Nefrectomia Citoriduttiva

1

U.O. UROLOGIAU.O. UROLOGIA

Reggio nell’EmiliaReggio nell’Emilia

Prof. Sergio LeoniProf. Sergio Leoni

2

www.curare-urologia.com

3

NEFRECTOMIA RADICALE CITORIDUTTIVA

NELL’ERA DELLE TARGETED THERAPIES

4

Ruolo della

Nefrectomia citoriduttiva

nell’era della

Targeted Therapy

5

• RCC 5% dei Tumori epiteliali– Cell chiare 85%– Metastatici nel 25%

• Sopravvivenza (2aa) 10-20%

6

7

Nefrectomia RadicaleNefrectomia Radicale

Rappresenta l’unica terapia efficace nel trattamento dei pazienti con carcinoma

renale

8

Nefrectomia RadicaleNefrectomia Radicale

Rimozione in blocco di rene, surrene e fascia di Gerota.

La scelta della tecnica chirurgica dipende dalla sede e dimensioni della neoplasia, dalle caratteristiche del paziente e dall’esperienza dell’operatore

9

Nefrectomia Radicale a cielo apertoNefrectomia Radicale a cielo aperto

Approccio più comune per via transperitoneale

- Campo chirurgico più ampio

- Migliore accesso ai vasi

10

Neoplasie Renali in Stadio AvanzatoNeoplasie Renali in Stadio Avanzato

La nefrectomia radicale può giocare un ruolo importante nel trattamento dei carcinomi in

fase avanzata soprattutto in presenza di poche metastasi a distanza

11

Pantuck AJ et al: J Urol 166, 2001Pantuck AJ et al: J Urol 166, 2001

Il miglioramento delle

tecniche chirurgiche e

delle metodiche di

diagnosi precoce ha

determinato

l’incremento della

sopravvivenza dei

pazienti affetti da

RCC.

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TERAPIA CHIRURGICA RADICALE E CONSERVATIVATERAPIA CHIRURGICA RADICALE E CONSERVATIVA

DEL CARCINOMA RENALE A CELLULE CHIARE: DEL CARCINOMA RENALE A CELLULE CHIARE:

esperienza congiunta di 2 centri urologiciesperienza congiunta di 2 centri urologici

Pini G, Rossi R, Mora A, Spatafora S, Martino F, Spagni M, Pini G, Rossi R, Mora A, Spatafora S, Martino F, Spagni M,

Ferretti S*, Cortellini P* e Leoni SFerretti S*, Cortellini P* e Leoni Surologia ASMN Reggio Emilia; *Urologia ao universitaria Parmaurologia ASMN Reggio Emilia; *Urologia ao universitaria Parma

1999-2005298 pazientiAnalisi retrospettiva

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SINTOMI E

SEGNI

INCIDENTALE69%

FEBBRE, ALTRO

3%

CALO PONDERALE

3%

DOLORE, MASSA

EMATURIA 3%

EMATURIA 7%

DOLORE LOMBARE,

COLICA15%

1999-2005, Reggio Emilia

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STADIAZIONESTADIAZIONE PATOLOGICA pTNMPATOLOGICA pTNM• pT1pT1 154 (54%)154 (54%) • pN0• pN0 254 (88,5%)254 (88,5%) •• pM0pM0 263 (91,6%)263 (91,6%)• pT2pT2 47 (16,7%47 (16,7% •• pN1 pN1 11 (3,9%)11 (3,9%) • pM1• pM1 24 ( 8,4%)24 ( 8,4%)• pT3apT3a 29 (10,1%)29 (10,1%) • pN2• pN2 22 (7,6%)22 (7,6%)• pT3bpT3b 53 (18,5%)53 (18,5%) • • Vena renale 47Vena renale 47 G1 - Ben differenziatoG1 - Ben differenziato 49 (17,7%)49 (17,7%) • • Cava sottoepatica 6Cava sottoepatica 6 G2 - Mediamente differenziatoG2 - Mediamente differenziato 146 ( 52%)146 ( 52%)• pT3cpT3c 1 (0,3%)1 (0,3%) G3 - Scarsamente differenziatoG3 - Scarsamente differenziato 59 (21,2%)59 (21,2%)• pT4pT4 3 ( 1%)3 ( 1%) G4 – AnaplasticoG4 – Anaplastico 26 ( 9,3%)26 ( 9,3%)


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Evoluzione tasso d'incidenza di RCC (Renal Cell Carcinoma) eleggibili ad NSS

(Nephron Sparing Surgery)

0%

20%

40%

60%

80%

1999 2000 2001 2002 2003 2004

Diagnosi Incidentale

NSS (Nephron Sparing Surgery)

≤ 4Cm

Diagnosi incidentale (provincia di Reggio Emilia)incrementodal 40% (1999) al 75% (2004).


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Tasso di Sopravvivenza in relazione alla Stadio pT1-T4 N0M0

0%20%40%60%80%

100%

mesi

T1T2T3aT3bT3cT4

Tasso di sopravivvenzapT3apT3bpT3cpT4


17

n° SEDI n° Pz

Una 11

Due 9

Tre 3

Quattro 1

Sede

Surrene 9

Polmone 7

Osso 4

Peritoneo 4

Fegato 3

Linfonodi 3

Altre 3

Rene 2

Muscolo Ileo Psoas

2

Colon 1


18

Metastasi e FollowUP

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

90%

100%

no M 1M+ 2M+ 3M+ 4M+

numero Metastasi

deceduti

ripresa

non segni di ripresa

Potenza (non segni diripresa)

Potenza (deceduti)

Potenza (ripresa)


298 pazienti24 metastatici

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Deceduti Ripresa Non segni di ripresa

n° % n° % n° %

0M+ 32 12,9 27 10,8 190 76,3

1M+ 11 61,1 4 22,5 3 16,7

2M+ 8 100 - - - -

3M+ 1 100 - - - -

4M+ 1 100 - - - -

Follow-up e numero delle metastasi.

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Nell’era della Chemioterapia (unica opzione sistemica a disposizione)

Nessuna indicazione alla N.CitoriduttivaDekernion JB, The natural history of metastatic renal cell carcinoma: ac omputer analisys

J Urol. 1978; 120:148-52

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Nell’ era della Citokine

Nuovo Interesse nella N. Citoriduttiva

•Nessun incremento del tasso di risposta alla terapia

•Incremento nella sopravvivenza globale del 10-20%(follow-up 1anno)

N Citoriduttiva +IFNalfa IFNalfa

2 trials prospettici randomizzati2 trials prospettici randomizzatiFlaningan, N Engl J Med 2001Mickisch GH, Lancet 2001

22

23

ECOG PERFORMANCE STATUSIs an indipendent predictor of survival on

localized &

MetastaticRCC

Negreier S et al, Ann Oncol 2002 12:1460-8

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to assess

1) how a patient's disease is progressing, 2) how the disease affects the daily living abilities of the patient, 3) determine appropriate treatment and prognosis.

ECOG PERFORMANCE STATUS*

Grade ECOG

0 Fully active, able to carry on all pre-disease performance without restriction

1 Restricted in physically strenuous activity but ambulatory and able to carry out work of a light or sedentary nature, e.g., light house work, office work

2 Ambulatory and capable of all selfcare but unable to carry out any work activities. Up and about more than 50% of waking hours

3 Capable of only limited selfcare, confined to bed or chair more than 50% of waking hours

4 Completely disabled. Cannot carry on any selfcare. Totally confined to bed or chair

5 Dead

As published in Am. J. Clin. Oncol.:Oken, M.M., Creech, R.H., Tormey, D.C., Horton, J., Davis, T.E., McFadden, E.T., Carbone,P.P.: Toxicity And Response Criteria Of The Eastern Cooperative Oncology Group. Am J Clin Oncol 5:649-655, 1982.

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Prerequisiti della N Citoriduttiva

• La morbidità chirugia correlata non deve minare la possibilità di ricevere una terapia sistemica

• La N citoriduttiva rappresenta la neoadiuvante alla terapia sistemica

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Razionale

• Rimuovere la fonte di eventuali nuove metastasi

• Ridurre le complicanze legate alla neoplasia primaria che possono impedire l’esecuzione di immunoterapia

• Miglioramento del “performance status” e quindi miglior tolleranza dell’immunoterapia

Shomik S. et all: World J urol 2005; 23:155-160

27

Vantaggi• Riduce complicanze locali

• Riduce la massa tumorale totale

• Migliora la risposta alla immunoterapia sistemica con una > sopravvivenza globale.

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surrene

uretere

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Svantaggi

• Associata a significativa morbidità

• Serie complicanze– METASTASI: fattore predittivo indipendente di

mortalità post nefrectomia open

• N Citoridutt negli ECOG 1 : beneficio di solo poche settimane

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• Al momento attuale non esistono nomogrammi prognostici validati indicanti i paz candidabili alla N Citoriduttiva.

• È necessario introdurre nuovi criteri di stratificazione per valutare l’efficacia della N citoriduttiva e la terapia sistemica adiuvante

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La % di tumore rappresentata dalla neoplasia primitiva sull’intera massa

neoplastica (Primitivo + metastasi) valutata all’ imaging:

fattore predittivo indipendente di sopravvivenza malattia specifica

Fractional Percentage Tumor VolumePierorazio et al, BJU Int 2007;100:755

>90% 11,6 mesi<90% 2,9 mesi

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ETÀ

N°Mortalità

perioperatoria

>75aa 24 pz 21%

≤75aa 380 pz 1,3%

Kader et al. Cytoreductive nephrectomy in the elderly patient. J Urol 2007; 177:855

Ma studio retrospettivo; pz non ben distribuiti, nessun studio randomizzato SULL’ETÀ

33

v. cava

a. renale dx

Rene dx

34

• Altre indicazioni sono:– Stadio clinico< T3b– N1 o N0

Ma studio retrospettivo; pz non ben distribuiti,

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Approccio chirurgico• LAPAROSCOPIA tecnica miniinvasiva,

goldstandard nel trattamento di RCC <T2

• LAPAROSCOPIA nella N Citoriduttiva?

Minori perdite ematiche

MA• Uguale tempo operatorio• Tasso complicanze (non ematiche) uguali

Rabets JC et al. Laparoscopy vs open cytoreductive nephrectomy for metastatic renal cell carcinoma. Urology 2005;64:930

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T4

• Grandi masse associate frequentemente a M+ viscerali

• Prognosi povera

• Indicazione solo palliativa

• Non è stato ancora dimostrato un’incrementeo sulla sopravvivenza malattia specifica.

37

TKIs (tyrosine Kinase inhibitors) •Hanno spiazzato le citokine in 1° linea Motzer er al. Sunitinib vs Ifn Alfa in M+ RCC. N Engl J Med 2007;356:115

•Hanno mostrato superiorità anche in 2° linea

• Tuttavia nessuna TKI ha mostrato di estendere la sopravvivenza globale a qualunque fase della malattia metastatica

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• Nell’era dei TKIs che ruolo ha la N citoriduttiva?

TKIs (tyrosine Kinase inhibitors)

39

• Attualmente non c’è nessuna indicazione all’associaziont TKI + N Citoriduttiva

• 17 paz sutinimib – Riduzione del vol tot del tumore (del 31%) – Aumento della necrosi del tumore (del 39%)

• Ma ECOG ≥1 e/o Alto rischio chirurgico non dovrebbero ricevere N Citoriduttiva


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• N Citoriduttiva è necessaria?

• Se si, quale è lo schema ottimale?

• Se la nefrectomia è necessaria deve precedere o seguire la TKI therapy?


41

• Importanti effetti collaterali– Letargia– Nausea – Vomito– Diarrea– Tossicità epatica– Interazione con molecole inducibili il CYT 450

• Alterazioni del metabolismo farmacologico– Compromissione dell’efficacia di antibiotici

postoperatori

• Immunosoppressione– Possibilità infezioni sistemiche perioperatorie


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• Effetto Tromboembolico– Necessario associazione EBPM

• Guarigione ferita lenta– Incrementa rischio di deiscenza

• Perforazione intestinale

• Alterazioni cardiovascolari– Possono precludere la nefrectomia post tp

neoadiuvante

43

FUTURE risposte

• CARMINA trial fase III & EORTC trial– Sunitinib neoadiuvante

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Health & Medicine

Nefrectomia Citoriduttiva