Periyodik Ateş Sendromları

Dr. Mustafa Yılmaz

Çukurova Üniversitesi Tıp Fakültesi

Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları AD.

Tanım

Periyodik ateş:

Son 6 ayda en az 3 atak

Ataklar arası en az 10 günün

olduğu tekrarlayan ateş

Periyodik Ateş Sendromları

Ortak Özellikler

İnflamasyonun düzenlenmesini kontrol eden proteinleri

kodlayan genlerde mutasyon (otinflamasyon)

Enfeksiyon ve otoimmünite yok

Ataklar halinde ortaya çıkan kendini sınırlayabilen

inflamasyon bulguları

Ateş, seroza/sinovyada inf, raş, urtiker benzeri,LAP

Ailede benzer öykü

Etnik köken

Amiloidoz

Patogenez

Otoinflamatuar bir hastalık

İnnate immün sistemde bozukluk

İdiopatik: PFAPA

Otozomal resesif Ailevi Akdeniz ateşi

Hiper-IgD ve periyodik ateş sendromu

IL-1R antagonist eksikliği (DIRA)

Otozomal dominant TNF reseptörü ile ilişkili

periyodik sendrom (TRAPS)

Kriyopirin ilişkili hastalıklar Muckle-Wells sendromu

Ailevi soğuk ürtikeri sendromu

Neonatal başlangıçlı multisistem inflammatuar hastalık (NOMID ya da CINCA)

PAPA (piyojenik artrit, piyoderma gangrenosum ve akne) sendromu

Periyodik ateş ve serozit atakları ile

karakterize bir hastalıktır.

Ailevi Akdeniz Ateşi (FMF)

Fizyopatoloji

Protein

Pirin (Marenostrin)

781 aminoasit

Apopitozis

Sitokin aktivasyonu

Sinyal iletimi

Nötrofiilerde, monositlerde

ve fibroblastlarda

ekspresyon

(MEditerranean FeVer)

R42W E148Q P369S F479L I591T R653H

E167D R408Q S675N

E230K M680I (G/C)

T267I M680I (G/A)

E148V M680L

L110P T681I I692del V704I

K695R G678E M694del E656A

M694V

M694I

V726A

A744S

R761H

FMF

Akdeniz ve Orta Doğu kökenli

halklarda görülmektedir

Askenazik Yahudiler: Prevalans 1/73.000, taşıyıcılık

oranı 1/135

Sefardik Yahudiler: Prevalans 1/250-1000, taşıyıcılık

oranı 1/8-16

Ermeniler: Prevalans 1/500, taşıyıcılık oranı 1/7

Türkler: Prevalans 1/1000, taşıyıcılık oranı 1/3-5

Araplar: Prevalans 1/2600, taşıyıcılık oranı 1/50

% 36

% 23

% 11

% 9

% 8 % 6

% 4

FMF-TR (n: 2838) Medicine 2005;84:1–11

Klinik

İlk atak genellikle çocuklukta, %60 10

yaşından önce, % 90 20 yaşından önce,

% 5’inde 30 yaşından sonra başlar.

Ataklar 12 saat-3 gün sürer

Ataklar arasında hasta semptomsuzdur.

Atak sıklığı: Değişken

Atak şiddeti ve sıklığı yaşla birlikte azalma

gösterir.

Ateş

Kardinal belirtilerden birisidir

12 saat ilâ 3 gün kadar

devam eder ve tedavisiz

kendiliğinden düşer.

Ateş yüksekliğinin tek

semptom olarak görülmesi

nadirdir.

Peritonit

Hastaların %95’inde vardır.

Karın ağrısı ateşten önce başlayabilir, 6-24 saat

içinde azalmaya başlar ve 1-2 gün içinde geçer.

Erişkinlerde kabızlık, bulantı ve kusma,

çocuklarda diyare yaygındır.

Artrit

Asimetrik, non-destrüktif artrit (%75)

Kısa süreli ve ani başlangıçlıdır.

Monoartrit %70, Oligoartrit %26, poliartrit %4

1-2 günde şiddetlenir, 7 gün içinde geçer

Kronik destrüktif artrit, sakroileit (% 2-5)

Plörit

Hastaların % 25-80’inde görülür.

Geçici efüzyon

Genellikle tek taraflıdır.

Perikarditle eş zamanlı görülebilir.

Süresi 3-7 gün’dür.

Erizipel benzeri döküntü

Olguların % 7-40’ında görülür.

Tipik olarak alt ekstremitede

Sıklıkla tek taraflı, sınırları

belirgin (çapı 5-20 cm), kızarık,

hassas ve ödemli lezyonlardır.

Spontan 2-3 günde düzelir.

Diğer Bulgular

Miyalji (%10)

Perikardit (%0.5-2)

Skrotal atak: Skrotal hiperemi, ödem ve ağrı

Baş ağrısı

Splenomegali (% 30-40), hepatomegali (% 20), lenfadenopati (% 1-6)

Non-amiloid glomerülopatiler

FMF-Diğer hastalıklar birlikteliği

(FMF-TR) HSP 67/2310 %2,9

PAN 23/2310 %0,1

Behçet 9/2310 %0,4

Kronik artrit 27/2310 %1,2

SLE 3/2310 %0,1

AER 114/2310 %4,9

Seronegat. Artrit 45/2310 %2,3

Medicine 2005;84:1–11

Amiloidozis

AA tipi (sekonder

amiloidoz)

Hastaların %2-40’ında

amiloidozis gelişir

Böbrekler dışında;

gastrointestinal sistem,

karaciğer, dalak, kalp,

sürrenal, tiroid, akciğer ve

testisleri de tutabilir.

İki Farklı Fenotip Vardır

Fenotip 1: Olguların çoğunu oluşturur. Tipik atak

öyküsü vardır.

Fenotip 2: Daha nadir görülür (ülkemizde % 7-25

arasındadır). Tipik atak öyküsü olmaksızın AA

tipi amiloidoz (sekonder amiloidoz) vardır.

Artmış sekonder amiloidoz riski

M694V homozigot (x 7

Hastalığı erken başlayanlarda

Geç tanı konan hastalarda

Kolşisin kullanmayan veya düzensiz kullanan hastalarda

Ailesinde amiloidoz öyküsü olanlarda (x 2-4)

SAA1 ve 2’nin polimorfizimeri

Saatçi U. Eur J Pediatr 1997

Cazeneuve C. Am J Hum Genet 2000

Türklerde %12.9 (FMF-TR)

Laboratuvar

ESH artar

Plazma fibrinojen düzeyi artar

Serum amiloid A düzeyi artar

Serum CRP düzeyi artar

Lökositoz (sola kayma)

DNA mutasyon analizi

Major kriterler:

Peritonit, sinovit veya plörit’in eşlik ettiği tekrarlayıcı ateşli ataklar

Predispozan bir hastalık olmaksızın AA tipi amiloidoz

Devamlı Kolşisin tedavisine anlamlı yanıt

Minör kriterler:

Tekrarlayan ateşli ataklar

Erizipel benzeri eritem

Birinci derece akrabalarda FMF

Kesin tanı: 2 major kriter veya 1 major + 2 minör kriter

Olası tanı: 1 major + 1 minör kriter

Tel-Hashomer tanı kriterleri

1 major

2 minör

1 minör+4 destekleyici

Livneh A, Arthritis Rheum 1997; 40:1879-1885.

Mutasyon analizi

Atipik prezentasyon

0 mutasyon 1 mutasyon 2 mutasyon

Mutmel FMF Muhtemel FMF

Kolşisin tedavisi

Yanıtsız İyi yanıt

Diğer nedenleri

araştır

FMF

Ayrıcı tanı

Apandisit

Divertikülit

Kolesistit

Piyelonefrit

Pankreatit

Herediter anjioödem

İnflamatuvar bağırsak hastalığı

İrritabl bağırsak sendromu

Peptik hastalık

Abdominal anjina

Renal kolik

Kolelityazis

Akut intermitant porfiria

Bağırsak tıkanması

Ovulasyon

Menstruasyon ağrısı

Endometriozis

Orak hücreli anemi

Behçet hastalığı

Pulmoner embolizm

Septik artrit

Akut eklem romatizması

Kollajen doku hastalığı

DİĞER PERİYODİK HASTALIKLAR

Tedavi

Kolşisin (doz 0,01-0.03 mg/kg) %65’inde tamamen düzelme,

%20-30 kadarında atak şiddeti ve sayısında azalma

%5-10 hastada yanıt alınamaz.

Talidomid

IFN-alfa Akut ataklarda adjuvan tedavi olarak

Kolşisin’e rezistan hastalarda

TNF-alfa blokerleri (İnfliximab, Etanercept)

IL-1R blokeri (Anakinra)

Rheumatol Int. 2009.29

PFAPA ‘Periodic Fever Aphthous

Stomatitis Pharyngitis Adenitis’ Ateş

Servikal lenfadenopati (%88)

Farenjit (%70-78)

Aftöz stomatit (%65-70)

Diğer: baş ağrısı (%40), karın

ağrısı (%35), bulantı- kusma (30), terleme, titreme, kas ve kemik ağrıları, artralji

PFAPA (Marshall Sendromu)

Ani başlayıp 3-5 gün sürer

Düzenli olarak 2-6 haftada bir tekrarlayan ateş atakları olur

En sık 2-5 yaş arası

Atak sıklığı 8-12/yıl

Yaşla birlikte sıklık ve şiddeti azalır

Ateşe rağmen genel durum iyi

Prodromal belirtiler

Genetik?

Tanı

Laboratuvar

Lökositoz

AFR’larında artış

Serum Ig D seviyesinde hafif artış

Boğaz kültürü (-)

MEFV mutasyonu?

Tedavi

Glukokortikoidler semptomları kontrol etmede

oldukça etkilidir (1-2mg/kg/gün)

Profilaktik olarak simetidin tedavisi (20-40

mg/kg)

Tonsillektomi steroid tedavisi %90

tonsilektomi %75

tonsilektomi ve adenoidektomi %86 oranında başarılı

bulunmuştur.

Prognoz

Ayırıcı Tanı

Enfeksiyon

Romatizmal (Behçet, JİA)

İmmün yetmezlikler

Siklik nötropeni

Diğer PAS

Prognoz

Genellikle 4 ile 9 yıl içinde kendiliğinden

iyileşir

Bugüne kadar PFAPA sendromuna bağlı

uzun dönem sekel bildirilmemiştir

Büyüme ve gelişme normal

Hiper IgD Sendromu (HIDS)

Bulgular 3-7 gün sürer, düzensiz aralıklar ile tekrarlar

Vakaların yarısında febril ataklar aşı, viral infeksiyon gibi antijen stimülasyon veya immünglobilin verilmesiyle tetiklenir Ateş

LAP (servikal)(%80)

Karın ağrısı (%70)

Kusma (60)

Diare (%80)

Eklem bulguları (%68)

Kukoküteneoz lezyonlar (%80)(eritematöz makül, papül, nodül, urtiker, peteşi-purpura, oral aft)

Splenomegali (%63)

Patogenez

Acetyl-CoA + Acetyl-CoA

HMG-CoA

5-Phosphomevalonate

Cholesterol

Mevalonic Acid

MVK

OR

MVK geninde mutasyon

Enzim aktivitesi %1’den

düşük ise Mevalonic Aciduria

MMR, serebellar ataksi,ateş

epizodları

%1-10 HIDS

Frenkel J, et al. Arthritis Rheum. 2002;46(10):2794-803

Mandey SH et al. Arthritis Rheum 2006;54:3690-3695

IL-1b

Isoprenoids

IgD yüksek

IgA yüksek

Akut faz yanıtı artmış

İdrarda mevalonik asit

İdrarda LTE4

Tedavi-Prognoz

Atakların şiddeti genellikle zamanla azalır

Ataklar arası süre hastadan hastaya değişir

Tedavilerin faydası tartışmalı

Düşük doz kortizol semptomları özellikle de artriti azaltabilir

Sekonder amiloidoz gözlenmemiş İndometazin gibi NSAİD

Prednizolon gibi steroidler

Simvastatin gibi statinler

Etanercept(Enbrel)

Anakinra (Kineret)

Tümör Nekrozis Faktör Reseptör İlişkili

Periyodik Sendrom (TRAPS) veya ailesel

Hibernian ateş

2-3 hafta süren tekrarlayan yüksek ateş atakları ile karakterize inflamatuar bir hastalıktır.

Enfeksiyon, travma veya psikolojik stress atakları tetikleyebilir

GİS bulguları (karın ağırısı, kusma, ishal)

Migratuar ağrılı cilt döküntüleri

Kas ağrısı

Konjunktivit, Periorbital ödem

Plörezi

Artrit/artralji

Böbrek yetmezliği

Patogenez

Otozomal dominant

olarak kalıtılır

Tumor Necrosis

Factor Receptor I

(TNFRI) gen

mutasyonu

Tedavi

Anti TNF (Etanercept)

Anti-IL-1

Kriyopirin ilişkili hastalıklar

(Kriyopirinopatiler)

Hastalığa yol açan CIAS1 genidir ve 1.

kromozomda yer alır

Bu grupta 3 hastalık yer alır; ağırlık sırasına

göre bunlar, Ailesel soğuk ilişkili otoenflamatuar sendrom (ASİS,

FCAS)

Muckle-Wells sendromu

Kronik infantil, nörolojik, kütanöz artropati (CINCA) veya

NOMID sendromudur

ÖZELLİK FCAS MWS CINCA

(NOMID)

Hastalık şiddeti Düşük Orta Yüksek

Başlama yaşı bebeklik çocukluk bebeklik

Tetikleyici Soğuğa maruziyet Yok Yok

Ateş sıklığı/döküntü Günlük Değişken, günlük Değişken, nadir ateş

döküntü

Eklem tutulumu Artralji Artralji, artrit Artralji, artrit, aşırı

büyümeli artropati

Nörolojik tutulum Yok Yok Kronik aseptik menenjit

Göz tutulumu Konjunktivit Konjunktivit, uveit Uveit, papiller edema,

olası optik nörit

Sağırlık Yok Sık %60-70 Sık >%60

Amiloidoz Yok Sık ( 25%) Sık ( 25%)

Kalıtım otozomal-dominant otozomal-dominant (tipik)

veya de novo (nadir)

De novo (tipik) veya

otozomal-dominant

(nadir)