IRC (CKD)

Prof. R. Leo, FACP

Medicina Interna, 4.11.2016

2

Nefropatia

Creat. > 1,4 mg/dl

Insufficienza RenaleCronica

Storia “Naturale” delle Nefropatie

DIALISIPERITONEALE EMODIALISI

TRAPIANTO RENALE

Trattamento

Rallentamento dellaVelocità evolutiva

Prevenzione

~ 10% della popolazione generale

epidemia di malattia renale cronica (CKD)

Epidemia di malattie croniche

CancroCancroInfarto del MiocardioInfarto del Miocardiomalattia vascolare perifericamalattia vascolare perifericaincidenti cerebro-vascolari..incidenti cerebro-vascolari..

World Health

Organization

Filtrato Glomerulare (ml/min)Filtrato Glomerulare (ml/min)

150150

120120

9090

6060

3030151500

stadio 1: FG nor. o ↑stadio 1: FG nor. o ↑danno renale (danno renale (µµalb.-sedimento-imaging)alb.-sedimento-imaging)

stadio 2: IR lieve (FG 90-60 stadio 2: IR lieve (FG 90-60 ml/min) +μAlb e/ o sedimento ml/min) +μAlb e/ o sedimento

imaginigimaginig

stadio 3: IR stadio 3: IR moderata (FG 60-30 ml/min)moderata (FG 60-30 ml/min)

stadio 4: IR severa stadio 4: IR severa (FG (FG 30-15 ml/min)30-15 ml/min) stadio 5: fase terminalestadio 5: fase terminale (FG (FG

<15 ml/min)<15 ml/min)

tempotempo

STADIAZIONE IRC

Filtrato Glomerulare (ml/min)Filtrato Glomerulare (ml/min)150150

120120

9090

6060

3030151500

100.000100.000

2.1 milioni2.1 milioni 2.0 milioni2.0 milioni

50.00050.000

lievelieve moderatamoderata severasevera Terapia sostitutivaTerapia sostitutiva

Filtrato Glomerulare (ml/min)Filtrato Glomerulare (ml/min)150150

120120

9090

6060

3030151500

tempotempo

stadio 1stadio 1:diagnosi della malattia renale, trattamento :diagnosi della malattia renale, trattamento delle comorbidità, terapia per ↓ progressionedelle comorbidità, terapia per ↓ progressionestadio 2stadio 2 : : terapiaterapia- - stima velocità di progressionestima velocità di progressione

stadio 3stadio 3: valutazione e trattamento delle complicazioni : valutazione e trattamento delle complicazioni (anemia-iperparatiroid. etc(anemia-iperparatiroid. etc))

stadio 4stadio 4: preparazione alla dialisi/trapianto: preparazione alla dialisi/trapiantostadio 5stadio 5: sostituzione funzione renale: sostituzione funzione renale

PIANO DPIANO D’AZIONE BASATO SULLA STADIAZIONE’AZIONE BASATO SULLA STADIAZIONE

Fisiologica riduzione del GFR con il tempo 1 ml/min ogni anno dopo i 40 annni

Pazienti > 70 anni senza microalbuminuria/proteinuria hanno scarsa tendenza all’evoluzioneIn senso ESRD e quindi scarsa importanza di follw up nefrologico

Pazienti più giovani, con microalbuminuria/proteinuria a più elevata tendenza evolutivaVerso stadi più gravi di IRC avviarli e sostenere uno stretto follow up

IRC

Sindrome determinata dalla riduzione progressiva ed irreversibile dellamassa renale (cioè del numero di nefroni) funzionante, e quindi dellemolteplici funzioni del rene, come indicato dalla riduzione del GFR – La sindrome uremica è dovuta non solo alla ritenzione delle scorie azotate, ma anche alla perdita delle altre funzioni del rene, con alterazioni del ricambio idro-elettrolitico, dell’equilibrio acido-base, del metabolismo lipidico e glucidico, dell’omeostasi circolatoria e dell’eritropoiesi; ciò si ripercuote su tutte le cellule dell’organismo e quindi sui più svariati organi ed apparati.

FUNZIONI DEL RENEFUNZIONI DEL RENE

• 1) Eliminazione: escrezione urinaria, catabolismo tubulare

• 2) regolazione del volume e della composizione del liquido extracellulare (ed intracellulare)

• 3) funzioni endocrino-metaboliche

AZOTEMIA

E’ la quantità presente nel sangue di azoto non proteico (derivante da aminoacidi, acido urico, creatina, creatinina, dai peptidi e da altre sostanze azotate).

Con questo termine si indica essenzialmente la misura dello stesso catabolita, urea o azoto ureico in essa contenuto, secondo due diversi approcci, molecola totale o azoto ureico.

L’azotemia viene usata quale indice di funzionalità del rene, anche se la sua utilità clinica in tal senso appare inferiore a quella della creatinina, poiché è influenzato dalla dieta, dallo stato di idratazione del paziente, dal catabolismo proteico, dall’entità della diuresi.

AUMENTI DELL’AZOTEMIA DA:

• cause pre-renali dovute a dieta iperproteica, accellerato catabolismo proteico (sanguinamento gastrointestinale, stati cachettici, febbre, tireotossicosi, traumi), compromissione del flusso ematico renale (ipotensione, shock, insufficienza cardiaca, emorragie, diarree gravi, vomito, disidratazioni); Nelle iperazotemie da cause prerenali in genere la creatinemia è normale/poco aumentata con un rapporto azotemia/creatinemia >20:1

• cause renali dovute a nefropatie croniche e acute; in questo caso il rapporto azotemia/creatinemia è <20:1

• cause post-renali, legate in genere ad impedito flusso urinario per calcoli, stenosi ureterali, ipertrofia prostatica, tumori del tratto urinario.

CREATININA

è un prodotto di degradazione della creatina, formata nel muscolo a velocità costante, regolarmente eliminata dai reni.

la sua concentrazione plasmatica non presenta ritmi circadiani, dipende poco dalla dieta, è proporzionale alla massa muscolare, ha una elevata variabilità interindividuale;

viene filtrata dal glomerulo, circa il 10% secreta dal tubulo e poi escreta con le urine.

La concentrazione della creatinina plasmatica è inversamente correlata con il GFR (curva di tipo iperbolica).

Il GFR può diminuire del 50% prima di osservare un aumento della concentrazione della creatinina plasmatica. Una creatinina plasmatica normale non sempre indica funzione renale normale, mentre un suo valore aumentato può non dipendere da un difetto di funzione renale.

GFR dipende da: Pressione di filtrazione, Struttura della membrana Glomerulare, Numero dei glomeruli funzionanti

CreatininaCreatinina……ma …basta solo usare la Creatininemia?ma …basta solo usare la Creatininemia?

1 mg/dl1 mg/dl

30 anni30 anni

formula MDRD : Creatinina, età, sesso ed etnia formula MDRD : Creatinina, età, sesso ed etnia (bianca o negra)(bianca o negra)

(140-30 (140-30 annianni ) x 90 ) x 90 KgKg7272

137 137 ml/minml/min

40 Kg 40 Kg 52 52 ml/minml/min

Formula di Cocroft = Formula di Cocroft = (140- Età) x Peso corporeo(140- Età) x Peso corporeo 72 x Creatininemia72 x Creatininemia

nelle donne molt ipl icare x 0.85nelle donne molt ipl icare x 0.85

!!!!

Per il corretto calcolo del GFR e’ attualmente adoperata la formula CKD-Epi che offre stime valide del filtrato anche nel range 60-90 ml/min.

Un calcolatore CKD-EPI è disponibile sul WEB:Un calcolatore CKD-EPI è disponibile sul WEB:http://www.kidney.org/professionals/KDOQI/gfr_calculator.cfmhttp://www.kidney.org/professionals/KDOQI/gfr_calculator.cfm

DIAGNOSI DI IRC

Documentata riduzione del GFR da almeno 3 mesi Segni di uremia da almeno 3 mesi Riduzione bilaterale delle dimensioni dei reni

(dimensioni non ridotte: nefropatia diabetica, amiloidosi renale, malattie cistiche del rene)

Segni e sintomi di osteodistrofia renale

Segni spesso presenti ma di per se non diagnostici Poliuria “pallida”, nicturia Ipertensione, ipervolemia, edemi Ematuria, proteinuria, cilindruria Anemia Iperfosfatemia, ipocalcemia

CKD - ecografia

CKD - TC

Rx mani in osteodistrofia renale. Osteroporosi diffusa. Riassorbimento delle falangi distali, meglio evidente nel 1° e 2° dito mano dx.Riassorbimento osseo subperiosteo delle II falangi del 2° e 3° dito, sul lato radiale.Calcificazioni dei tessuti molli sul versante radiale dell’articolazione interfalangea prossimale del 2° dito della mano sinistra

CILINDRI GRANDI DELL’IRC

eritrocitario cereo

DEFINIZIONE DI IRC

La causa della CKD: influenza la prognosi (velocità di declino del GFR) influenza le manifestazioni cliniche e le complicanze determina la terapia specifica e la sua efficacia

MALATTIA RENALE CRONICA: CATEGORIE DI GFR (EX STADI)

MALATTIA RENALE CRONICACATEGORIE DI ALBUMINURIA

MALATTIA RENALE CRONICA

Stadio GFRPreva-lenza

USA %

StimaItalia

N x 1000

1 Danno renale con GFR

normale o

> 90 3.3 2000

2 Danno renale con GFR

lievemente

60-89 3.0 2000

3 Moderata GFR 30-59 4.3 2800

4 Severa GFR 15-29 0.2 100

5 Pre-uremia/Uremia

<15 o Dialisi 0.1 50

CONSEGUENZE METABOLICO-CLINICHE

alterazioni legate allamalattia di base

IRC LIEVE–MODERATA: SIGNIFICATO CLINICO

• Sviluppo di insufficienza renale terminale, che richiede una terapia sostitutiva (dialisi o trapianto). Poiché gli individui con CKD sono spesso anziani ed il declino del GFR è lento, molti pazienti non raggiungono lo stadio terminale

• Aumento degli eventi cardiovascolariAumento degli eventi cardiovascolari

• La riduzione del GFR determina numerose complicazioni: - ipertensione - anemia - malnutrizione - osteodistrofia - neuropatia - riduzione della qualità della vita

IRC LIEVE – MODERATA: SIGNIFICATO CLINICO

Il problema principale è comunque l’aumento della mortalità e morbilità CV

La nefropatia cronica lieve-moderata è paragonabile o addirittura peggiore del diabete (aumento del rischio di almeno 4 volte) e comporta ulteriori complicanze (ipertensione, dislipidemia) che aumentano il rischio CV

CAUSE DI MORTE NEI PAZIENTI CON ESRD

Dati USA - NKF

I pazienti con ESRDnon muoiono di uremia,ma di MCV,come la popolazione generale

CKD: PROBLEMATICHE CLINICO-TERAPEUTICHE

• Trattamento della malattia di base• Prevenzione/riduzione del rischio CV• Prevenzione della progressione• Prevenzione e trattamento delle

complicanze• Terapia sostitutiva dell’IRC terminale

GFR 90-60 GFR 90-60 60-30 60-30

%%5050

4040

3030

2020

1010

001%1% 1%1%

19%19%

24%24%

MortalitàMortalità

Cause cardiovascolari Cause cardiovascolari dominantidominanti

Insufficienza renale Insufficienza renale terminale/dialisiterminale/dialisi

∼∼28000 pazienti GFR <90 ml /min28000 pazienti GFR <90 ml /minfollow up : 5 annifollow up : 5 anni

Il vero rischio dell’ IRC è quello di complicazioni cardiache e non quello di evoluzione verso la dialisi!

L’insufficienza renale (Malattia Renale Cronica o CKD) è un problema di dimensioni epidemiche

Le implicazioni del fenomeno vanno ben al di là delle malattie renali Le implicazioni del fenomeno vanno ben al di là delle malattie renali in quanto gradi anche lievi di insufficienza renale moltiplicano il in quanto gradi anche lievi di insufficienza renale moltiplicano il rischio cardiovascolarerischio cardiovascolare

La presenza di insufficienza renale, soprattutto nel paziente “fragile” (anziani, diabetici, cardiopatici) deve essere considerata per adeguare il dosaggio dei farmaci o per evitare quelli nefrotossici

Rischio Relativo (indipendente))44

33

22

11

00

GFRGFRml/minml/min

120120

6060

00

PREVENZIONE PRIMARIAMIGLIOR APPROCCIO PER ERADICARE LE MALATTIE

•IpertrigliceridemiaIpertrigliceridemia•Elevati livelli di LDLElevati livelli di LDL•Iperglicemia a digiunoIperglicemia a digiuno

1.41.42.02.0

2.82.83.43.4

1.01.0

60604545

3030 151500 μ albuminuria μ albuminuria

Per identificare gli individui a rischio Per identificare gli individui a rischio più alto di disfunzione renale, anche più alto di disfunzione renale, anche indipendentemente dai fattori classiciindipendentemente dai fattori classici

RiferimentoRiferimento

RiferimentoRiferimento

L’insufficienza renale è molto frequente ed induce complicazioni cardiovascolari mortali e rappresenta quindi una priorità sanitaria !

I pazienti con malattie renali croniche sono ad alto rischio. Non c’è nessuna evidenza che i farmaci cardiovascolari siano tossici per i nefropatici e quindi nessuna evidenza per non prescriverli a questi pazienti

PROGRESSIONE DELLA NEFROPATIA

Nel paziente con riduzione della funzione renale si innescano in genere meccanismi autonomi che determinano la progressione dell’IRC fino allo stadio terminale, anche se la malattia di base diviene inattiva.

Iper

tensi

one

glo

mer

ula

re e

d a

um

ento

del

pas

saggio

di pro

tein

e pla

smat

iche

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aver

so la

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bra

na

glo

mer

ula

re n

ella

pro

gre

ssio

ne

del

la n

efro

pat

ia

ALTRI FATTORI CHE INFLUENZANO LA PROGRESSIONE VERSO L’IRC TERMINALE

Ipertensione arteriosa Iperglicemia Dislipidemia Obesità IperfosfatemiaIperfosfatemia Fumo Dieta iperproteica Acidosi Anemia Malattie concomitanti, soprattutto quelle CV

PREVENZIONE DELLA PROGRESSIONE

Trattamento della malattia di base Riduzione della pressione arteriosa con

farmaci attivi sulla pressione glomerulare Riduzione della proteinuria Riduzione dell’apporto di proteine (*) Correzione della dislipidemia Riduzione del peso corporeo Correzione precoce dell’anemia

(*) indicata solo nelle forme proteinuriche

DIABETES:THE MOST COMMON CAUSE OF ESRD Primary Diagnosis for Patients Who Start Dialysis

Diabetes50.1%

Hypertension27%

Glomerulonephritis

13%

Other

10%

USRDS

No. of patientsProjection95% CI

1984 1988 1992 1996 2000 2004 20080

100

200

300

400

500

600

700

r2=99.8%243,524

281,355520,240

No.

of

dia

lysi

s p

atie

nts

(t

hou

san

ds)

Renal Function: The Cinderellaof Cardiovascular Risk Profile

Luis M. Ruilope, MD,* Dirk J. van Veldhuisen, MD, PHD, FACC,† Eberhard Ritz, MD, FRCP, FACP,‡ Thomas F. Luscher, MD, FRCP§Madrid, Spain; Groningen, The Netherlands; Heidelberg, Germany; and Zurich, Switzerland

Journal of the American College of Cardiology Vol. 38, No. 7, 2001© 2001 by the American College of Cardiology

MALATTIA CARDIO-VASCULO-RENALE

“A rischio”

Inizio

Progressione

Stadiofinale

ESRD

↓GFR

AlbuminuriaProteinuria

Diabete Mellito,Età, Obesità, FumoIpertensione,Familiarità

CKD CVD

Diabete Mellito,Età, Obesità, FumoIpertensione,Familiarità

CAD, IVSx

Eventi cardiovascolari

Scompenso cardiaco

THE RENAL CONTINUUM

CARDIO-RENAL CONTINUUM: THREE STAGES

REGRESSR

ETAR

D

Target organ damageAsymptomatic

Target organdamage

Symptomatic

Death

CKDNew risk factors

Risk factorsCardiometabolic

risk

PREVENT

Atherosclerosis

ESRD

Source: www.cardiometabolic-risk.org

CARDIO-RENAL CONTINUUM

REGRESSR

ETAR

D

Target organ damageAsymptomatic

CKDNew risk factors

Risk factorsCardiometabolic

risk

PREVENT

Source: International Chair on Cardiometabolic Riskwww.cardiometabolic-risk.org

Target organdamage

Symptomatic

Death

Atherosclerosis

ESRD

CKD : chronic kidney diseaseESRD : end-stage renal disease

STRATIFICAZIONE DEL RISCHIO CARDIOMETABOLICO

Diabetes mellitus Cigarette smoking Obesity (BMI >30 kg/m2) Physical inactivity Dyslipidemia Hypertension MICROALBUMINURIA ESTIMATED GFR <60 ML/MIN Age (older than 55 for men, 65 for women) Family history of premature CVD

(men under age 55 or women under age 65)

CKD PREDICTS CVD

Age-Standardized R

ate of Cardiovascular

Events (per 100 person-yr)

Estimated GFR (mL/min/1.73 m2)

“solo i pazienti fortunati con CKD riescono a raggiungere la ESDR….”

2 mmHg decrease in mean SBP

10% reduction in risk of stroke mortality

7% reduction in risk of ischaemic heart disease mortality

LOWERING BP REDUCES CARDIOVASCULAR RISKSmall SBP reductions yield significant benefit

PIU’ BASSI SONO I VALORI PRESSORI E PIU’ LENTA E’ LA PROGRESSIONE DEL DANNO RENALE

Dec

line

in G

FR

(m

L/m

in/y

ear)

95 98 101 104 107 110 113 116 119

r = 0.69; P < 0.05

Map (mmHg)

130/85 140/90

Untreatedhypertension

0

-2

-4

-6

-8

-10

-12

-14

CONTINUUM CARDIO-VASCULO-RENALE: LA DISLIPIDEMIA

• La dislipidemia contribuisce in gran parte alla elevatissima mortalità CV nei pazienti con IRC

• La dislipidemia causa una piu’ rapida progressione dell’IRC

• Le statine riducono la proteinuria e rallentano l’evoluzione dell’IRC

MA IN PRATICA …

• Nei servizi di diabetologia il profilo lipidico viene eseguito nel 63% dei casi

• Solo nel 30% LDL <100mg%• Nel 32% LDL >130mg• Solo il 28% dei diabetici con MCV è trattato con

statine

GOALS DEL TRATTAMENTO PRECOCE

• Prevenire lo sviluppo della nefropatia

• Prevenire la progressione verso l’ESRD

• Prevenire la morbilità e mortalità CV

ERDS=end stage renal diseaseCV=cardiovascular

IL TRATTAMENTO PRECOCE DELLA MALATTIA CARDIO-VASCULO-RENALE FA LA DIFFERENZA

Brenner, et al., 2001

PREVENZIONE E TERAPIA DELLE COMPLICANZE CARDIOVASCOLARI

• Indispensabile in ogni fase della nefropatia cronica

• In assenza di informazioni specifiche, valgono le misure applicate per la prevenzione e terapia delle malattie CV nella popolazione generale (fumo, lipidi, pressione arteriosa, ecc.) ricordando che per la stima del rischio la nefropatia cronica è un equivalente CV

• Prevenzione e terapia della CKD e della sua progressione sono misure preventive del rischio CV

1

2

3

COST

75 %

25 %

%EVENTS vs. COST%EVENTS

WALKING THE DOG

BEHAVIORAL SELF-MANAGEMENT NELLA MALATTIA CARDIO-VASCULO RENALE

LE STRATEGIE DI “SELF-MANAGEMENT” SONO COMPONENTI CHIAVE DELL’ABBATTIMENTO DEL RISCHIO CARDIOMETABOLICO• monitoraggio glicemico• monitoraggio dei valori pressori • consigli nutrizionali • abolizione del fumo • attività fisica aerobica• adherence al trattamento

FISIOPATOLOGIA DELL’IRC 1

Deficit di eliminazione Conseguenze

Ritenzione dei prodotti non volatili del catabolismo cellulare che normalmente sono eliminati (o metabolizzati) dal rene

Conseguenze: anoressia, nausea, prurito, pericardite, polineuropatia, encefalopatia piastrinopatia

Alterazioni endocrino-metaboliche

Conseguenze

calcitriolo ipocalcemia, osteodistrofia

eritropoietina anemia

renina ipertensione, ritenzione di sodio, scompenso cardiaco

FISIOPATOLOGIA DELL’IRC 2Alterazione dell’equi-librio idroelettroliticoed acido-base

Conseguenze

acqua ritenzione idrica, iponatremia

sodio

espansione della volemia e del compartimento interstiziale, ipertensione, edemi, scompenso cardiaco

potassio iperkaliemia

bicarbonato acidosi metabolica, osteodistrofia

magnesio ipermagnesiemia, osteodistrofia

fosfato iperfosfatemia, osteodistrofia

Meccanismidi adattamentoalla riduzionedella funzionerenale

A: creatininaB: urea, fosfato, potassio,acido urico, idrogeno, ecc.C: sodio, acqua

TEORIA DEL “NEFRONE INTEGRO” Nel rene insufficiente, la normale popolazione

nefronica è sostituita da un numero di nefroni ridotto ed eterogeneo per entità del danno e livello di GFR.

Nonostante cio’, in ciascun nefrone le funzioni glomerulare e tubulare rimangono ben integrate, analogamente a quanto si verifica nel rene sano. > aumento del GFR nei nefroni residui con un incremento del riassorbimento prossimale di acqua e sodio

> al segmento distale giunge una quantità di ultrafiltrato tale da permettere la “normale” regolazione dell’escrezione di acqua e soluti (il bilancio glomerulo-tubulare viene mantenuto)

Il mantenimento dell’omeostasi idro-elettrolitica impone che che la riduzione del GFR globale si associ ad un proporzionale aumento dell’escrezione frazionale di acqua ed elettroliti (ovvero che vi sia una riduzione proporzionale del riassorbimento tubulare)

Ciò richiede l’intervento dei meccanismi neuro-endocrini fisiologicamente preposti alla regolazione del bilancio idro-elettrolitico. L’attivazione cronica di questi meccanismi comporta tuttavia un prezzo da pagareun prezzo da pagare in termini di alterazioni dell’omeostasi, dei sistemi neuroendocrini preposti alla sua regolazione e della funzione dei vari organi ed apparati

IPERTENSIONE

Conseguenze Progressione della nefropatia Complicanze cardiovascolari

dirette (ipertensive) indirette (aterosclerotiche)

Cause Ritenzione idrosodica con espansione della volemiaRitenzione idrosodica con espansione della volemia Iperproduzione di sostanze ipertensivanti (renina, endotelina-1) Attivazione del SNS afferente intrarenale Ridotta produzione di sostanze ad azione ipotensiva (prostaglandine, nitrossido) Ipertensione essenziale preesistente

IPERTENSIONE NELL’IRC severa non dipper sodio-sensibile

IN SINTESI Target pressorio: < 140/90 mmHg nei pazienti con AER normale, < 130/80 mmHg nei pazienti con AER aumentata, < 125/75 mmHg nella sindrome nefrosica ed in altre situazioni in cui la proteinuria marcata conferisce un rischio elevato

farmaci di prima scelta: ACE-inibitori o sartanici

spesso necessari più farmaci di classe diversa

apporto di sodio < 90 mmol/die (2 g/die ovvero NaCl 5 g/die) e/o diuretici

ALTERAZIONI DEL METABOLISMO DEL

CALCIO E DEL FOSFATO ED IPER-PTH SECONDARIO

ALTERAZIONI DEL METABOLISMO CA–P EDIPERPARATIROIDISMO SECONDARIO

Long sustained demand** for increased PTH productionas the cause of PTH growth

Demands for PTH production

Glands weightAnd volume

Functions

Physiologic normal

0.045 g.

Increased release of PTHDecreased hormone degradation

Increased hormone biosynthesisRecruitment of inactive cellsCellular hypertrophyShift of the cellular set-pointDecrease VDRDecrease CaSr

Cellular replication (hyperplasia) Loss of VDRLoss of CaSr

Nodular transformationMonoclonal cellsAutonomous gland. adenomatas

12 g.*( Relentless increase in serum Phos. along with worsening GFR?)

OSTEODISTROFIA RENALE, FORME CLINICHE

IRC moderata e severa OD “ad alto turnover” (iperparatiroidismo, acidosi) Osteomalacia (deficit di calcitriolo non trattato) Forme miste

IR terminale OD “ad alto turnover” (iperparatiroidismo, acidosi) Osteodistrofia “a basso turnover”: a) ridotta secreziona di PTH (da eccesso di calcitriolo, calcio e/o chelanti del fosfato?) b) intossicazione da alluminio Amiloidosi (beta1microglobulina) Forme miste

IPERPARATIROIDISMO SECONDARIO

FORME CLINICHE DELL’OSTEODISTROFIA RENALE

72

Turnover osseonormale

PTH*

150–300 pg/ml[16–32 pmoli/l]

Osteite fibrosacistica

> 300 pg/ml[> 32 pmoli/l]

* Espresso come livelli di paratormone intatto (iPTH)

Malattia da bassoturnover osseo

< 150 pg/ml[< 16 pmoli/l]

Malattia adinamica dell’osso

Lesioni miste

Osteomalacia

CALCIFICAZIONE CARDIOVASCOLARE

Calcificazione estesa nella porzione media e distale dell’arteria coronaria anteriore sinistra (donna di 70 anni affetta da nefropatia allo stadio terminale)

CALCIFICAZIONI EXTRASCHELETRICHE:CALCIFICAZIONE DEI TESSUTI MOLLI

Spalla Pollice

ARTERIOLOPATIA UREMICA CALCEMICA

PREVENZIONE E TRATTAMENTO IPERPARATIROIDISMO SECONDARIO

NEI PAZIENTI CON IRC LIEVE-MODERATA

Controllo fosforemia (3.0 mg/dl - 4.5 mg/dl)

- Restrizione apporto dietetico di fosforo (800 mg/die)

- Chelanti del fosfato

Controllo calcemia (9.0 mg/dl - 10.5 mg/dl)

- Supplementazione di calcio 1-2 gr/die

CHELANTI DEL FOSFOROCHELANTI DEL FOSFORO• sali di alluminio (usati solo per le forme

acute gravi)

• sali di calcio

• sali di magnesio

chelanti senza calcio e alluminiochelanti senza calcio e alluminio

• sevelamer sevelamer

• sali di ferro trivalentisali di ferro trivalenti

• carbonato di lantaniocarbonato di lantanio

PREVENZIONE E TRATTAMENTO IPERPARATIROIDISMO SECONDARIO

NELL’ IRC LIEVE-MODERATA 2

Uso metaboliti attivi Vit. D

- Calcitriolo (0.25-0.50 μg/die) :

- bambini

- PTH in progressivo aumento

- IRC di lunga durata

- 25(OH)vitaminaD3 (se carenza di Vit. D < 20 ng/ml)

ULTERIORI MISURE PER IL CONTROLLO DI CALCEMIA E FOSFOREMIA NEI

PAZIENTI IN DIALISI

•Dose dialitica adeguata

- Kt/V urea > 1.2

- Dialisi: durata HD - > n.ro trattamenti HD

• Modulazione dei livelli di calcio e fosfato nel dializzato

NB – nei pazienti in dialisi la dieta – essendo iperproteica – non permette una riduzione marcata dell’apporto di fosfato!

CALCIOMIMETICICinacalcet (Mimpara Cinacalcet (Mimpara ®), confezioni da 28 cpr da 30, 60®), confezioni da 28 cpr da 30, 60e 90 mg – costo € 285,35, 526,80 e 790,21e 90 mg – costo € 285,35, 526,80 e 790,21

ANALOGHI DEL CALCITRIOLO NON CALCEMIZZANTI: PARACALCITOLO

FARMACI RECENTI PER IL TRATTAMENTO DELLE ALTERAZIONI DEL

METABOLISMO Ca-P

ANEMIAIn genere si manifesta quando il GFR è ≅ 30 – 40 ml/min

(creatininemia ≅ 2 mg/dl)

Cause– Deficit di eritropoietina– Carenza di ferro– Carenza di acido folico ed altre vitamine vitamine– Malnutrizione proteica– Infezioni-infiammazione cronica– Riduzione della vita media dei GR (da tossine uremiche)– Perdita di sangue (dialisi, emorragia occulta)– Intossicazione da alluminio (nel dializzato)

Conseguenze– Riduzione della sopravvivenza– Ipertrofia/scompenso ventricolare sinistro– Riduzione della qualità della vita (capacità lavorativa fisica

e psichica, funzioni cognitive, funzione sessuale)

Diagnosi di anemia dovuta alla CKD

Anemia normocitica e normocromica reticolociti bassi parametri del metabolismo del ferro normali non segni di emolisi

TERAPIA CON ERITROPOIETINA

Il trattamento deve mirare ad ottenere un livello di Hb > 11 ma < 12 g/dL.

Valori di Hb superiori al target hanno un effetto presumibilmente benefico sulla qualità della vita, ma comportano un aumento degli eventi cerebrovascolari e della trombosi dell’accesso vascolare

Il potassio è il principale catione intracellulare(per il 99% è contenuto nelle cellule)

Il potassio è un elemento largamente presente nel corpo umano e svolge funzioni fondamentali per la vita di tutte le cellule (all'interno delle quali è contenuta la maggior parte del potassio presente nel'organismo): oltre a regolare la pressione osmotica delle cellule regola l'eccitabilità delle fibre muscolari; particolarmente sensibili alla conPOTASSIOcentrazione di potassio sono quelle del cuore.

La quantità di potassio è tenuta sotto controllo principalmente dai reni, che provvedono ad espellere il potassio in eccesso attraverso le urine; l'espulsione attraverso il sistema digerente interessa una quota minoritaria di potassio, e pochissimo viene eliminato attraverso la sudorazione.

POTASSIO

Valori più bassi possono essere causati da eccessiva perdita che può avvenire per via gastrointestinale (vomito, diarrea) o renale (uso di diuretici, iperaldosternonismo, cioè eccesso di un ormone, l'aldosterone, prodotto dal surrene, che regola proprio la disponibilità di sodio e potassio nell'organismo).

Valori più alti, salvo rare eccezioni, sono associati ad insufficienza renale; si possono riscontrare anche in tutte quelle circostanze associate a rottura massiva delle cellule, come le crisi emolitiche o l'infarto acuto del miocardio ed nell'ipoaldosteronismo.

POTASSIO

CAUSE di IPERKALIEMIA

• Da riduzione della escrezione renale• IRA• IRC• ipoaldosteronismo da bassa reninemia o da insufficienza corticosurrenale• uso di diuretici risparmiatori di potassio• difetto isolato congenito o acquisito nella secrezione di potassio• ACE inibitori• altri farmaci (cotrimoxazolo e pentamidina con meccanismo simile a quello

dell'amiloride)• Da elevato introito di potassio

• rapida somministrazione di potassio e.v., K-penicillina ad alte dosi• Da ridistribuzione di potassio verso l'esterno delle cellule

• acidosi metabolica e respiratoria• rilascio rapido di potassio dalle cellule(trauma, linfomi, leucemie, mieloma,

chemioterapia, intossicazione digitalica acuta)• Da aumentata osmolalità

• glucosio• mannitolo• soluzioni ipertoniche

IPERKALIEMIAAumento della concentrazione sierica del potassio > 5 mEq/l; il potassio totale corporeo può essere elevato, ma più spesso è normale o addirittura basso; in ogni caso, è alterata la distribuzione dell’elettrolita tra il compartimento intracellulare e quello extracellulare. L’iperkaliemia può essere lieve (da 5,0 a 5,5 mEq/l), moderata (da 5,5 a 6,0 mEq/l) o grave (> 6,0 mEq/l).

Sintomi, segni e diagnosi L’iperkaliemia può essere asintomatica finché non compaiono i segni di tossicità cardiaca. Potrebbero comparire sintomi neuromuscolari aspecifici, inclusi ipostenia indefinita e parestesie. Nell’iperkaliemia grave, i sintomi possono diventare drammatici (p. es., ipostenia grave, paralisi flaccida, arresto cardiaco).

POTASSIO E’ il catione più abbondante dell’organismo, regola le

funzioni intracellulari e l’eccitabilità del tessuto neuromuscolare. In condizioni normali, la kaliemia è compresa tra 3,5-5 mEq/l.

Il rapporto tra K+ intra- ed extracellulare determina l’eccitabilità neuromuscolare. Poiché solo una piccola porzione del K+ è extracellulare, l’eccita-bilità neuromuscolare si alterata per variazioni anche modeste della concentrazione del K+ nel siero > 7 mEq/L). In caso di iperkaliemia si hanno disturbi neuro-muscolari e cardiaci fino alla paralisi muscolare e/o alla morte improvvisa (per arresto sinusale).

Assunzione di potassio = 70-150 mEq/dieEliminazione di potassio:GFR 120 ml/min = 700 mEq/die GFR 20 ml/min = 115 mEq/die

IPERKALIEMIA

• E’ forse la più temibile complicanza acuta nel paziente in dialisi. E’ più rara, soprattutto in forma sintomatica, nel paziente con CKD severa, ed in tal caso è dovuta al concorso di altre cause (in aggiunta al basso GFR)

• Il paziente in dialisi peritoneale ha un rischio minore

• La principale manifestazione clinica dell’iper-kaliemia grave è la morte improvvisa per arresto sinusale

GFR < 20 ml/min

Riduzione dell’escrezione renale

Farmaci:ACE inibitoriAII antagonistiAntagonisti aldosteroneNSAID

Potassio esogeno:Cibi e bevandeSostituti del sodioSali di potassio FarmaciTrasfusioni

Potassio endogeno:Emorragie GIEmatomiLisi tumoraleRabdomiolisiIpercatabolismoShift intra- extracellulare

Iperkaliemia

ECG: bradicardia, assenza dell’onda P in D II, slargamento del QRS in tutte le derivazioni, onde T aguzze nelle derivazioni inferiori e precordiali

IPERKALIEMIA - ECG

PREVENZIONE E TERAPIA

Riduzione dell’apporto di potassio Chelanti del potassio

Dialisi d’emergenza di caso di iperkaliemia grave Misure atte a combattere l’iperkaliemia e/o i suoi effetti in attesa della dialisi

OMEOSTASI IDRO-ELETTROLITICA

Il rene è in grado di mantenere l’omeostasi idro- elettrolitica in presenza di valori di GFR (≈ 5 ml/ min) inferiori a quelli in corrispondenza dei quali la ritenzione di residui azotati diviene incompa- tibile con la vita

L’incapacità a mantenere l’omeostasi idroelettro- litica è segnalata dalla contrazione della diuresi

Il rene insufficiente diviene progressivamente in- capace di far fronte a richieste omeostatiche che si allontanano dalla norma

Il mantenimento dell’omeostasi implica un adatta- mento funzionale (tubulare) per il quale viene “pagato un prezzo”

Il Na+ è il principale ione positivo presente negli spazi extracellulari; la sua principale funzione è quella di mantenere la tonicità di questi spazi e quindi il volume dei liquidi nell'organismo: variazioni nel contenuto di Na+ determinano cambiamenti nell'equilibrio idrico, con passaggio di acqua dall'esterno all'interno delle cellule e viceversa.

Il filtraggio renale è il principale responsabile della regolazione del contenuto di sodio nell'organismo; l'eliminazione è molto condizionata dall'introito di sodio: aumentando l'apporto aumenta l'eliminazione e viceversa.

I valori normali di sodiemia sono generalmente compresi tra 135 e 155 mEq/L

Valori più elevati (ipernatriemia) si riscontrano in caso di disitradatazione, poliuria da diabete, di iperaldosteronismo (l'aldosterone è un ormone surrenalico che regola proprio la disponibilità di sodio e potassio nell'organismo), morbo di Cushing (causato da iperplasia o neoplasia di una zona della ghiandola surrenale deputata alla produzione del cortisolo, un altro ormone dotato di una azione sodio-rintentiva, sebbene più debole di quella dell'aldosterone), somministrazione di cortisonici o di soluzioni saline ipertoniche.

Valori più bassi (iponatremia) si osservano invece in caso di insufficienza renale, cirrosi, ipotiroidismo, scompenso cardiaco, sindrome nefrosica, l'insufficienza surrenalica con conseguente calo dei livelli di aldosterone e cortisolo.

SODIOl’escrezione renale delsodio è regolata da uncomplesso meccanismocostituito da “sensori” della volemia ed effet-tori neuroendocrini che modificanoil riassorbimentotubulare del Na inmodo da mantenerecostante il bilanciodel sodio

BILANCIO DEL SODIO NELL’IRCIl bilancio del sodio è sostanzialmente conservato finché il GFR è >5 – 10 ml/min.

assunzione netta (mEq/die)

120 200

GFR (ml/min) 120 10 120 10

UNaV (mmol/die) 120 120 200 200

Carico filtrato (mmol/die)

24.200 2015 24.200 2015

Riassorbimento tubulare (%)

99,5 94,1 99,2 90,1

FeNa (%) 0,5 5,9 0,8 9.9

Effetti delle variazioni dell’introito di sodio sul volume extracellulare nell’IRC

ALTERAZIONI DEL METABOLISMO DELL’ACQUA

Cause:Riduzione del GFRAumento del carico osmotico per singolo

nefrone Alterazioni dell’architettura della midollare

(soprattutto nelle malattie tubulo-interstiziali) riduzione della sensibilità tubulare all’ADH

Carico osmotico medio = 600 mOsm/dieDiuresi isotonica = 2 L/die

CONCENTRAZIONE E DILUIZIONE NELL’IRC

La capacità di concentrazione si riduce progressiva-La capacità di concentrazione si riduce progressiva-mente con la riduzione del GFRmente con la riduzione del GFR

GFR = 120 ml/min, osmolalità massima = 1200 mOsm/L (bastano 0,5 L di urine/die per eliminare il carico osmotico)

GFR = 15 ml/min, osmolalità massima = 400 mOsm/L (occorrono 1,5 L di urine/die per eliminare il carico osmotico)

10 ml/min, osmolalità massima = 300 mOsm/L, urine isotoniche (occorrono 2 L di urine/die per eliminare il carico osmotico)

Capacità di diluizione = 12% dell’acqua filtrata (12 Capacità di diluizione = 12% dell’acqua filtrata (12 ml/100 ml GFR)ml/100 ml GFR)

GFR = 120 ml/min (acqua filtrata = 170 L/die); diuresi massima = 20 L/die

GFR = 15 ml/min (acqua filtrata = 21,5 L/die); diuresi massima = 2,6 L/die

ALTERAZIONI DEL METABOLISMO DELL’ACQUA

Conseguenze: poliuria isotonica (urine pallide) nicturia perdita della capacità di far fronte ad un

aumento dell’introito di acqua (intossicazione da acqua) ovvero ad una riduzione dell’introito oppure a perdite extrarenali (ipovolemia, peggioramento acuto della funzione renale)

ACIDOSI

Produzione di H+ = 1 mmol/kg bw.dieFunzioni del rene: recupero dei bicarbonati filtrati rigenerazione dei bicarbonati

(ammoniogenesi) eliminazione degli acidi non volatili (solfati,

fosfati, anioni organici)Alterazioni: riduzione della rigenerazione dei bicarbonati ritenzione degli acidi non volatiliConseguenze: Bilancio acido positivo (circa 10 mEq/die)Bilancio acido positivo (circa 10 mEq/die)

ACIDOSI Meccanismi di compenso: Aumento dell’escrezione degli acidi “titolabili” (?) Utilizzo dei tamponi contenuti nell’ossoQuadro clinico: Acidosi metabolica normocloremica (pH > 7,35, HCO3

- ~ 15 mEq/L) con “gap anionico”

acidosi metabolica ipercloremica in fase iniziale e soprattutto nella nefropatia diabetica e nelle malattie tubulointerstiziali (acidosi tubulare renale di tipo IV o ipoaldosteronismo iporeninemico)

UREMIA

SOLUTI RITENUTI NELL’UREMIA

SINTOMI UREMICILievi Moderati Severi

AnoressiaAnoressia

NauseaNausea InsonniaIrrequietezzaRiduzione della capacità di attenzione, dell’ideazione e della libido

VomitoVomitoAsteniaFaticabilitàSonnolenzaInversione ritmo sonno-vegliaInstabilità emotivaDisturbi paranoiciRiduzione delle funzioni cognitiveDisturbi sessuali

PruritoDisorientamentoConfusione mentaleDisturbi del comportamento edel linguaggioIpotermiaMioclonoAsterixisConvulsioniStuporeComa