MİKRODELESYON SENDROMLARI

Mesut Akpunar

Wolf-Hirschhorn sendromu bir bitişik gen sendromu olup, 4. kromozomun 4p16.3 bölgesindeki hemizigot delesyondan kaynaklanmaktadır.

Bu hastalık; ciddi büyüme geriliği, mental bozukluk, mikrosefali, 'Greek helmet' yüz, yarık damak dudak, kolobom göz ve kardiak septal defektler ile karakterizedir.

Hastaların;

%75’inde de novo delesyon,

%13’ünde ailesel

%12’sinde sitogenetik anomali (örneğin, ring 4) belirlenmiştir.

3Mb˃ yüksek risk; kalp defekti ve yarık damak için

Populasyon içerisindeki frekansı 1/50.000. Ayrıca bayanlarda iki kat daha fazla görülen bir sendromdur.

Wolf-Hirschhorn syndromu (4p-)

The signs and symptoms of Wolf-Hirschhorn are related to the loss of multiple genes on the short arm of chromosome 4. WHSC1, LETM1, and MSX1 are the genes that are deleted in people with the typical signs and symptoms of this disorder. 

Moleküler Tanı: 

Konvensiyonel G-bantlama %60-70’ini belirleyebilirken

WHCR probu kullanılan FISH metoduyla %95’inden fazlası tespit edilebilmektedir. 

NOT: Translokasyonların çoğunlukla subtelomerik bölgelerde gerçekleşmesinden dolayı Subtelomerik FISH çalışması, derivatif 4. kromozomu belirlemekte kullanılabilecek en sensitif ve spesifik yöntemlerden biridir. Subtelomerik bölgeler için kullanılan FISH, ek segmentlerin kromozomal kökenini belirleyebilmektedir. 

Williams-Beuren Sendromu (7q11.2)

7. kromozomun 7q11.23 bölgesinde (bu bölge yaklaşık 28 gen içerir) bulunan ~1.6 Mb’lık mikrodelesyonlardan kaynaklanmaktadır.

Dismorfik yüz görünümü, karakteristik personalite, olağandışı kognitif profil, mental gerilik, kardiyovasküler hastalık, idiopatik hiperkalsemi ve büyüme geriliği ile karakterize edilmektedir.

Frekansı 1/7,500 - 10,000

Hastalık otozomal dominant

Çoğu vaka de novo

CLIP2, ELN (elastin), GTF2I, GTF2IRD1, and LIMK1 are among the genes that are typically deleted in people with Williams syndrome

Moleküler Tanı: 

Williams-Beuren sendromu tanısı koyulmuş vakaların %99’undan fazlasında bitişik gen delesyonları bulunmakta ve bunlar FISH veya hedef mutasyon analizi ile tespit edilebilmektedir.

SOTOS Sendromu (Del 5q35)

Frekansı 1/10,000- 14,000.

NSD1 geninde (kromozomun 5q35 bölgesinde transkripsiyon düzenlemesinde görev alan histon metiltransferaz’ı kodlayan) bulunan mutasyonlar ve delesyonlar vakaların %75’inden sorumludur.

Çoğu NSD1 değişimleri de novoBazı vakalar aileselBirçok vaka sporadik Birkaç vaka otozomal geçişli Şu ana kadar germline mozaizmi belirlenmemiş.

NSD1 (5q35) / TERT (5p15) probehybridized to a normal metaphase(2R2G).

NSD1 (5q35) / TERT (5p15) probe hybridized to patient material showing a microdeletion of the NSD1 gene region at 5q35 (1R2G).

Moleküler Tanı: FISH analizi, MLPA veya multipleks kantitatif PCR NDS1 genindeki tüm/parsiyal delesyonları; sekans analizi ise NDS1 genindeki mutasyonları tespit edebilmektedir.

Del 5q35 FISH analizi %10’una, NSD1 tüm gen sekans analizi %27-93’üne Tüm bu analizler %80-90’ına tanı imkanı sunulmaktadır.

Smith – Magenis sendromu (Del 17p11.2)

Mental retardasyonKraniofasial ve iskelet anomalileriUyku düzensizliğiAğrı duyusunda azalma Çevre ile uyum problemleri

Fig. 1 Typical SMS phenotype with ‘tented’ upper lip and depressed nasal bridge a, b, c, d, brachydactyly a, b. Young adults SMS often present with synophris (d, e) and prognatism d. Wounds from skin picking can be seen at any age

Frekansı 1/25.000Gündüz aşırı uyuma, gece uykusuzluk Gün boyu melatonin salınımı

RAI1 geni; Smith-Magenis Sendromu ile ilişkili tek gen olup, sendromun kliniğinden sorumlu olduğu bilinmektedir. RAI1 geninde oluşan delesyon veya mutasyonların neredeyse hepsi de novo oluşmaktadır. 

Moleküler Tanı: FISH analizi önerilmektedir. FISH analizi %90’ına tanı imkanı sunmaktadır.

Bu analiz ile tanı konulamaması durumunda, hastaların %5-10’unda gözlenen nokta mutasyonlarını belirleyebilen, RAI1 tüm gen sekans analizi önerilmektedir.

Miller-Dieker PAFAH1B1 (17p13)/Smith-Magenis RAI1 (17p11) probe

hybridized to a normal metaphase (2RG).

Miller-Dieker PAFAH1B1 (17p13)/Smith-Magenis RAI (17p11) probe hybridized

to a normal metaphase (2RG).

GTG banding of metaphase chromosomes showing the normal chromosome 17 (a) and deleted chromosome 17 (b). Courtesy of the Cytogenetics Laboratory - SAG / IBB-UNESP-Botucatu, SP-BRAZIL

Prader Willi Sendromu (15q11-q13)

16,000 canlı doğumda bir gözlenen paternal geçişli, 15q11-q13 lokusundaki genlerin ekspresyon kaybı ile karakterize kompleks bir hastalıktır.

Prader-Willi sendromunda rol oynayan primer etkenin, mRNA işlenmesinde rol oynayan bir ribonükleoprotein olan (small ribonucleoprotein N) SNRPN geni olduğu rapor edilmiştir.

WS;

Ciddi hipotoniİştah problemine bağlı morbid obezite Kriptorşidizm ve hipogonadizm Birçok çocukta mental retardasyonDuygulanım bozukluğuDolikosefaliBitemporal darlıkStrabismus, küçük el ve ayaklar Kısa boySkolyozOsteoporoz

Moleküler Tanı: 3 ayrı test yapılmaktadır;•Metilasyon analizi %99'una tanı koyabilmektedir. •FISH analizi %70-75 tanı değerine sahiptir. •Bu testlerle sonuç elde edilemediğinde UPD çalışması önerilmekte olup, bu test %25-29'una tanı koyabilmektedir.

Two color FISH for diagnosis of deletion type Prader-Will syndrome (PWS). Green = probe for α-satellite DNA at centromere of chromosome 15. Red on distal 15q = control single copy sequence (unrelated sequence). Red on proximal 15q = probe for region deleted in PWS.

Nörofibromatozis Tip 1 (Del 17q11.2)

Intraoperative photo obtained during resection of the Schwannoma from the patient in (1a). The tumor is a fusiform mass (arrow) that is eccentrically located with respect to the median nerve (arrowhead). - See more at: http://radsource.us/schwannoma-of-the-median-nerve/#sthash.06zqhG8e.dpuf

2500-3000 canlı doğumda bir gözlenen "cafe-au-lait" lekeleri, Lish nodülü (iris hamartomu), fibromatöz tümörlerle karakterize bir hastalıktır. NF1 otozomal dominant kalıtım göstermekteHasta bireylerin %50’sinde de novo mutasyon oluşmaktadır.

Moleküler Tanı: Hastaların %90’ına NF1 tüm gen sekans analizi ile tanı koyulabilemekte ve bu yöntemle saptanamayan büyük delesyonlar (%5) Del 17q11.2 FISH analizi ile tespit edilebilmektedir.

Kallmann Sendromu 1 (Del Xp22.3)

Kallmann sendromu anosmi veya hiposminin eşlik ettiği konjenital hipogonadotropik hipogonadizmin bir formu olarak tanımlanmaktadır.

X’e bağlı, otozomal resesif veya otozomal dominant geçiş gösterebilen bu sendromun insidansı erkeklerde 1/10.000, bayanlarda ise 1/50.000 olarak bildirilmektedir.

Genetic testing strategy for Kallmann syndrome.

İnfertiliteSekonder sex karakter gelişimi yokluğuBazı vakalarda fasiyal asimetriYarık damakRenk körlüğüSağırlıkİnmemiş testisRenal anomaliKardiyak anomaliZihinsel gelişimde azalma vBayanlarda amenore eşlik edebilmektedir. 

KAL1 (Kallmann sendromu 1), FGFR1 (Kallmann sendromu 2), PROKR2 (Kallmann sendromu 3), PROK2 (Kallmann sendromu 4), CHD7 (Kallmann sendromu 5) ve FGF8 (Kallmann sendromu 6) Kallmann sendromu ile ilişkisi bulunan genler olup, bu genlerin tamamı sendromun 20%-25% lik kısmını açıklamaktadır. 

Moleküler Tanı: Kalıtımın X-ilişkili olması durumunda, vaka yalnızca Kallmann Tip 1 olabilmekte ve KAL1 genindeki mutasyonlardan/delesyonlardan kaynaklanmaktadır. Bu hastalara KAL1 genini hedefleyen tüm gen sekans ve Del Xp22.3 FISH analizi yapılması önerilmektedir. 

Del 22q11.2 (Digeorge Sendromu, velokardiyofasyal sendrom)

Di George sendromu genellikle 22. kromozomdaki geniş bir bölgenin kaybı veya translokasyonu sonucu oluştuğundan; moleküler genetik etyopatogenez tek bir genden ziyade delesyondan veya translokasyondan etkilenen genlerin sayısıyla doğru orantılı olarak klinik tabloyu etkilemektedir. 

Frekansı 1/5.000  

Di George sendromu sıklıkla de-novo

Fakat otozomal dominant kalıtım da bildirilmiştir.

Moleküler Tanı: FISH yöntemi %95’ tanı koyabilmekte

TBX1 Kalp hastalıkları, ayrık damak, dismorfik yüz, sağırlık, ve düşük kalsiyum seviyesi

COMT Davranış problemleri ve zeka geriliği

DiGeorge “N25” (22q11) / 22q13(SHANK3) probe hybridized to a

normal metaphase (2R2G).

DiGeorge TBX1 (22q11) / 22q13(SHANK3) probe hybridized to

DiGeorge patient material showing adeletion of the TBX1 gene region at

22q11 (1R2G).

Cri du Chat Sendromu (Del 5p15.2)

5. kromozomun kısa kolunda bulunan parsiyel delesyondan kaynaklanmaktadır.

Frekansı 1:20.000 ile 1:50.000

bu sendromun %85'i de novo

yaklaşık %12'si anne ya da babadaki dengeli translokasyon veya inversiyon

Klinik bulguları;

Yenidoğan döneminde kedi miyavlaması şeklinde tiz ve yüksek

sesli ağlama

Hipotoni

Kraniyofasiyal dismorfizm (mikrosefali, hipertelorism, geniş

yüz, strabismus, geniş nazal Köprü, epikantus, mikrognati)

Ciddi psikomotor gerilik ve mental retardasyondur.

Hastaların 1/3’ünde değişik kardiyak anomalilerin eşlik

edebileceği bildirilmiştir.

Olguların %75-90'ı hayatın ilk yılı içinde kaybedilmekle

birlikte, 50 yaşına kadar yaşayan olgular da bildirilmiştir. 

Moleküler Tanı: Birinci aşamada sitogenetik/moleküler sitogentik olarak tespit edilebilen translokasyon, inversiyon veya delesyonların araştırılması amacıyla kromozom analizi (karyogram) önerilmektedir. Sitogenetik analizlerde herhangibir anomali bulunmayan vakalarda delesyonun tespitini hedefleyen Del 5p15.2 FISH analizi önerilmektedir. 

Cri-Du-Chat CTNND2 (5p15) / 5q31probe hybridized to a normal

metaphase 2RG).

Angelman Sendromu (Del 15q11-q13)

Angelman sendromu 15.000 ila 30.000 canlı doğumda bir gözlenen nörogenetik bir hastalıktır. Yeni doğanda genellikle önemli bir konjenital anomali görülmemektedir. 

Bir ubiquitin ligazını kodlayan UBE3A, beyin gelişiminde ve hücre protein degredasyon sisteminde anahtar rol oynamaktadır. 

Baş çevresi ölçümleri normal sınırlar içerisindedir. Ancak ilk altı aydan sonra hastada gelişme geriliği başlamaktadır. Hastada metabolik, hematolojik ve tüm biyokimyasal analizler normaldir. Radyolojik olarak MRI’da çoğu zaman hafif kortikal atrofi haricinde bulgu gözlenmemektedir.

Hastalarda mental retardasyon Ataksik yürüyüş Koordinasyon bozukluğu Hiperrefleksi Tremor Konuşma bozukluğu Kısa ilgi süresi Konvülzüyon Sürekli-sık gülümseme hali Sıklıkla el çırpma şeklinde hiper-motor aktivite Hipotoni MikrosefaliDüz occiput strabismus Skolyoz gibi bulgular gözlenebilmektedir. 

Moleküler Tanı: FISH tekniği hastaların %70’inde lokus kaybı gösterilebilmektedir..

Mikrodelesyon saptanamayan ancak klinik bulguların bariz olduğu vakalarda kromozom metilasyon analizi önerilmektedir.

Del 15q11-q13 FISH analizi ile hastaların ~%68’ine, 15. Kromozom Paternal UPD analizi ~%7’sine UBE3A tüm gen sekans analizi ~%11’ine tanı konulabilmektedir.

Tüm bu analizlerle hastaların yaklaşık %90’ına tanı imkanı sunulmaktadır.

Angelman UBE3A (15q11) / PML(15q24) probe hybridized to a normal

interphase/metaphase (2R2G).

Charcot-Marie-Tooth Nöropati Tip 1A (17p11.2)

İnsidansı 1/2500 

SEMPTOMLAR;

Distal kasların zayıflamasıAtrofiHis kaybıHiporefleksi-arefleksiAyaklarda pes kavus ve çekiç parmakŞiddetli vakalarda pençe el deformitesi

Düşük sinir ileti hızlarıyla seyreden, sinir biyopsisinde demiyelinizasyon, remiyelinizasyon ve “soğan zarı” görünümünün hakim olduğu alt-tipi CMT tip 1 (HMSN-1) olarak adlandırılmaktadır.

NOT:

CMT-1A; tüm CMT-1 olgularının %70-90’nı oluşturmaktadır.

17.kromozomda, kompakt miyelin proteinlerinden peripheral myelin protein 22 (PMP22) ile ilgili olan bölgenin (17p11.2) duplikasyonu sonucu ortaya çıkmaktadır.

Çok az sayıda hastada (CMT-1 olgularının %1’inde) PMP22 genine ait nokta mutasyonu saptanmıştır.

CMT tip 1 otozomal dominant geçiş karakterine sahip olup; hastaların 2/3’ünde mutasyon aileden aktarılmakta, geri kalan 1/3’de ise de novo mutasyon oluşmaktadır. 

Moleküler Tanı: CMT1A bütün CMT1'lerin %70-80'ini oluşturmakta ve PMP22 genindeki duplikasyondan kaynaklamaktadır. Bu anomalinin tespitini hedefleyen PMP22 duplikasyon analizi öncelikli önerilen çalışmadır.

Interphase FISH using a probe speci¢c for the PMP22 gene. Nuclei from a CMT1A patient showing three separate signals (d,e), or only two due to signal superimposition (a) or juxtaposition/chromatid replication (b,c). A nucleus and metaphase chromosome 17 homologues from an HNPP patient showing only one signal (f). [Color ¢gure can be viewed in the online issue, which is available at www.interscience.wiley.com.]

Beckwith-Wiedemann Sendromu (11p15)

İnsidansı 1/13700

%85’i sporadik,%15’i ailesel otozomal dominant

Aşırı büyüme sendromu olarak tanımlanmıştır. 

One Year with Beckwith Wiedemann syndrome BWS

Figure 1. Map of the 11p15 imprinted region. Maternally expressed genes are shown in red and paternally expressed genes are shown in blue. Genes shown in gray are not imprinted. The direction of transcription is indicated by the square arrows. Hatch marks indicate regions of 11p15 not shown. Model of imprint regulation for domains 1 and 2 on 11p15. Known regulatory mechanisms shown by arced arrows and dashed arrows indicate proposed regulatory pathways. DMR1 and DMR2 locations are indicated by blue and red colored boxes, respectively. Methylation is indicated by a circle containing a methyl-group (CH3).

Rosanna Weksberg et al. Hum. Mol. Genet. 2003;12:R61-R68©2003 by Oxford University Press

Moleküler Tanı: Birinci aşamada sitogenetik olarak tespit edilebilen translokasyon, inversiyon veya duplikasyonların araştırılması amacıyla kromozom analizi (karyogram) önerilmekte ve yapılan bu testle olguların %1-2’sine tanı konulabilmektedir.

Karyotip analizi ile birlikte ya da hemen sonraki aşamada çalışılması önerilen KCNQ1OT1 (DMR2) ve H19 (DMR1) metilasyon analizleri ile hastaların yaklaşık %40-57’ine tanı imkanı sunulmaktadır.

Bu analizlerle de tanı konulamaması durumunda; simpleks vakalara %10 tanı değeri olan 11p15.5 paternal UPD testi, ailesel geçişli vakalara ise %40 tanı imkanı sunan CDKN1C tüm gen dizi analizi çalışılması önerilmektedir.

Alagille Sendromu (Del 20p11.2)

Alagille Sendromu yüksek oranda hepatik, kardiak ve renal tutulumun gözlendiği kompleks multisistemik bir hastalıktır. Otozomal dominant kalıtım gösterir.İnsidansı 1/100.000 Olgular genellikle ilk altı aydan sonra semptomatik hale gelmektedir. 

En sık gözlenen klinik tablo kolestazdır.İntrakardiak lezyonlarla Anatomik veya fonksiyonel renal patolojiler Posterior embriyotokson Jagged 1 gen mutasyonunun varlığı hastalığa özgü tanı kriterleridir.

Şu ana kadar sendromla ilişkili iki gen (JAG1 ve NOTCH2) bulunmuştur.

Hastaların %30-50'si bu mutasyonları ailesinden almakta iken

%50-70’inde ilk kez (de novo mutasyon) kendilerinde ortaya çıkmaktadır.

Moleküler Tanı: JAG1 tüm gen dizi analizi klinik özellikleri taşıyan hastaların yaklaşık %88'ine tanı konmasını sağlamaktadır. Ayrıca ilgili bölgede yapılan Del 20p12 FISH testi ile hastaların yaklaşık %7'sine tanı konulabilmektedir.

Schematic representation of the JAG1 protein (1218 amino acids). It contains signal peptide : SP (1-33), delta, serrate, lag-2 domain : DSL (185-229), 16 EGF-like repeats (230-856 ; cf table 3), cysteine-rich region : CR (863-1002), transmembrane domain : TM (1068-1093), intracellular (cytoplasmic) part : IC (1094-1218).

Rubinstein-Taybi Sendromu (Del 16p13.3)

Çoğunlukla de novo mutasyonla ortaya çıkar

İnsidansı 1/250.000-300.000

Otozomal dominant geçişli mental retardasyon

Geniş el ve ayak baş parmağı

Palpebral fissürlerin aşağı doğru çekik olması

Hipoplastik maksilla

Belirgin burun ve konjenital kalp hastalığı

Mental retardasyon sendromudur.

Günümüzde hastalıktan sorumlu iki gen belirlenmiştir.

Hastaların %60’ından fazlasında CREBBP %3’ünde EP300 geni ile ilgili anomaliler saptanmaktadır. 

16p13.3 microdeletionsyndrome

ATR-16 syndrome

Rubinstein-TaybiSyndrome

Moleküler Tanı: Öncelikle hastaların yaklaşık %10’una tanı imkanı sunan ve CREBBP genindeki mikrodelesyonları tespit edebilen Del 16p13.3 FISH analizinin yaptırılması önerilmektedir.

Bu test ile delesyon belirlenmemesi halinde %30-50 tanı değerine sahip CREBBP tüm gen dizi analizi yaptırılması önerilmektedir.

Yine hastaların %3’üne tanı imkanı sunan EP300 tüm gen analizi de önerilen bir çalışmadır. 

Miller-Dieker Sendromu (Del 17p13.3)

Miller-Dieker Sendromu, beyin morfogenez geninin (LIS1) delesyonundan kaynaklanan lizensefali sendromudur.

Frekansı bilinmiyor.

Bu sendromun %80'i de novo gerçekleşmekte, %20'si ise anne ya da babadaki dengeli translokasyon taşıyıcılığı veya inversiyondan kaynaklanmaktadır. 

Bu sendromda belirgin alın, iki taraflı temporal basıklık, kısa burun, mikrognati, mikrosefali, kulak anomalileri gibi fasiyal dismorfik bulgular bulunabilmektedir. Bazı hastalarda septum pellisidum veya korpus kallosum alanlarında küçük orta hat kalsifikasyonları olabilmektedir. Düşük doğum ağırlığı, kardiak malformasyonlar (%20-25), erkeklerde genital anomaliler (%70), sakral çukurluk (%70), klinodaktili (%40-45) gibi ilave karakteristik tablolar da gözlenebilmektedir.

Moleküler Tanı: Moleküler genetik tanı Del 17p13.3 FISH analizi ile 17. kromozomdaki delesyonun saptanması ile konulmaktadır.

Delesyon saptanamaması halinde prometafaz analizinde 17. kromozomu içeren bir translokasyonun taranması gerekebilmektedir.

Miller-Dieker PAFAH1B1 (17p13)/Smith-Magenis RAI1 (17p11) probehybridized to a normal metaphase(2RG).

Miller-Dieker PAFAH1B1 (17p13)/Smith-Magenis RAI (17p11) probe hybridized to a normal metaphase (2RG).