Eduardo Henrique Costa TibaliR3 nefrologia

Sodium-glucose cotransporter 2 inhibitors for

type 2 diabetes

Universidade Federal de São PauloEscola Paulista de Medicina - Disciplina de

Nefrologia

• SGLT2– “Sodium-glucose cotransporter 2”– ↑ capacidade e ↓ afinidade– DM2: ↑ expressão e ↑ ativação– 80-90% da reabsorção renal da glicose

• Inibidores do SGLT2: nova classe de antidiabéticos orais.– Ação no túbulo proximal– ↑ glicosúria– Representantes: dapagliflozina, canagliflozina,

ipragliflozina entre outros.

Introdução

• Seleção dos estudos– Ensaios clínicos randomizados– A maioria exclui DRC avançada– Muitos com financiamento da indústria farmacêutica– Grande heterogeneidade dos estudos– Comparações

• Inibidores do SGLT2 x Placebo• Inibidores do SGLT2 x Outros hipoglicemiantes orais

• Não há conflitos de interesses

• Obs: o risco de “bias” foi alto em todos os estudos considerados

Métodos

• 49 estudos primários e 9 extensões elegíveis

• Redução na glicemia (HbA1c)– Inibidores do SGLT2 x Placebo

• Redução da HbA1c• Dapagliflozina → -0,59% (-0,67% a -0,5%)• Canagliflozina → -0,78% (-0,90% a -0,66%)

– Inibidores do SGLT2 x Outros hipoglicemiantes (monoterapia ou terapia combinada)• Eficácia similar

Resultados

• Perda de peso– Inibidores do SGLT2 x Placebo

• Absoluta: -1,74 kg (-2,03 a -1,45 kg)• Relativa: -2,37% (-2,73% a -2,02%)

– Inibidores do SGLT2 x Outros hipoglicemiantes• Absoluta: -1,8 kg (-3,5 a -0,11 kg)• Relativa: -2,14% (-3,02% a -1,25%)

Resultados

Obs: elevado risco de “bias”

• Pressão arterial– Inibidores do SGLT2 x Placebo

• PA sistólica: -3,77 mmHg (-4,65 a -2,9 mmHg)• PA diastólica: -1,75 mmHg (-2,27 a -1,23 mmHg)

– Inibidores do SGLT2 x Outros hipoglicemiantes• PA sistólica: -4,45 mmHg (-5,73 a -3,18 mmHg)• PA diastólica: -2,01 mmHg (-2,62 a -1,23 mmHg)

Resultados

Obs: elevado risco de “bias” tanto para PAS quanto para PAD.

• Hipoglicemia– Baixa na maioria dos grupos de tratamento

• Exceção: sulfonilureias.

– Inibidores do SGLT2 x Placebo• OR: 1,28 (0,99 a 1,65)

– Inibidores do SGLT2 x Outros hipoglicemiantes• OR: 0,44 (0,35 a 0,54)

– Atenção: exclusão das sulfonilureias + exclusão das heterogeneidades• OR: 1,01 (0,77 a 1,32)

Resultados

• Infecções do trato urinário– Inibidores do SGLT2 x Placebo

• OR: 1,32 (1,03 a 1,74)

– Inibidores do SGLT2 x Outros hipoglicemiantes• OR: 1,42 (1,06 a 1,9)

• Infecções do trato genital– Inibidores do SGLT2 x Placebo

• OR: 3,5 (2,46 a 4,99)

– Inibidores do SGLT2 x Outros hipoglicemiantes• OR: 5,06 (3,44 a 7,45)

Resultados

• Hipotensão– Inibidores do SGLT2 x Outros hipoglicemiantes

• OR: 2,68 (1,14 a 6,29)

• Morte e eventos adversos de maior preocupação– Ausência de significância estatística

• Uso de iSGLT2: 23 mortes (n=5771)• Placebo: 4 mortes (n=1738)• Outros hipoglicemiantes: 4 mortes (n=1251)• Outros eventos adversos (vs. Outros hipoglicemiantes)

– OR: 0,9 (0,72 a 1,13)

Resultados

• Desfechos cardiovasculares– Morte de causa cardiovascular, IAM, AVE e hospitalização

por angina instável.

– Dapagliflozina (14 trials / n=6300)• OR: 0,73 (0,46 a 1,16)

– Canagliflozina x Placebo / Outros hipoglicemiantes• OR: 0,95 (0,71 a 1,26)• Nos primeiros 30 dias de uso → HR: 6,5 (0,85 a 49,66)

– Tendência a desfechos cardiovasculares desfavoráveis– Justificativa: depleção de volume.

Resultados

• Câncer de bexiga urinária

– Dapagliflozina• n=5501 pacientes• Exposição: > 5000 pacientes-anos

– Placebo / Outros hipoglicemiantes• n=3184 pacientes• Exposição: > 2350 pacientes-anos

• Obs: população predominantemente masculina; tendência a aumento de risco, mas sem significância estatística.

Resultados

9 casos de Ca mama

1 caso de Ca mama

• Câncer de mama

– Dapagliflozina• 9 casos

– Placebo / Outros hipoglicemiantes• 1 caso

– Canagliflozina• Poucos estudos• Sem significância estatística (Ca de mama e de bexiga)

Resultados

Ausência de significância estatística

• Seguranças renal e óssea– Dapagliflozina e canagliflozina x Placebo

• ↑ eventos adversos se disfunção renal moderada

– Função renal normal ou disfunção leve• ↑ doses de canagliflozina (300 mg) = ↑ eventos

adversos renais

– Dapagliflozina x Placebo / Outros hipoglicemiantes• Não há ↑ incidência de fraturas• Se disfunção renal moderada

– ↑ incidência de fraturas

Resultados

↑

• Seguranças renal e óssea– Canagliflozina x Placebo / Outros hipoglicemiantes

• Não há ↑ incidência de fraturas

• Toxicidade hepática– Inconclusivo, mas provavelmente as alterações hepáticas

encontradas nos estudos não se devem aos inibidores do SGLT2.

Resultados

• Inibidores do SGLT2 → eficácia similar aos outros hipoglicemiantes orais para a redução da HbA1c

• Efeito favorável na redução de peso e de PA

• O risco de hipoglicemia é similar ao da metformina e da sitagliptina, mas é menor que o das sulfonilureias.

• ↑ infecções urinárias e genitais (glicosúria)

Discussão

• Se disfunção renal moderada– Dapagliflozina ou ↑ doses de canagliflozina aumentam a

incidência de eventos adversos renais

• Dados de desfecho cardiovascular e de mortalidade são inconclusivos– Canagliflozina ↑ incidência de AVEs não letais?

• ↑ casos de neoplasias de bexiga urinária e de mama– Diagnóstico precoce nos estudos?– Outras “bias”

Discussão

• Sem conclusões sobre os inibidores do SGLT2 individualmente

• Conclusão– Melhora dos resultados a curto prazo– Inconclusão sobre os desfechos a longo prazo

Discussão