Leucemias

LeucemiasAlumna: Jessica Dávila Cerna

Estudiante Medicina – V Ciclo

Definición:Proliferación neoplásica de células hematológicasComunmente afecta una linea celular únicaNaturaleza clonalPuede ocurrir de novo ó secundario a otro estímuloPuede involucrar celulas maduras ó inmaduras

LEUCEMIAS MIELOIDES: AGUDAS Y CRÓNICA

“Las leucemias mieloides son un grupo heterogéneo de enfermedades que se

caracterizan por infiltración de la sangre, la médula ósea y otros tejidos por células

neoplásicas del sistema hematopoyético”

Aprox. 3.5 / 100 000 habitantes cada año Varones > mujeres La incidencia de la AML se incrementa con la

edad (1.7 en individuos <65 años y de 15.9 en quienes son mayores)

La edad promedio en el momento del diagnóstico es de 67 años.

Incidencia

LEUCEMIAS MIELOIDES AGUDAS


Etiología

Causas

Herencia

Radiación

Exposiciones

químicas y de otros

tipos

Fármacos


Herencia RadiaciónExposiciones químicas y de

otros tiposFármacos

• Síndrome de Down

• Anemia de Fanconi

• Síndrome de Bloom

• Ataxia – Telangiectasia

• Neutropenia congénita

• Sds Mieloprolif.

• Mutaciones el líneas terminales de genes CEBPA, RUNX1, TP53.

• A dosis altas.• Alcanzan su

esplendor entre 5 y 7 años después de la exposición.

• Radiación terapéutica (riesgo bajo) incrementa en personas también expuestas a sustancias alquilantes.

• Tabaquismo• Exposición a:

Benceno, productos de petróleo, pintura, líquidos de embalsamiento, óxido de etileno, herbicidas y pesticidas

• Alquilantes (4-6 años después de exposición)

• Inhibidor de topoisomera II (1 a 3 después de exposición)

• Cloranfenicol, fenilbutazona, cloroquina y metoxipsoraleno pueden inducir insuficiencia de médula ósea que evolucione a AML.

PatogeniaAlteración de

los protooncogenes

Cuando existe una lesión de estos genes, se alteran el crecimiento y la diferenciación celulares, lo que

constituye la transformación neoplásica de una clona celular.

alteración de los genes supresores o

antioncogenes.



M0: Leucemia Mieloide Aguda Indiferenciada

(Mielograma)

M1: Leucemia Mieloide Aguda sin maduración


M2: Leucemia Mieloide Aguda

Diferenciada o con Maduración

M3: Leucemia Mieloide Aguda Promielocítica


M3:Leucemia Mieloide Aguda Promielocitica

variante Hipogranular

M4: Leucemia Mieloide Aguda MieloMonocitica


M5: Leucemia Mieloide Aguda Monocítica A

M5: Leucemia Mieloide Aguda Monocítica B


M6: Eritroleucemia M7: Megacarioblástica



Presentación clínica

• Síntomas inespecíficas de inicio gradual o abrupto (duración <3 meses previo al dx)

• Presentación: fatiga (1er síntoma en 50%), Infecciones / fiebre (10%) Hemorragia (5%)

• Dolores óseos; adenopatías; tos; cefalalgias o sudores Palidez, disnea de esfuerzo y fatiga

Síntomas

¿Sarcoma mieloide?


• Fiebre• Esplenomegalia• Hepatomegalia• Linfadenopatía• Hipersensibilidad a la palpación del

esternón.• Datos de infección y hemorragia• APL: Hemorragia abundante del T.D.,

pulmonar o intracraneana.• AML monocítica: Hemorragia asociada a

coagulopatía, leucocitosis o trombocitopenia. Infiltración del tejido gingival, la piel, los tejidos blandos o las meninges por blastos leucémicos en el momento del diagnóstico.

Hallazgos físicos


• Anemia normocítica normocrómica (intensa)

• Leucocitos (20% > 100 000 cel/ul)• Leucocitopenia ( 25-40% rcto <5 000 cel/ul)• Morfología de la célula maligna varía entre

los distintos subgrupos: Gránulos primarios, cromatina fina con asas: Cuerpos de Auer.

• Trombocitopenia ( 75% Rcto < 100 000 plaq/ul)

Hallazgos hematológicos

Factores pronósticosLEUCEMIAS MIELOIDES AGUDAS

• Inmunofenotificación, RT – PCR, Citogenética: Existencia de enfermedad residual de importancia clínica tras el tratamiento

• > edad: a fármacos derivados de productos naturales (MDR1) y mal pronóstico.

• Pacientes con intervalo sintomático más prolongado con citopenias (>3 m): < posibilidad de R.C., disminuye respuesta a quimioterapia.

• Administración previa de fármacos citotóxicos: < eficacia del tratamiento.• Hiperleucocitosis (>100 000 cel/ul), la hemorragia temprana en SNC y

leucostasis pulmonar: Desenlace sombrío.

REMISIÓN COMPLETA:Neutrófilos( sangre) >1000 cel/ul

Plaquetas > 100 000 cel/ulBlastos M.O < 5%

No cuerpos de Auer /Leucemia extramedular


• HALLAZGOS CROMOSÓMICOS

T(15,17) 85%T (8,21) e inv(16) 55%Sin anomalía genética 40%T(6,9), inv(3) Malo

• ANOMALÍAS GENÉTICAS MOLECULARES


Tratamiento

Expansión clónica de una célula madre hematopoyética que cuenta con una translocación recíproca entre los cromosomas 9 y 22.

Esta translocación genera una fusión cabeza-cola en la zona de conglomerados del sitio de rotura (BCR) que se ubica en el locus 22q11, con el gen ABL1 que se ubica en el locus 9q34.

Si no rcibe tratamiento, la enfermedad se caracteriza por una transición inevitable de una fase crónica a una acelerada, a la que le sigue una crisis blástica en una mediana de 4 años.

Definición

LEUCEMIA MIELOIDE CRÓNICA

Incidencia 1.5/100 000 personas/año V>M Incidencia aumenta con lentitud hasta los

45 años, luego con rapidez.

Incidencia


No se ha encontrado una correlación clara con la exposición a fármacos citotóxicos

No hay relación con causas víricas

Exposición a grandes dosis de radiación

Tabaquismo aceleraba la progresión de las crisis blástica

Los sobrevivientes de la bomba atómica tienen mayor incidencia ( grandes dosis de radiación)

EtiologíaLEUCEMIA MIELOIDE CRÓNICA

GEN DE FUSION BCR-ABL1

Cromosoma Philadelphia (Ph1) Translocación balanceada recíproca entre los brazos largos de los cromosomas 22 y 9

ONCOGÉN ABL9

ONCOGÉN BCR 22

BCR/ABL Impiden apoptosis

Disminuyen la actividad de unión de la BLC a

complejos proteina-DNA

Se potencia la unión Abl a los

microfilamentos de actina del

citoesqueleto


Síntomas

Fatiga

Malestar general

Pérdida de peso

Esplenomegalia: Saciedad precoz y dolor en el cuadrante superior izquierdo

La aparición clínica de la fase crónica es generalmente gradual, en consecuencia, algunos pacientes son diagnosticados mientras aún asintomáticos, otros pacientes podrían presentar:


La progresión de la LMC se asocia con empeoramiento de los síntomas .

Fiebre

Perdida de peso significativa

Aumento de requerimiento de la dosis de los medicamentos para controlar enfermedad.

Dolor óseo y articular

Hemorragia

Trombosis e infecciones que sugieren transformación en las fases acelerada o blástica

El 10 a 15 % de los pacientes recién diagnosticados se presentan con enfermedad acelerada o fase blástica de CML .


Al examen físico

• El hallazgo físico mas común

Esplenomegalia

Que se da por Infiltración por granulocitos en distintos

estadios de maduración.

• Esplenomegalia persistente a pesar del tratamiento continuado es un signo de la aceleración de la enfermedad.

Hepatomegalia leve

Linfadenopatía y sarcomas mieloides

Son inusuales, excepto cuando la enfermedad esta mas avanzada, cuando están presentes, el pronóstico es malo.


Aumento del rto leucocítico e incremento de las formas granulocíticas inmaduras y maduras.

Rctos plaquetarios altos > 400 000, anemia normocítica normocrónica (moderada)

Fosfatasa alcalina baja. Funciones fagocíticas normales

Fases posteriores: Liber. Histamina: Prurito, diarrea y fenómenos vasomotores.

Aceleración de la enfermedad: Anemia progresiva sin explicación; evolución citogenética de clonas, o la existencia de un 10-20 % de blastos en sangre o medula >=20 basófilos en sangre omédula; rcto plaquetario < 100 000 plaq/ul

Crisis blástica: Leucemia aguda con 20% o más de basófilos en sangre o médula +- neutrófilos con hipersegmentación

Hallazgos hematológicosLEUCEMIA MIELOIDE CRÓNICA


Factores pronósticosÍndice Sokal Sistema Hasford- % blastos circulantes- Tamaño del bazo- Recuento plaquetario- Edad- Evolución

citogenética

- % blastos circulantes- Tamaño del bazo- Recuento plaquetario- Edad- % Eosinofilos y

basófilos

Al diagnóstico, el 9 5 % de los casos de LMC presentan la translocación característica (9;22) que puede ser diagnosticada por:

hibridación in situ por fluorescencia (FISH) que detectan la t(9:22)

técnicas de PCR que detectan el gen de fusión (BCR/ABL1).


*Fases mieloide crónica

• Muestra un aumento progresivo de la proliferación de serie blanca

• Acompañada de desdiferenciación, o aparición de células inmaduras en sangre periférica

• Todo ello se acompaña de una anemia progresiva y hepatoesplenomegalia

Fase crónica

• Existe un incremento llamativo de la hepatoesplenomegalia al mismo tiempo que infiltración de órganos por las célula leucémicas

• Aumenta el porcentaje de células blásticas tanto en la médula ósea como en la sangre periférica.

Fase acelera

da


• Definida cuando el porcentaje de blastos en médula ósea es superior al 20 %(> 1 5 % en sangre periférica).

• Durante la fase de transformación, que ocurre en el 80% de los pacientes, predomina la leucemia aguda de tipo no linfoide o mieloblástica.

• En un 25 % de los casos, esta transformación puede ser en leucemia aguda linfoblástica.

• Aunque la fase blástica o transformación en leucemia aguda ocurre casi siempre en la médula ósea, excepcionalmente pueden malignizarse las células leucémicas localizadas en otros órganos, originándose tumores que reciben el nombre de sarcomas granulocíticos o cloromas.

Fase blástica o fase de

transformación a

leucemia aguda







*FARMACOCINÉTICA


CRÓNICA Y ACELERADA

CUALQUIER FASE


LEUCEMIAS LINFOIDES: AGUDAS Y CRÓNICA

La leucemia linfoblástica (LLA) es la neoplasia más frecuente de la infancia, constituyendo un 35 a 40% de los cánceres en la edad pediátrica, con una incidencia anual de 3 a 4 casos por cada 100.000 niños menores de 15 años. Se presenta en todas las edades con un pico entre los 4 y 6 años, algo más frecuente en varones.

LEUCEMIA LINFOIDE AGUDA

Epidemiología

Ambientales Radiación ionizante Químicos (benceno,

pesticidas) Agentes alquilantes

Genéticos Trisomía 21 Anemia de Fanconi Síndrome de Bloom Agammaglobulinemia

congénita Enfermedad de Kostman

Translocaciones t(12:21) con el gen de fusión

TEL/AML1 t(8:14) t(11:14) t(9:22)

LEUCEMIAS LINFOIDE AGUDA

Etiología

Síndrome anémico


Manifestaciones clínicas

Síndrome hemorrágico

Síndrome febril


Síndrome tumoral


Fatiga o debilidad (más común) 92%

Hemorragia 27%

Dolor óseo o articular 80% Infección 17%Fiebre 70% Esplenomegalia 86%Pérdida de peso 66% Adenopatías 76%Masas anormales 62% Hepatomegalia 74%Purpura 51% Dolor a la presión esternal

69%


Órganos comprometidos

Compromiso osteoarticular

Compromiso del SNC

Compromiso genitourinari

o

Compromiso cutáneo


Anemia: hemoglobina <10 g/dL, normocítica y normocrómica

Leucocitos 100-1.000.000/µL Neutropenia de grado variable Plaquetas varía desde normal

hasta casi ausentes

Laboratorio

Radiografía de tórax

Mielograma



Factor pronostico

Favorable Desfavorable

Edad Niños 1-9 añosAdultos 16-35 años

Niños <1 y >10 añosAdultos >35 años

Sexo Femenino MasculinoInfiltración SNC

No Si

Leucocitos inicial

<20.000/mmᵌ >50.000/mmᵌ

Inmunofenotipo

B. cALLa (CD10)⁺ T.

Citogenética Hiperploidia >50 Hipodiploidiat(9:22)-cromosoma Ph t(4:11)

Blastos en MO a las dos semanas de tratamiento

<5% >20%


Factores pronósticos

A. Inducción de remisión. Esto se logra en el 85% de los casos si se usan 2 drogas (Vincristina y Prednisona) y es > 97% si se agregan 2 drogas (Asparginasa y Antraciclinas), en un período de 4 semanas.

B. Intensificación. El objetivo es reducir la masa de células leucémicas antes que aparezca resistencia a drogas.

C. Tratamiento del SNC. Por esto se desarrollaron diferentes formas de tratamiento “profiláctico” usando quimioterapia intratecal con Metotrexato (Mtx) y radioterapia craneoespinal y más tarde sólo craneal.

D.Terapia de continuación. Lo más usado es Mtx semanal con 6-Mercaptopurina diaria, en general por vía oral.

Quimioterapia


Tratamiento

A.Infección. Es la complicación más frecuente y se asocia a la neutropenia (descrita antes).

B.Recaída. Es la complicación más temida y se presenta en el 25 a 30% de los pacientes.

C.Efectos tardíos del tratamiento. Secuela en SNC. Crecimiento. Cardíacos. Gónadas.

D.Segunda malignidad. El riesgo es menor que en los tumores sólidos. Lo más frecuente es la presencia de tumores cerebrales.

Complicaciones del Tratamiento


Leucemia Linfoide Aguda del Adulto

Esta comparte muchas características con la LLA de la infancia. La edad de inicio de la LLA del adulto es a los 50 años, aunque un

tercio tiene más de 60 años al diagnóstico, con otro pico de incidencia a los 80 años.

Su presentación es por lo general subaguda, con algunas semanas de evolución y con infiltración difusa a órganos linfoides. El frotis

de sangre periférica es casi siempre suficiente para establecer el diagnóstico, que se confirma con los métodos ya

mencionados.

Con el esquema de tratamiento la tasa de curación es de 25-40%. La mayoría de los pacientes recae, lo que explica el menor éxito

que en la variedad de la infancia. Estos tienen una media de sobrevida de 8-16 meses, por lo que es necesario intentar

trasplante en este grupo de enfermos cuando se obtiene la primera remisión completa.

La leucemia linfática crónica es una enfermedad caracterizada por la proliferación y acumulación de linfocitos inmunoincompetentes de pequeño tamaño, aspecto maduro y fenotipo B.

Las manifestaciones clínicas de esta enfermedad se deben a la infiltración progresiva de la medula ósea, ganglios linfáticos y otros tejidos por dichos linfocitos, así como a las alteraciones inmunológicas que acompañan a la enfermedad .

Introducción LEUCEMIAS LINFOIDE CRÓNICA

La leucemia linfática crónica es la leucemia mas frecuente entre las personas adultas; la incidencia global es de 3/100.000.

Historia y Epidemiologia


Etiología

La causa de LLC no se conoce. Sin embargo existen ciertos factores relacionados con la Enfermedad.

Factor hereditario:El riesgo de padecer la enfermedad entre los familiares en primer grado de una persona con LLC se estima que es de 2/7 veces superior al de otros pacientes.


Se hallan alteraciones cromosomicas en alrededor del 80% de los casos. Las anomalias cromosomicas mas frecuentes son la aneuploidias y las deleciones.

Las anomalias mas frecuentes son:

13q14 en el 50% de los casos 11q22-q23 en el 18% de los casos 12q13 16%17q13 7%6q21 6%

Alteraciones cromosómicas


• Analiticas: se descubre como hallazgo fortuito en una biometría hemática que demuestra leucocitosis con linfocitosis en pacientes asintomáticos.•En otros pacientes se realiza cuando este presenta astenia, adenopatías y aumento en la susceptibilidad a infecciones bacteriana (neumonía), virales en las que se incluye herpes simple o zoster.•Hallazgos físicos: linfadenopatia local o generalizada y hepato y esplenomegalia.

Manifestaciones clínicas LEUCEMIAS LINFOIDE AGUDA

Laboratorio

El dato mas característico es la leucocitosis, que suele estar comprendida entre 20 y 150 *10/L con una linfocitosis superior al 75%. Los linfocitos son de pequeño tamaño, con un núcleo redondeado, cromatina condensada en grumos y escaso citoplasma; estas células son anormalmente frágiles y se rompen con facilidad al efectuar las extensiones de sangre periférica, dando lugar a las típicas sombras de gumprecht.

Las concentraciones séricas de acido úrico, LDH, beta-2-microglobulina y bilirrubina total pueden elevarse. La hipogammaglobulinemia es muy frecuente (el 20%-60% ), sobre todo en los pacientes con enfermedad avanzada.

El aspirado de medula ósea revela una infiltración por elementos linfoides.en la biopsia medular se han definido diferentes patrones de infiltración: nodular, intersticial, mixto y difuso.


Anamnesis:•Antecedentes familiares de LLC u otras neoplasias •Antecedentes personales de infecciones, neoplasias.•Enfermedades asociadas

Exploración física:•Adenopatías•Esplenomegalia•Hepatomegalia

DiagnosticoLEUCEMIAS LINFOIDE AGUDA

•Biopsia ganglionar •Biopsia de tejidos presumiblemente afectados•TC toracoabdominal •Dosificación de inmunoglobulinas séricas•Inmunoelectroforesis •Citogenética•Biología molecular

Laboratorio:•Hemograma completo, incluyendo recuento de Reticulositos.•Recuento de plaquetas•Prueba de coombs•Prueba de funcionalismo hepático y renal•Serología para virus del hepatitis •LDH sérica• beta 2 microglobulinemia sérica•Proteinograma•Aspirado/biopsia de medula ósea •Marcadores celulares

Modalidades terapéuticas *Quimioterapia :

Clorambucilo: se administra por vía oral a dosis de 6 a 8 mg/día o de forma intermitente (0,4-0,8 mg/kg cada 15 o 30 días), ajustando la dosis a la respuesta y a toxicidad hematológica.

Ciclofosfamida: es una alternativa al tratamiento con clorambucilo; suele administrarse a la dosis de 50-100 mg P.O. y día o de 750 mg/m2 j.v. cada 2-4 semanas.

Costicosteroide: en general se administran junto a alquilantes. De forma aislada (30-60 mg por día).

Poliquimioterapia: la combinación mas utilizada es clorambucilo mas prednisona. Uno de los muchos esquemas terapéuticos existentes consiste en clorambucilo, 0,4 mg/kg ( días 1 y 2 ) junto con prednisona, 40 mg/m2 (días 1 a 5) cada 2 semanas.

*Radioterapia *Esplenectomía


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