com.hr
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(modificata da Ríos and Pizarro, 1991)
La triade ed i canali ionici:
- canali voltaggio-dipendenti per il Ca2+
(DHPR)
- canali per il Ca2+ rianodina-sensibilio canali caffeina-sensibili
(RyR)
L’interazione DHPR-RyR
(“foot” o piede)
01.Comunicazione cellulare FC01 - 85 www.perpetuum-lab.com.hr
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I diversi tipi di RyR
- Giunzionali “accoppiati”- Giunzionali “non accoppiati”- Extragiunzionali
Il meccanismo di accoppiamento eccitazione-contrazione
1) Rilascio di acetilcolina
2) Potenziale d’azione muscolare
3) Liberazione di Ca2+ dal reticolo
4) Interazione Ca2+-troponina
5) Interazione actina-miosina
6) Contrazione
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La modulazione della forza sviluppata dal muscolo:
il ruolo della lunghezza del sarcomero
La diversa durata del segnale elettrico (potenziale d’azione)
e dell’evento meccanico (contrazione)
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La modulazione della forza sviluppata dal muscolo:
la sommazione dei transienti di Ca2+
Ogni muscolo è un insieme di unità motorie
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La modulazione della forza sviluppata dal muscolo:
il reclutamento delle unità motorie
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Omeostasi
“Mantenimento di condizioni stabili mediante meccanismi fisiologici coordinati”
1) Comunicazione tra cellule
2) Interazione con l’esterno
3) Reazione agli stimoli
4) Autoritmicità (cuore, respiro)
La localizzazione del cuore nella gabbia toracica
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Le basi ioniche del potenziale d’azione
di una cellula P del tessuto specifico del cuore
I canali If (f: funny) sono canali voltaggio-dipendenti, attivati dalla ripolarizzazione.
Sono canali con selettività cationica. La corrente netta attraverso il canale è entrante.
La corrente If è responsabile dell’autoritmicità cardiaca(pacemaker potential)
Basi ioniche del potenziale d’azione
di una cellula del tessuto cardiaco comune
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Basi ioniche del potenziale d’azione
di una cellula P del tessuto specifico del cuore
Anche alcuni neuroni sono dotati di automatismo:
i neuroni inspiratori
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Il sistema di conduzione del cuore (tessuto specifico)
il centro ritmogenico:
nodo seno-atriale(o nodo pacemaker)
La propagazione del potenziale d’azione cardiaco
sfrutta sinapsi elettriche
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