HISTORIA DE LA ANTICOAGULACIÓN

"FROM OLD TO STATE OF ART IN ANTICOAGULATION"

MIGUEL URINA TRIANA MD, MSC, FACC

DIRECTOR FUNDACIÓN BIOS

CONFLICTO DE INTERESES DECLARADO

Dr. Urina Triana ha recibido por símismoo través de la FundaciónBios ,apoyofinancieropara larealizacióndee s t u d i o s y h o n o r a r i o s c om oinvestigadoroconferencista de BayerSA,JohnsonandJohnson,Bristol-MyersSquibb, Frosst Laboratories, Novartis,Pfizer , As t ra Zeneca , Procaps ,BoehringerIngelheimySanofi-Aventis.

PRESENTACIONDR.MIGUELURINATRIANA

TITULODEMEDICOGENERALYDEESPECIALISTAENMEDICINAINTERNADELAPONTIFICIAUNIVERSIDADJAVERIANA

ESPECIALISTAENCARDIOLOGIADELINSTITUTONACIONALDECARDIOLOGIA‘IGNACIOCHÁVEZ’,MEXICODF(UNAM)

ESPECIALISTAENDISEÑOYEVALUACIONDEPROYECTOSYENGERENCIAENSERVICIOSDESALUDDELAUNIVERSIDADDELNORTE,BARRANQUILLA

MAGISTERENENSAYOSCLINICOSDELAUNIVERSIDADDESEVILLA,ESPAÑA

EXPRESIDENTENACIONALDELASOCIEDADCOLOMBIANADECARDIOLOGIA

ACTUALMENTEESDIRECTODELAFUNDACIONDELCARIBEPARALAINVESTIGACIONBIOMEDICA-BIOS

ACTUALMENTEESPROFESORINVESTIGADORYCOORDINADORDELPOSTGRADODECARDIOLOGIADELAUNIVERSIDADDELAUNIVERSIDADSIMONBOLIVAR,BARRANQUILLA

ESTO ES LO QUE SE HA HECHO , LO QUE SE HACE Y LO QUE MUY PROBABLEMENTE SE HARA EN LA CARDIOLOGIA EN LOS PROXIMOS AÑOS !

PASADO DE LA CARDIOLOGIA Los logros del siglo XX el electrocardiograma, el cateterismo cardíaco la angiografía coronaria la cirugía cardiovascular la cardiología invasiva la unidad coronaria las drogas cardiovasculares la cardiología preventiva la ecocardiografía los marcapasos y los cardiodesfibriladores implantables

PRESENTE La subespecialización y los altos costes. Mayor especialización que agravaría los costes Aumento de las medidas preventivas

La prevalencia de insuficiencia cardíaca

El empleo de farmacogenómica

FUTURO A una terapéutica y prevención basada en la genética.

Disminución de las prácticas de intervención terapéutica y un incremento de la prevención.

LA COAGULACION

ANALICEMOS EL PASADO !!!!!

EN 1944 EL DOCTOR IGNACIO CHÁVEZ PENSÓ EN DIEGO RIVERA PARA DECORAR EL VESTÍBULO DEL AUDITORIO DEL RECIÉN CONSTRUIDO INSTITUTO NACIONAL DE CARDIOLOGÍA DE LA CIUDAD DE MÉXICO.

Antecedentes históricos  Malpighi en el siglo XVII: describe las fibras del coágulo en el microscopio de lente simple: ¿proceden de los glóbulos rojos?.

 W. Hewson en 1771 observa que proceden de la parte líquida de la sangre.

En el siglo XIX se define fibrina por Fourcroy que habla de un precursor teórico que no está ya en el suero y que Babington (1830) llama fibrinógeno y Denis lo precipita con sal en 1859.

Buchanan en 1830 descubre la trombina, al exprimir un coágulo ese líquido coagula el líquido abdominal, le llama COÁGULUM y Schmidt fermento de fibrina, el nombre de trombina lo da Virchow.

Alexander Schmidt def ine teór icamente la

protrombina. (1872). Se observa que la sangre coagula mejor en las heridas que en un tubo y también

si se añade tejido cerebral macerado. Por otra parte se observa que si se quita el calcio con quelantes no se coagula.

Ya se sabe al inicio del siglo XX 1.Cómo frenar la coagulación 2. Cómo iniciarla Un esquema explicativo: TEJIDOS CALCIO Protrombina TROMBINA Hipotético FIBRINOGENO FIBRINA

ATIII + Xa + IIa (1:1 ratio)

Heparina

1930s

ATIII + Xa

Inhibidores Indirectos Xa

2002

IIa

Inhibidor Directo de Trombina

Oral

2004

ATIII + Xa + IIa (Xa > IIa)

Heparinas de Bajo Peso Molecular

1980s

II, VII, IX, X (Proteina C,S)

Antagonistas Vitamin K

1940s

Xa

Inhibidor Directo

Xa

2008

IIa

Inhibidores Directos de la Trombina

1990s

*dabigatran 2008

LA EVOLUCIÓN DE LOS MEDICAMENTOS ANTICOAGULANTES

La heparina En 1916 Jay McLean descubre por azar como los extractos en éter y alcohol de hígado aceleran la coagulación, pero tras su almacenamiento varios meses la inhiben. Por eso su nombre: Hep arina. En 1938 presenta su primer uso terapéutico, en un trombo embolismo pulmonar.

El uso de los anticoagulantes orales (AO), se inició hace más de 50 años.

1920 Estados Unidos de Norte America

El ganado empezo a morir de forma misteriosa por hemorragias incontrolables, los terneros recién capados morían por hemorragias imposibles de parar y a las vacas les salían moretones como si hubieran estado dándose golpes.

¿Brujería? No. ¿Una enfermedad infecciosa hasta el momento no estudiada? Tampoco.

Muchos granjeros observaron que sus ganados presentaban hemorragias cuando comían determinados forrajes.

1921

Un joven veterinario que trabajaba en Ontario, Frank Schofield, descubrió que los granjeros habían dejado de utilizar el maíz para alimentar al ganado, sustituyéndolo por trébol dulce (Meliolotus alba) debido a que el maíz estaba en ese momento atacado por una plaga de difícil control. Ese trébol dulce, similar a la alfalfa, se estropeaba con facilidad, de modo que los animales ingerían trébol mohoso.

FRANK SCHOFIELD 1889-1970

Meliolotus alba

EL EXPERIMENTO DE SCHOFIELD Schofield cogió tres terneros y realizó un sencillo experimento: Al ternero A lo alimentó con trébol dulce fermentado en silos, al ternero B con trébol dulce bien fermentado y sin formación de moho, al ternero C con heno de calidad extra. Tras unas cuantas semanas los castró y vio que el ternero A sufría una hemorragia imposible de controlar, hasta morir, mientras que los otros dos no tuvieron problemas. Entonces decidió alimentar al ternero B con el trébol fermentado en silos, mohoso, y a las pocas semanas lo descornó, viendo cómo sufría una hemorragia que le llevaba a la muerte del mismo modo que al ternero A.

A B C

TREBOL DULCE (MELIOLOTUS ALBA)

1924 D a k o t a y e n C a n a d á , s e o b t u v i e r o n l a s p r i m e r a s cumarinas a partir del trébol dulce y posteriormente, se sintetizó el acenocumarol, que es el AO más usado en Argentina y España.

ENTRE 1929 y 1931 Lee Roderick (veterinario) Descubrió que las hemorragias se debían a la reducción tóxica de la protrombina plasmática. Confirmó que el problema se debía a ese fallo de la coagulación y que el causante era el trébol dulce mohoso. Sin embargo, aún no quedaba claro el mecanismo ni se había conseguido identificar la sustancia presente en ese trébol que causaba el alargamiento del tiempo de protrombina. Se tenía al culpable, pero no se sabía cómo lo había hecho.

Am J Physiol February 1, 1931 96:(2) 413-425

1941 Harold A. Campbell consiguió aislar en muestras de sangre esa sustancia. Charles Huebner, la identificó como y comprendió que una sustancia presente de forma natural en el trébol dulce, la cumarina, se convert ía en dicumarol al ser infectado el trébol por diversos hongos.

J` biol chem 1941

O t r o s A O s o n e l biscumacetato de etilo (de acción muy corta, por lo que no suele utilizarse), el femprocumon (de acción m á s p r o l o n g a d a ) , l a fluindiona (sólo se utiliza muy poco en Francia) y la warfarina (que tiene una acción más prolongada siendo el más utilizado, en Norteamérica)

Pero colorín, colorado, esta historia no ha acabado. Sí, se había descubierto el dicumarol; sí, tenía aplicaciones terapéuticas interesantes; peeeero…

¿Dónde estaba el antídoto por si se le iba la mano a quien lo aplicara?

La respuesta:

1929 La Vitamina K, descubierta por Henrik Dam

1939 Fue purificada por Edward Doisey .

1943 Por su trabajo con la Vitamina K recibieron

The Nobel Prize in Physiology or Medicine

H e n r i k D a m (1895-1976)

Edward Doisey

(1893-1986)

Karl Paul Link (1901–1978) P h . D . e n 1 9 2 5 d e l a Universidad de Wisconsin, s e i n t e r e s ó p o r e l descubrimiento y comprobó q u e a l a d m i n i s t r a r l e vitamina K a un toro que se había puesto extracto de trébol dulce mohoso éste no moría por problemas de coagulación y sugirió que ese descubrimiento sería de aplicación en humanos.

A través de experimentos de degradación, establecieron que el anticoagulante era 3,3'-metilenobis-(4-hidroxicumarina), que más tarde llamaron dicumarol. Confirmaron sus resultados sintetizando dicumarol y demostrando que era idéntico al agente de origen natural. En los siguientes años, se encontraron numerosas sustancias químicas similares con las mismas propiedades anticoagulantes. La primera de estas sustancias en ser comercializada fue el dicumarol, patentado en 1941. Link siguió trabajando en el desarrollo de anticoagulantes más potentes basados en la cumarina, para su utilización como venenos contra roedores, obteniendo así la warfarina en 1948.

1948 REGISTRO

La warfarina se registró por primera vez para su uso como raticida en los EE.UU. en 1948, y enseguida se hizo muy popular. Aunque fue desarrollada por Link, la WARF (Fundación de Investigación de los Alumnos de Wisconsin) apoyó financieramente la investigación y se le asignó la patente.

El nombre de warfarina se deriva del acrónimo WARF, de Wisconsin A l u m n i R e s e a r c h Foundation, más la terminación -arina, que indica su relación con la cumarina.

http://www.warf.org/index.jsp

WARF BUILDING IN WISCONSIN

Inhibe la síntesis de formas biológicamente activas de calcio dependientes de la vitamina K (los factores de coagulación II, VII, IX y X), así como los factores reguladores de proteína C, proteína S y proteína Z. También pueden verse afectadas otras proteínas que no participan en la coagulación de la sangre, como la osteocalcina o las proteínas Gla matriciales.

WARFARINA

Después de un incidente en 1951, en el que un soldado del ejército americano intentó suicidarse sin éxito con warfarina y se recuperó plenamente, comenzaron los estudios en el uso de la warfarina como anticoagulante terapéutico. Se encontró que era superior al dicumarol, y en 1954 fue aprobado su uso médico en humanos. Uno de los primeros famosos que usaron la warfarina fue el presidente de Estados Unidos, Dwight Eisenhower, al que se le recetó después de un ataque al corazón en 1955.

En una teoría aparecida en el año 2003, se afirma que la warfarina fue la sustancia utilizada por Lavrenty Beria, Nikita Khrushchev, y otros, para envenenar al líder soviético Joseph Stalin. La warfarina es insípida e incolora, y produce síntomas similares a los que provocaron la muerte a Stalin.

1878-1953

La warfarina se compone de una mezcla racémica de dos isómeros ópticos activos - R y S -. Cada una de estas dos formas se elimina por diferentes rutas. La S-warfarina tiene cinco veces la potencia del isómero-R con respecto al antagonismo de la vitamina K.

FARMACOGENÓMICA Anticoagulación

The resu l ts f rom Medco-Mayo War fa r in Effectiveness Study and other warfarin trials suggest that anticoagulation has the potential to be an early widely adopted pharmacogenomic application in cardiovascular medicine. Of note, the US Food and Drug Administration—approved label for warfarin has been revised to include specific dosing guidelines for patients with known CYP2C9 and VKORC1 genotypes

La act iv idad de la w a r f a r i n a e s t á d e t e r m i n a d a p a r c i a l m e n t e p o r factores genéticos. Los polimorfismos en dos genes (VKORC1 y C Y P 2 C 9 ) s o n p a r t i c u l a r m e n t e importantes.

Gen VKORC1 Los polimorfismos en el gen VKORC1 explican el 30% de la variación de dosis entre los pacientes: ciertas mutaciones hacen al VKORC1 menos susceptible a la supresión por warfarina. Hay dos haplotipos que explican el 25% de variación: un grupo haplotipo de dosis baja (A) y un grupo haplotipo de dosis alta (B). Los polimorfismos de VKORC1 explican por qué los afroamericanos, en promedio, son relativamente resistentes a la warfarina (mayor proporción de haplotipos del grupo B), mientras que los estadounidenses asiáticos son generalmente más sensibles (mayor proporción de haplotipos del grupo A) . Los polimorfismos del VKORC1 Grupo A conduce a una más rápida consecución del INR terapéutico, pero también a un tiempo más corto para alcazar un TP superior a 4, lo que se asocia con hemorragias. Gen CYP2C9 Los polimorfismos en CYP2C9 explican el 10% de la variación de dosis entre pacientes, principalmente en los de raza caucásica, ya que estas variantes son raras en afro-americanos y en la mayoría de poblaciones asiáticas. Estos polimorfismos en CYP2C9 no influyen en la eficacia para alcanzar el INR terapéutico, pero sí reducir el tiempo de para alcanzar un TP mayor de 4.

¿NO ES CURIOSO? •  Hablamos de vitamina K y no hay vitamina H, ni I

ni J. •  En esta historia tienen mucho que ver las

ovejas, las vacas, los conejos y las ratas y ahora las garrapatas!

CAMBIANDO PARADIGMAS

QUE PASA CUANDO SE ACABAN LA IDEAS ?

LOS NUEVOS ANTICOAGULANTES!

The discovery of anticoagulants has been possible due to the generous contributions and dedicated efforts of investigators from the academy, the pharmaceutical industry, the creation of multidisciplinary teams (i.e.: chemists, pharmacologists, biologists and clinicians), and the collaboration and competition between different research groups.

¿CUÁLES SON LAS PROPIEDADES DEL ANTICOAGULANTE IDEAL?

Administración oral Uso conveniente tanto dentro como fuera del hospital

Ventana terapéutica amplia Amplio margen de seguridad en un amplio rango de dosis efectivas

Bajo riesgo de interacción con los alimentos y las drogas

Facilidad de uso independientemente de medicamentos concomitantes y de la dieta

Predictibilidad Regulación segura y efectiva de la coagulación desde la primera dosis y durante toda la terapia

Ausencia de monitoreo No necesidad de monitoreo de laboratorio rutinario: ahorra costos en atención médica gracias a menos visitas al hospital/médico y tiene menos impacto sobre el tiempo de los pacientes

Dosis fija Dosis fija para la mayoría de los pacientes: no hay necesidad de ajuste de la dosis

LIMITACIONES DE LOS ANTAGONISTAS DE LA VITAMINA K

Variabilidad inter e intra paciente: Ventana terapáutica estrecha

Requieren monitoreo y ajuste de dosis frecuentes Múltiples interacciones

Inicio de acción lento

Farmacología impredecible Riesgo incrementado de sangrado

Trombosis Sangrado por warfarina

Dosis

Trom

bosi

s

Sang

rado

Ventana terapéutica

estrecha

1. Ansell J et al. Chest 2008;133:160S–198S; 2. Nieuwlaat R et al. Am Heart J 2007;153:1006–1012; 3. Ogilvie IM et al. Am J Med 2010;123:638–645; 4. Nieuwlaat R et al. Eur Heart J 2005;26:2422–434;

5. Waldo A et al. J Am Coll Cardiol 2005;46:1729–1736

Figure. Classification of established anticoagulants and new anticoagulants that were recently licensed for use or are in advanced stages of clinical development. fIXa indicates

factor IXa. *Indirectly inhibit coagulation by interacting with antithrombin. †...

Eikelboom J, Weitz J. Circulation 2010;121:1523-1532

Copyright © American Heart Association

Antistasin el primero

Mexican leech, Haementeria officinalis.

ORNITHODORUS MOUBATA

PROPIEDADES DEL ANTICOAGULANTE IDEAL VERSUS LOS AGENTES ACTUALMENTE DISPONIBLES

Oral Sin interacciones importantes con los alimentos/

drogas

Respuesta predecible

Sin monitoreo rutinario de la coagulación

Dosificación fija

Sin riesgo de HIT

IDEAL ü ü ü ü ü ü LMWH ü ü ü ü UFH ü Fondaparinux ü ü ü ü ü VKAs ü ü Rivaroxaban ü ü ü ü ü ü Dabigatran ü ü ü ü ü ü Apixaban ü ü ü ü ü ü Edoxaban ü ü ü ü ü ü

USOS DE LOS ANTICOAGULANTES ORALES EN FIBRILACION AURICULAR POST CIRUGIA DE RODILLA Y CADERA POST SINDROME CORONARIO

Newer Oral Anticoagulants Should Be Used as First-Line Agents to Prevent Thromboembolism in Patients With Atrial Fibrillation and Risk Factors for Stroke or Thromboembolism

PREGUNTAS