Nefrolitíase Orson W Moe Khashayar Sakhaee Naim M Maalouf Disponível em http://www.medicinanet.com.br/,acessado em 29/08/2013 Última revisão: 25/06/2013

Nefrolitíase – Orson W. Moe, Khashayar Sakhaee, Naim M. Maalouf   Orson  W.  Moe,  MD Professor,  Department  of  Internal  Medicine,  Charles  and  Jane  Pak  Center  for  Mineral  Metabolism  and  Clinical  Research,  University  of  Texas  Southwestern  Medical  Center,  Dallas,  TX   Khashayar  Sakhaee,  MD Professor,  Department  of  Internal  Medicine,  Charles  and  Jane  Pak  Center  for  Mineral  Metabolism  and  Clinical  Research,  University  of  Texas  Southwestern  Medical  Center,  Dallas,  TX   Naim  M.  Maalouf,  MD Assistant  Professor,  Department  of   Internal  Medicine,  Charles  and  Jane  Pak  Center  of   Mineral   Metabolism   and   Clinical   Research,   University   for   Texas   Southwestern  Medical  Center,  Dallas,  TX     Artigo   original:  Moe   OW,   Sakhaee   K,  Maalouf   NM.  Nephrolithiasis.   ACP  Medicine.  2010;1-­‐12. [The   original   English   language  work   has   been   published   by   DECKER   INTELLECTUAL  PROPERTIES   INC.  Hamilton,  Ontario,  Canada.  Copyright  ©  2011  Decker   Intellectual  Properties  Inc.  All  Rights  Reserved.] Tradução:  Soraya  Imon  de  Oliveira Revisão  técnica:  Dr.  Euclides  Furtado  de  Albuquerque  Cavalcanti    

Definição da doença O termo nefrolitíase, frequentemente empregado como sinônimo de urolitíase, refere-se à formação de cálculos sólidos constituídos de proteína e materiais cristalinos, junto ao lúmen do trato urinário, fixos ao uroepitélio. Existe um número desconhecido e provavelmente amplo de indivíduos com nefrolitíase subclínica, que não apresentam sinais nem sintomas. A nefrolitíase tem afligido os seres humanos desde os primeiros registros históricos e tem sido observada em uma ampla gama de animais. O rim de um mamífero terrestre enfrenta um desafio formidável ao ser incumbido da tarefa de excretar uma enorme quantidade de solutos altamente insolúveis contidos em um volume bastante pequeno. Numerosos mecanismos de defesa contribuem para evitar que os cristais se formem e fiquem aderidos ao uroepitélio. Contudo, a fisiologia é imperfeita, e a falha no desempenho desta tarefa resulta na nefrolitíase. Esta condição, vale lembrar, não constitui um “diagnóstico” verdadeiro, uma vez que os cálculos renais podem se formar devido a uma ampla gama de doenças subjacentes. Conceitualmente, o diagnóstico de nefrolitíase por si só é um diagnóstico tanto quanto o são febre ou edema. É dever do clínico

procurar e descobrir a patofisiologia subjacente, bem como a causa da formação dos cálculos renais. Epidemiologia                  A   nefrolitíase   constitui   um   problema   de   saúde   global   que   permeia   todas   as  regiões   geográficas   e   classes   econômicas.   As   estimativas   atuais   apontam   uma  incidência   anual   de   1%,   prevalência   de   3   a   5%   e   um   risco   vitalício   de   25%.1  A  incidência   da   urolitíase   tem   aumentado   com   o   passar   do   tempo.2  A   nefrolitíase   é  recorrente   na   maioria   dos   casos   e   este   aspecto,   na   maioria   dos   indivíduos,  transforma-­‐a  em  uma  aflição  que  persiste  por  toda  a  vida.3  Trata-­‐se  de  uma  condição  mais  comum  entre  os  homens  do  que  entre  as  mulheres  durante  a  maior  parte  da  fase  adulta,  exceto  na  6ª  década  da  vida,  quando  sua  incidência  é  nivelada.4  Existem  variações   geográficas   em   termos   de   prevalência   dos   cálculos,   tendo   sido  identificados   “cinturões   de   cálculos”   regionais   que   foram   atribuídos   a   fatores  genéticos  e  ambientais   (p.  ex.,  clima  quente  [perda  de   líquidos]  e  exposição  ao  Sol  [vitamina  D]).  A  prevalência  entre  hispânicos  e  asiáticos  é  intermediária  entre  aquela  observada  nas  populações  de  brancos  e  afrodescendentes.4  O  risco  de  nefrolitíase  é  mais   alto   em   indivíduos   obesos.2,5  Um   índice   de   massa   corporal   ou   uma  circunferência  de  cintura  maiores  e  um  ganho  de  peso  da  ordem  de  15,9  kg  desde  o  início  da  fase  adulta  são  fatores  que  estão  associados  a  maior  risco  de  formação  de  cálculos.5  A   distribuição   dos   tipos   de   cálculos   no   mundo   ocidental   difere   de   um  estudo  para  outro,  mas  pode  ser  representada  pelas  seguintes  estimativas:  oxalato  de  cálcio,  65%;  fosfato  de  cálcio,  15%;  ácido  úrico,  10%;  cistina,  2%;  e  estruvita,  5%.6,7                  O   Urological   Diseases   in   America   Project   calculou   para   o   ano   de   2000,   nos  Estados   Unidos,   uma   estimativa   de   gasto   conservadora   anual   com   casos   de  nefrolitíase   da   ordem   de   alguns   bilhões   de   dólares.   Esta   estimativa   demonstra   a  carga  nos    indivíduos  em  idade  produtiva  e  na  sociedade  em  geral.  As  estratégias  de  tratamento   que   empregam   testes   simples   e   terapias   farmacológicas   econômicas  mostraram-­‐se   eficazes   e   custo-­‐efetivas.8Um   estudo   retrospectivo   de   pacientes  seguidos   durante   20   anos   demonstrou   a   eficácia   sustentada   da   terapia  médica   na  promoção  de  melhora  dos  parâmetros  bioquímicos  e  eventos  clínicos.9  

Etiologia e genética                  Conforme   já   mencionado,   a   nefrolitíase   pode   surgir   a   partir   de   uma   ampla  variedade   de   etiologias   subjacentes.   Definitivamente,   não   é   do   melhor   interesse  para  o  paciente  quando  o  clínico  trata  a  nefrolitíase  como  um  diagnóstico  final,  sem  investigar  de  forma  mais  aprofundada  a  etiologia  subjacente.  A  natureza  recorrente  dos   cálculos   renais   e  o   fato  de  haver  numerosas  etiologias   subjacentes   tratáveis   e  potencialmente   prejudiciais   exigem   um   grau   mínimo   de   avaliação   de   todos   os  pacientes   formadores   de   cálculos.   A  Tabela   1  apresenta   uma   lista   de   etiologias,   e  mais  detalhes  são  fornecidos  na  seção  sobre  diagnóstico,  adiante.  O  baixo  volume  de  urina   atribuído   à   baixa   ingesta   de   líquidos   ou   às   perdas   cutâneas   e/ou   intestinais  constitui  um  fator  de  risco  universal.10  Uma  elevada  ingesta  proteica  impõe  um  risco  3   vezes   maior   de   desenvolvimento   de   hipercalciúria,   hipocitratúria   e  hiperuricosúria.11  Uma  elevada  ingesta  de  sal  invariavelmente  aumenta  a  excreção  de  cálcio12  e  tem  o  potencial  de  diminuir  a  concentração  de  citrato  na  urina.  Uma  ampla  variedade   de   doenças   metabólicas   sistêmicas   aumenta   o   risco   de   formação   de  

cálculos  [Tabela   1].   O   hiperparatireoidismo   e   algumas   doenças   granulomatosas,  como   a   sarcoidose,   acarretam   elevação   da   excreção   urinária   de   cálcio.13  A   gota,   o  diabetes   de   tipo   2   e   a   síndrome   metabólica   estão   associados   a   um   risco   geral  aumentado   de   formação   de   cálculos,   contudo   foi   comprovada   a   relação   destes  fatores   com  cálculos  de  ácido  úrico.14,15  Uma  variedade  de  doenças   intestinais  pode  acarretar   a   formação   de   cálculos   renais   via   mecanismos   que   se   sobrepõem   a  algumas  condições  já  discutidas:  perda  de  sódio  e  líquidos  (baixo  volume  de  urina),  perda   de   potássio   e   álcali   (hipocitratúria)   e   formação   de   complexos   de   cálcio   e  gordura   com   consequente   aumento   da   absorção   intestinal   de   oxalato.   Quando   a  investigação  de  etiologias  conhecidas  é  infrutífera,  recorre-­‐se  aos  termos  descritivos  (p.   ex.,   “hipercalciúria   idiopática”)   sobretudo   para   fins   de   comunicação.   A  hipercalciúria   idiopática   consiste   em   uma   coleção   heterogênea   de   anormalidades,  que   inclui   a   hiperabsorção   intestinal   de   cálcio,   reabsorção   óssea   aumentada   e  vazamento   de   cálcio   urinário.16  Há   também   pacientes   que   apresentam   excreção  aumentada   de   oxalato,   mas   sem   causas   intestinais   ou   metabólicas   identificáveis.  Conforme   é   detalhado   a   seguir   [ver   História],   os   fármacos   podem   alterar   a  composição  bioquímica  da  urina  e  aumentar  o  risco  de  formação  de  cálculos  ou,  em  alguns   casos   inusitados,   os   próprios   fármacos   podem   se   precipitar   na   urina   e  produzir  um  nefrólito  de  fármaco.   Tabela  1.  Etiologia  da  nefrolitíase

Condição

Tipo  de  cálculo*

Oxalato  de  cálcio

Fosfato  de  cálcio

Ácido  úrico

Estruvita

Cistina

Fármacos

Ambiental/dietética             Volume  de  urina  reduzido + + + + + + Dieta  rica  em  proteína +   +       Dieta  rica  em  sal +          

Metabólica             Hiperparatireoidismo  primário + +         Doenças  granulomatosas +           Acidose  metabólica +   +       Síndrome  metabólica/gota/diabetes  de  tipo  2 +   +       Condições  hiperuricosúricas +   +      

Doenças  intestinais +           Condições  de  diarreia  crônica +   +       Má  absorção  de  gorduras +          

Pós-­‐cirurgia  bariátrica +   +       Idiopática            

Hipercalciúria + +         Hiperoxalúria +          

Síndromes  congênitas             Acidose  tubular  renal   +         Cistinúria         +   Hiperoxalúria  primária +          

Infecção  do  trato  urinário       +     Medicações            

Fármacos  que  alteram  a  bioquímica  urinária + + +     +

Fármacos  insolúveis             *Os  tipos  de  cálculo  raros  foram  omitidos.                    Em   muitas   doenças   mendelianas   monogênicas   incomuns,   os   cálculos   renais  integram  as  manifestações  da  condição.17,18  Ainda  que  seja  pouco  comum,  os  clínicos  devem  saber  da  existência  destas  condições,  as  quais  estão  resumidas  na  Tabela  2.  Os   tipos   mais   comuns   de   cálculos   renais   encontrados   na   prática   são   mais  provavelmente  traços  complexos  poligênicos  associado  a  componentes  ambientais.  Este  último  tipo  é  discutido  nesta  seção.  O  agrupamento  familiar  da  nefrolitíase  foi  observado   já   no   início   do   século   XIX.19  A   evidência   de   um   componente   genético  determinante   de   cálculos   renais   é   bem   aceita,   embora   a   maioria   dos   dados   se  baseiem  na  demonstração  de  relações  de  correlação,  em  vez  de  relações  causativas.  Os  estudos  epidemiológicos  que  empregam  modelos  estatísticos  foram  realizados  no  contexto  de  estudos  sobre  agregação  familiar  e  gêmeos.  Também  foram  realizadas  tentativas   de   se   estabelecer   uma   associação   de   genótipo-­‐fenótipo   ou   uma   ligação  com   genes   candidatos   específicos.   Além   disso,   foram   conduzidos   estudos   de  associação   genômica   ampla.   Um   breve   resumo   de   diversos   estudos   populacionais  indica  que   cerca  de  40%  dos  pacientes   formadores  de   cálculo  apresentam  história  familiar   positiva,   com  um   risco   relativo   aproximado  de  4   vezes  para  um   familiar   e  uma  contribuição  genética  geral  para  o  risco  de  formação  de  cálculos  em  torno  de  50%.  Em  um  estudo  envolvendo  a  análise  de  2.000  gêmeos  monozigóticos  e  1.400  gêmeos  dizigóticos,  observou-­‐se  uma  taxa  de  concordância  de  32%  entre  os  gêmeos  monozigóticos  e  de  17%  entre  os  gêmeos  dizigóticos.20  No  caso  dos  pares  de  gêmeos  discordantes,   parte   do   efeito   poupador   presente   no   irmão   não   afetado   pode   ser  potencialmente  atribuída  a  fatores  ambientais.   Tabela  2.  Causas  monogênicas  de  nefrolitíase*

Doença Gene e herança Proteína

Outras características além dos cálculos

dATR

ATP6V1B1 (AR)

Subunidade B1 da H+ATPase de tipo V Surdez

ATP6V0A4 (AR)

Subunidade a4 da H+ATPase de tipo V Audição normal

SLC4A1 (AR)

Trocador de ânion (AE) 1

Ovalocitose, anemia hemolítica

SLC4A1 (AD)

Trocador de ânion (AE) 1

Sem defeitos eritrocitários

Doença de Dent CLCN5 (LX) Canal de cloreto CLC-5 Síndrome de Fanconi

Síndrome oculocerebral de Lowe

OCRL1 (LX)

Fosfatidilinositol-4,5-bisfosfato 5 fosfatase

Síndrome de Fanconi, raquitismo, catarata, retardo mental

Síndrome de Bartter

NKCC2 (AR)

Cotransportador de sódio e cloreto de potássio (NKCC)

Clássica (manifestação menos severa na infância) ou pré-natal (hidrâmnio, perda de sal)

KCNJ1 (AR)

Canal de potássio medular externo renal (ROMK)

Síndrome de Bartter clássica ou pré-natal

CLCNKb (AR)

Canal de cloreto, CLC-Kb

Habitualmente, clássica (mais branda); pode se manifestar sem nefrocalcinose

BSND (AR)

Barttin, subunidade de CLC-Kb Associada à surdez

CASR (AD)

Receptor cálcio-sensível (mutação ativadora)

Hipocalcemia; também conhecida como hipocalcemia autossômica dominante

Raquitismo hipofosfatêmico hereditário

SLC34A3 (AD/R)

Cotransportador  de  fosfato  de  sódio  do  tipo  2C  (NaPi-­‐2c)

Hiperfosfatúria, raquistimo, hipervitaminose D

Hipoparatireoidismo isolado familiar

CASR(AD) Receptor cálcio-sensível (mutação ativadora) Hipocalcemia

PTH (AR ou AD) PTH

Hipocalcemia, hiperfosfatemia

GCMB Células da glia sem fator de transcrição B

Hipocalcemia, hiperfosfatemia

Hipomagnesemia familiar com hipercalciúria e nefrocalcinose

PCLN1 (AR) Paracelina 1

Hipomagnesemia, hiperuricemia, poliúria, anormalidades oculares

Cistinúria

SLC3A2 (AR)

Transportador de aminoácido rBAT

Cistinúria SLC7A9 (AR)

Transportador de aminoácido b0,+AT

Hiperoxalúria primária

AGXT(AR) Alanina/glioxilato aminotransferase

Hiperoxalúria, nefrocalcinose, oxalose sistêmica

GRHPR (AR)

Glioxilato redutase/ hidroxipiruvato redutase

Síndrome de Lesch-Nyhan, síndrome deKelley-Seegmiller HPRT (LX)

Hipoxantina-guanina fosforribosiltransferase

Hiperuricosúria, gota, síndrome neurológica

Hipouricemia renal

SLC22A12 (AR)

Transportador de ácido úrico URAT1 Hipouricemia

SLC2A9 (AR)

Transportador de ácido úrico GLUT9

Nefrolitíase e lesão renal aguda do exercício

AD = autossômico dominante; AR = autossômico recessivo; dATR = acidose tubular renal distal; LX = ligado ao X; PTH = paratormônio. *Foram   omitidas   numerosas   doenças   monogênicas   raras   distintas   que   estão  associadas   à   disfunção   tubular   proximal   e   à   suscetibilidade   à   nefrolitíase  hipercalciúrica.   Alguns   exemplos   de   doenças   (gene   e   proteína   entre   parênteses)  incluem   a   tirosemia   de   tipo   1   (FAH,   fumarilacetoacetato   hidrolase),   doença   do  armazenamento   de   glicogênio   de   tipo   1a   (G6PC,   glicose-­‐6-­‐fosfatase),   doença   de  Wilson   (ATP7B,  ATPase   translocadora   de   cobre   de   tipo   P),   síndrome   de   Liddle  (SCNN1B/G,  subunidades  do  canal  de  sódio  epitelial)  e  pseudo-­‐  hipoaldosteronismo  de  tipo  2  (WNK4,  serina-­‐treonina  quinase  sem  lisina).  

Patofisiologia                  É  bem  reconhecido  que  a  nefrolitíase  é  uma  doença  sistêmica.21  Mesmo  quando  o   paciente   apresenta   envolvimento   aparente   apenas   do   trato   urinário,   existem  múltiplas   anormalidades   subclínicas   subjacentes   à   síndrome.   Este   conceito   é  importante  por  vários  motivos.  Do  ponto  de  vista  de  um  clínico,  é  importante  estar  a  par   da   natureza   multiórgãos   para   que   seja   possível   estabelecer   um   diagnóstico  correto   e   prescrever   as   devidas   medidas   terapêuticas.   Os   formadores   de   cálculo  renal   apresentam   menor   densidade   óssea   e   risco   aumentado   de   fraturas.22  A  hiperoxalúria   pode   ser   útil   como   sentinela   da   patologia   intestinal.   A   formação   de  cálculos  de  ácido  úrico  pode  ser  precursora  de  um  diabetes  de  tipo  2  subjacente.  Em  termos  de  patofisiologia,  a  natureza  sistêmica  da  doença  representa  a  chave  para  a  descoberta  da  raiz  das  anormalidades  bioquímicas  urinárias  e  para  o  planejamento  de  uma  terapia  específica.                  É  possível  considerar  a  patofisiologia  em  3  categorias  conceituais  amplas.  Para  haver   formação   de   cálculos,   são   necessários   (1)   uma   concentração   excessiva   de  soluto(s)   com  excesso   de   solubilidade   na   urina;   (2)   desequilíbrio   de  modificadores  (promotores   e   inibidores)   de   cristalização   na   urina;   e   (3)   anormalidades   epiteliais  que   permitam   a   fixação   e   subsequente   desenvolvimento   destes   cristais   em  nefrólitos  [Figura  1].  Estes  fatores  atuam  em  conjunto  e  eventualmente  resultam  na  formação  de  um  cálculo  renal.  

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Figura  1.  Patofisiologia  da   formação  de  cálculos  exemplificada  por  um  cálculo  de  oxalato   de   cálcio   comum.   (1)   A   concentração   de   soluto(s)   excede   o   produto   de  solubilidade  e  acarreta  a  formação  da  fase  sólida.  (2)  Desequilíbrio  entre  inibidores  e  promotores  da  cristalização,  aglomeração  e  crescimento.  (3)  Lesões  epiteliais  que  permitem  a  fixação  dos  cristais  e  sua  transformação  subsequente  em  cálculos.                    A  concentração  excessiva  de  solutos  modestamente  solúveis  na  urina  pode  ser  causada   por   uma   gama   bastante   ampla   de   anormalidades   sistêmicas.   Uma  explicação  detalhada  sobre  este  aspecto  foge  ao  escopo  deste  capítulo.  Todavia,  as  anormalidades  associadas  a  cada  um  dos  solutos  listados  na  Figura  1  podem  resultar  de   múltiplos   mecanismos   e   frequentemente   ocorrem   combinadas   em   um   dado  paciente.  Mais  uma  vez,   isto  destaca  a   importância  da   realização  de  pelo  menos  1  tipo  de  avaliação  da  patofisiologia  subjacente  da  nefrolitíase  na  prática  clínica.  Como  os  solutos  que  contribuem  diretamente  para  a   formação  de  cálculos  estão  sempre  presentes  em  concentrações  superiores  a  suas  próprias  solubilidades,  até  mesmo  na  urina   normal,   estes   solutos   permanecem   em   solução   somente   por   meio   da   ação  

protetora   dos   inibidores   de   cristalização,   aglomeração   e   crescimento.23  A   lista   de  inibidores   putativos   é   longa,   e  muitos   ainda   são   pouco   conhecidos.24  O   inibidor   de  cálculos  mais  bem  estudado  é  o  citrato.  O  citrato  quela  o  cálcio  com  alta  afinidade  em  um  complexo  solúvel,  prevenindo  a   ligação  do  cálcio  ao  oxalato  e   fosfato  para  formação  de  complexos   insolúveis.25,26  Além  disso,  o  citrato   inibe  a  aglomeração  e  o  desenvolvimento  dos  cristais.25,26  O  distúrbio  envolvendo  este  inibidor  (hipocitratúria)  constitui  uma  das  principais  causas  identificáveis  e  tratáveis  da  nefrolitíase.  Embora  a   cristalúria   seja   comumente   observada   em   indivíduos   normais,   estes   cristais   não  aderem  ao  uroepitélio  nem  se   transformam  em  nefrólito.  Os   fatores  epiteliais  que  permitem  a  formação  de  cálculos  são  conhecidos  apenas  para  os  cálculos  de  oxalato  de   cálcio   comuns.  As   informações  existentes   sobre  os  outros   tipos  de   cálculos   são  bastante  limitadas.  O  evento  primário  parece  ser  a  deposição  de  fosfato  de  cálcio  no  interstício   medular   renal,   que   eventualmente   sofre   disseminação,   erosão   e   se  projeta  para  dentro  do  lúmen  do  ducto  coletor,  junto  às  papilas,  atuando  como  uma  placa   que   serve   de   âncora   e   plataforma   de   adesão   para   aglomeração   e  crescimento  [Figura  1].27  Por  fim,  a  prevenção  bem-­‐sucedida  da  formação  de  cálculos  está  apoiada  na  compreensão  da  patofisiologia  da  formação  destas  placas.   Diagnóstico Apresentação clínica                  Os  cálculos  renais  podem  ser  assintomáticos  e  apresentar-­‐se  como  um  achado  incidental.  A  lombalgia  e  a  dor  no  flanco  constituem  as  manifestações  clínicas  mais  comuns   de   cálculos   renais.   Estas   manifestações   surgem   com   o   deslocamento   do  cálculo   renal   no   ureter.   A   dor   resulta   do   aumento   da   pressão   intraluminal   e   da  estimulação   das   terminações   nervosas   na   mucosa   do   ureter.   Originando-­‐se   nas  costas  ou  no  flanco  e   irradiando  para  a  virilha,  esta  dor  geralmente  é   intensa  e  do  tipo  cólica.  A   localização  do  cálculo  no  ureter  determina  o  sítio  da  dor.  Os  cálculos  localizados   na   porção   superior   do   ureter   podem   gerar   dor   testicular,   enquanto   os  cálculos  localizados  na  porção  média  do  ureter  podem  mimetizar  uma  apendicite  de  lado   direito   ou   uma   diverticulite   no   lado   esquerdo.   A   cólica   renal   pode   estar  associada  a  náuseas  e  vômitos,  pois  o  trato  gastrintestinal  compartilha  a   inervação  com   o   sistema   geniturinário.   A   aproximação   do   cálculo   renal   da   bexiga   urinária  frequentemente   é   acompanhada   da   manifestação   de   sintomas,   como   frequência  urinária,   disúria   e   incontinência  urinária.  Nestes   casos,   a   condição  pode  mimetizar  ou   coexistir   com   uma   infecção   do   trato   urinário.   Entretanto,   estas   manifestações  podem   ser   observadas   em   distúrbios   do   trato   urinário   diferentes   da   doença   do  cálculo   renal,   como   na   pielonefrite   ou   na   obstrução   ureteral   extrínseca,   em  decorrência   de   várias   anormalidades,   incluindo   as   lesões   ginecológicas,  retroperitoneais  e  vasculares.  Os  cálculos  renais  também  podem  ser  acompanhados  por  uma  hematúria  grosseira  e  pela  eliminação  de  coágulo  sanguíneo.28   História                  A   obtenção   de   uma   história   conduzida   de   forma   detalhada   exerce   papel  importante   no   diagnóstico   e   tratamento   dos   cálculos   renais.   Uma   história  abrangente   deve   considerar   as   etiologias  [Tabela   1]  e   identificar   as   anormalidades  sistêmicas,   como   a   presença   de   doença   intestinal,   distúrbios   da   homeostasia   do  cálcio   (incluindo   o   hiperparatireoidismo   primário)   e   condições   associadas   à  

superprodução   extrarrenal   de   1,25-­‐di-­‐hidroxivitamina   D   (como   as   doenças  granulomatosas).   Outras   condições   incluem   a   artrite   gotosa,   diabetes   de   tipo   2,  infecções   recorrentes   no   trato   urinário   e   distúrbios   neurológicos   que   requerem  cateterismo   vesical   de   demora   ou   intermitente,   instrumentações   urológicas  repetidas,  vários  tratamentos  farmacológicos  e  cirurgia  bariátrica.                  Alguns   fatores  ambientais   importantes  que   influenciam  o  desenvolvimento  de  cálculos  renais  são  o  clima  e  a  frequência  e  intensidade  dos  exercícios.  Foi  sugerido  que   os   cálculos   renais   são  mais   prevalentes   no   sul   dos   Estados  Unidos   (devido   às  temperaturas   mais   altas),   durante   os   verões   mais   prolongados,   em   grupos   de  militares   que   treinam   em   ambientes   de   alta   temperatura,   em   trabalhadores  submetidos  a  exposição  diária  a  condições  quentes  e  em  indivíduos  que  se  engajam  na  prática  de  exercícios  físicos  durante  os  meses  de  verão.29,30                  A  dieta  também  exerce  papel  importante  como  fator  de  risco  para  a  formação  de   cálculos   renais.   Constatou-­‐se   que   o   consumo   de   grandes   quantidades   de   sal   e  proteína   aumenta   bastante   a   formação   de   cálculos   renais.31,32  Isto   resulta   do   efeito  calciúrico   destes   fatores.   Além   disso,   o   consumo   elevado   de   proteínas   pode  aumentar   o   risco   de   formação   de   cálculos   de   oxalato   de   cálcio   por   aumentar   as  cargas   dietéticas   de   ácido   e   purina,   com   consequente   diminuição   do   pH   e   do  conteúdo  de  citrato  da  urina  e  aumento  da  concentração  urinária  de  ácido  úrico.                  Apesar   de   o   papel   da   ingesta   aumentada   de   cálcio   não   ter   sido   diretamente  explorado   em   pacientes   formadores   de   cálculos   renais,   estudos   epidemiológicos  sugeriram  a  existência  de  uma  associação  entre  menor  risco  de  formação  de  cálculos  renais   e   maior   ingesta   de   cálcio   da   dieta.33-­‐35  Ao   contrário   do   cálcio   da   dieta,   o  aumento  da  suplementação  de  cálcio  e  vitamina  D  foi  associado  ao  risco  aumentado  de  nefrolitíase.36  Entretanto,  o  mecanismo  patofisiológico  por  trás  da  ação  protetora  do  cálcio  aumentado  da  dieta  ainda  não  foi  totalmente  elucidado.  Foi  proposto  que  este  mecanismo  pode  envolver  a  complexação  do  oxalato  luminal  intestinal  e,  desta  forma,  diminuir  a  excreção  urinária  de  oxalato.                  Também  foi  demonstrado  que  vários  fármacos  vendidos  sem  prescrição  médica  e/ou  suplementos  dietéticos  aumentam  o  risco  de  formação  de  cálculos  renais.37  Este  risco   aumentado   é   atribuído   a   uma   alteração  metabólica   que   afeta   os   fatores   de  risco  de  formação  de  cálculos  renais  ou  resulta  da  cristalização  do  fármaco  na  urina  atribuível   a   uma   baixa   solubilidade.   No   primeiro   grupo,   estão   incluídos   os  suplementos   de   cálcio   e   vitamina   D,   os   inibidores   de   anidrase   carbônica  (acetazolamida,  topiramato  e  zonisamida),  laxantes,  probenecida,  ácido  ascórbico  e  tratamento  com  álcali  em  excesso.  A  outra  classe  inclui  o  triamtereno,  inibidores  de  protease   (indinavir,   atazanavir   e   nelfinavir),   guaifenesina,   efedrina,   antiácidos  (trissilicato  de  magnésio)  e  antimicrobianos  (sulfonamidas  e  quinolonas).                  Os   fatores   genéticos   exercem   impacto   sobre   o   risco   de   nefrolitíase,   atuando  como  um  traço  complexo  poligenético.  Além  disso,  há  doenças  monogênicas  raras  e  distintas  que   se  manifestam  como  cálculos   renais  [Tabela   2].  A  ocorrência   familiar  de   nefrolitíase   hipercalciúrica   entre   indivíduos   do   sexo   masculino   associada   a  comprometimento   renal   e   proteinúria   de   baixo   peso   molecular   pode   estar  relacionada   a   um   distúrbio   ligado   ao   X   recessivo,   encontrado   em   pacientes   com  doença   de   Dent.38  A   ocorrência   familiar   de   cálculos   renais   e   nefrocalcinose   em  indivíduos  do  sexo  masculino  com  glaucoma  ou  catarata  em  fase  inicial  é  sugestiva  da   síndrome   de   Lowe.39  Uma   herança   recessiva   autossômica   foi   observada   em  

pacientes   com   hiperoxalúria   primária,40  sendo   que   tanto   os   traços   autossômicos  recessivos   como   os   traços   autossômicos   dominantes   com   penetrância   incompleta  foram   encontrados   em   pacientes   com   cistinúria.41  Além   disso,   tanto   a   herança  autossômica  dominante  como  a  herança  autossômica  recessiva  foram  descritas  em  pacientes  com  acidose  tubular  renal  distal  (dATR).42   Exame físico                  No   contexto   de   uma   condição   aguda,   os   achados   do   exame   físico   incluem   a  sensibilidade   junto   ao   ângulo   costovertebral,   hipertensão   e   taquicardia,   que   são  mais   provavelmente   atribuíveis   a   uma   dor   severa   e   persistente.   A   febre   é   pouco  frequente  e,  quando  detectada,  implica  na  necessidade  de  exclusão  da  hipótese  de  infecção   no   trato   urinário.   Ocasionalmente,   o   paciente   pode   apresentar   espasmo  muscular   na   região   inferior   das   costas.   No   contexto   da   doença   crônica,   o   exame  físico   pode   fornecer   achados   que   refletem   doenças   subjacentes   predisponentes   à  formação  de  cálculos  renais.   Achados laboratoriais Bioquímica sérica                  A   avaliação   laboratorial   de   todos   os   pacientes   formadores   de   cálculos   renais  requer   a   determinação   de   todos   os   componentes   bioquímicos   do   soro   em   jejum  (eletrólitos   [incluindo   cálcio   e   fósforo],   função   renal   e   ácido  úrico)   e   dos  níveis   de  paratormônio   (PTH).   A   medida   das   concentrações   séricas   de   calcitriol   é   o   exame  ideal  e  pode  ser  considerada  para  situações  específicas  ou  para  fins  de  pesquisa.  O  achado  de  níveis   séricos  baixos  de  potássio  e  CO2  é   sugestivo  de  uma  acidose   sem  aumento  do  anion  gap  que,  por  sua  vez,  é  indicativa  da  presença  de  dATR  ou  de  uma  condição   de   diarreia   crônica.   A   hiperuricemia   é   sugestiva   do   diagnóstico   de  nefrolitíase  por  ácido  úrico.  Uma  concentração  sérica  de  cálcio  total  elevada  e  baixos  níveis   de   fósforo   no   soro   associados   a   uma   alta   concentração   de   PTH   indicam   o  diagnóstico  de  hiperparatireoidismo  primário.  O  achado  de  baixos  níveis  séricos  de  fósforo  associados  a  níveis  séricos  de  PTH  normais  são  sugestivos  da  ocorrência  de  vazamento   de   fósforo   renal.   Nesta   última   condição,   o   paciente   pode   desenvolver  hipercalciúria   em   decorrência   da   elevada   concentração   sérica   de   calcitriol,   como  resultado  da  hipofosfatemia,   com  consequente  aumento  da  absorção   intestinal  de  cálcio.   Análise dos cálculos                  A   análise   dos   cálculos   é   valiosa   quando   estes   são   recuperados.   O   achado  cristalográfico   de   um   cálculo   ajuda   a   identificar   a   ocorrência   de   cálculos   que   são  encontrados  com  pouca  frequência,  como  os  cálculos  de  cistina  e  aqueles  induzidos  por  infecção,  o  quepode  mudar  o  planejamento  do  tratamento.  A  análise  de  cálculos  também  é  útil  para  estabelecer  o  diagnóstico  de  cálculos  de  ácido  úrico  e  de  cálculos  extremamente   raros,   como  os  cálculos  de  2,8-­‐hidroxiadenina  ou  aqueles   induzidos  por  fármacos  (p.  ex.,  cálculos  de  triamtereno,  inibidor  de  protease,  antimicrobianos  e   efedrina).   A   presença   de   cálculos   de   urato   de   amônio   indica   o   uso   abusivo   de  laxantes   e   é   observada   com   mais   frequência   em   pacientes   infectados   pelo  HIV/aidéticos,43  como  resultado  de  uma  diarreia  prolongada.  

Urinálise                  O  teste  urina  com  fita  reagente  é  útil.  A  piúria  é  sugestiva  de  uma  infecção  no  trato  urinário  que  pode  ser  adicionalmente  comprovada  com  uma  cultura  de  urina  positiva.  O   teste  de  urina   com   fita   reagente   também  ajuda  a   encontrar   cristais   de  anéis  de  benzeno,  que  são  indicativos  de  cistinúria.  Entretanto,  os  cristais  de  oxalato  de   cálcio,   fosfato   de   cálcio   e   ácido   úrico   são   inespecíficos   e   também   podem   ser  encontrados  na  urina  de  indivíduos  normais.                  Todos  os  pacientes  –  independentemente  do  grau  de  severidade  da  doença  do  cálculo   renal  –  devem  passar  por  uma  avaliação  metabólica.  Contudo,   foi   sugerido  que   uma   avaliação   metabólica   simplificada   deve   ser   considerada   em   casos   de  pacientes   formadores   de   cálculo   renal   único,   enquanto   uma   avaliação   extensiva   é  necessária   em   casos   de   formadores   recorrentes   de   cálculo   renal   e   indivíduos   que  apresentam  alto   risco  de   formação  recorrente  de  cálculos,  como  os  pacientes  com  hiperparatireoidismo,  dATR,  diarreia   crônica  ou  cálculos  de  ácido  úrico,  bem  como  os  indivíduos  obesos  e  populações  pediátricas  com  cálculos  renais  [Tabela  3].   Tabela  3.  Exames  diagnósticos  para  pacientes  com  nefrolitíase

Tipo  de  avaliação Exames  diagnósticos

Avaliação metabólica simplificada

Bioquímica do sangue em jejum Concentrações séricas de Na, K, Cl, CO2, uréia, Cr, Ca, fósforo, ácido úrico, PTH

Perfil urinário de 24 horas sob dieta aleatória

Volume  da  urina  de  24  horas,  pH,  Cr,  Na,  K,  Ca,  Mg,  amônio,  Cl,  oxalato,  citrato,  ácido  úrico,  fósforo

Avaliação  metabólica  extensiva

Bioquímica do sangue em jejum Concentrações séricas de Na, K, Cl, CO2, uréia, Cr, Ca, fósforo, ácido úrico, PTH

Perfil urinário de 24 horas sob dieta aleatória

Volume da urina de 24 horas, pH, Cr, Na, K, Ca, Mg, amônio, Cl, oxalato, citrato, ácido úrico, fósforo

Perfil urinário de 24 horas sob dieta restrita

Volume  da  urina  de  24  horas,  pH,  Cr,  Na,  K,  Ca,  Mg,  amônio,  Cl,  oxalato,  citrato,  ácido  úrico,  fósforo

Outros

Densidade  mineral  óssea,  proporção  Ca-­‐Cr  na  urina  de  2  horas  pós-­‐jejum,  proporção  Ca-­‐Cr  na  urina  de  4  horas  após  uma  carga  oral  de  1  g  de  cálcio

PTH  =  paratormônio.   Avaliação metabólica simplificada                  Além  dos  exames  sorológicos,  uma  avaliação  simples   inclui  a  obtenção  de  um  perfil   urinário   de   24   horas   aleatório   único   composto   por   volume   total,   pH,  creatinina,  cálcio,  oxalato,  citrato,  sulfato,  ácido  úrico,  cloreto  e  amônio  [Tabela  4].  Entretanto,   falta   consenso   quanto   ao   número   de   coletas   de   urina   de   24   horas  aleatórias   necessárias   para   determinar   o   risco   de   formação   de   cálculo   renal.44-­‐46  Contudo,  como  estas  são  coletas  ambulatoriais  sob  uma  dieta  ao  acaso,  os  médicos  da  prática  devem  considerar  a   ingesta  dietética  do  paciente  (p.  ex.,  sal  e  proteína).  Está  comprovado,  por  exemplo,  que  o  consumo  elevado  de  sal  aumenta  a  excreção  

de  cálcio  na  urina.31  Nestas  circunstâncias,  deve  ser  adotado  um  fator  de  correção  de  40  mg/dia  de  cálcio  para  cada  incremento  de  100  mEq  de  uma  concentração  urinária  de  sódio  acima  do  valor  desejado  de  100  mEq/dia.   Tabela  4.  Interpretação  dos  perfis  bioquímicos  urinários

Parâmetro Valores  diários  esperados Interpretação

Volume  total =  2,5  L

Diminui  com  a  pouca  ingesta  de  líquidos,  sudorese  e  diarreia

pH 5,8  a  6,2

pH  <  5,5:  aumenta  o  risco  de  precipitação  de  ácido  úrico  comumente  observado  em  pacientes  com  cálculos  de  ácido  úrico;  indivíduos  com  doença  intestinal  e  diarreia;  e  pacientes  submetidos  à  cirurgia  de  desvio  intestinal pH  >  6,7:  aumenta  o  risco  de  precipitação  de  fosfato  de  cálcio  observado  em  pacientes  com  dATR,  principalmente  hiperparatireoidismo,  tratamento  excessivo  com  álcali,  repetidas  litotripsias  por  ondas  de  choque pH  >  7  a  7,5:  indica  a  existência  de  infecção  no  trato  urinário,  resultante  de  bactérias  produtoras  de  urease

Creatinina

15 a 25 mg/kg de peso corporal

Padroniza  a  adequação  da  coleta  (se  for  baixa  indica  que  não  foi  coletada  em  todas  as  24  horas).  15  a  20  mg/kg  de  peso  corporal  para  o  sexo  feminino  e  20  a  25  mg/kg  de  peso  corporal  para  o  sexo  masculino

Sódio 100  mEq

Reflete  a  ingesta  dietética  de  sódio  na  ausência  de  sudorese  excessiva  e/ou  diarreia;  pode  causar  hipercalciúria  secundária

Potássio 40  a  60  mEq Reflete  a  ingesta  dietética  de  potássio  na  ausência  de  diarreia;  marcador  da  ingesta  dietética  de  álcali

Cálcio =  250  a  300  mg

Fator  de  risco  direto  e  soluto  precipitador  para  cálculos  de  cálcio;  possibilidade  de  diferenças  entre  indivíduos  de  sexos  diferentes  (valores  maiores  na  população  masculina)

Magnésio =  80  mg

Uma  baixa  concentração  de  magnésio  na  urina  reflete  uma  baixa  ingesta  de  magnésio,  má  absorção  intestinal  (doença  do  intestino  delgado)  e  período  pós-­‐cirurgia  bariátrica;  seu  papel  como  inibidor  é  controverso

Oxalato =  45  mg

Fator  de  risco  direto  e  soluto  precipitador  para  cálculos  de  oxalato  de  cálcio;  encontrado  na  má  absorção  intestinal  de  gorduras  e,  às  vezes,  após  a  cirurgia  bariátrica;  valores  acima  de  100  mg/dia  levantam  a  suspeita  de  hiperoxalúria  primária

Fósforo =  1.100  mg Indicativo  da  ingesta  dietética  e  da  absorção  de  fósforo;  uma  taxa  de  excreção  elevada  pode  

aumentar  o  risco  de  formação  de  cálculos  de  fosfato  de  cálcio;  as  condições  em  que  há  vazamento  de  fosfato  renal  também  podem  levar  ao  desenvolvimento  de  hipercalciúria  secundária

Ácido  úrico 600  a  800  mg

Pode  contribuir  para  a  formação  de  cálculos  de  ácido  úrico,  quando  o  pH  é  baixo;  também  pode  aumentar  o  risco  de  formação  de  cálculos  de  oxalato  de  cálcio;  é  observado  em  casos  de  permissividade  excessiva  de  alimentos  ricos  em  purina;  valores  >  1.000  mg  podem  indicar  a  existência  de  deficiências  enzimáticas  raras

Sulfato =  25  a  30  mmol

O  sulfato  é  um  marcador  do  conteúdo  ácido  da  dieta;  a  ingesta  dietética  de  ácidos  é  importante  para  orientar  a  interpretação  do  pH  urinário,  citrato  e  excreção  de  amônio

Citrato =  320  mg

Principal  inibidor  da  formação  de  cálculos  de  cálcio;  a  hipocitratúria  é  observada  nas  condições  em  que  há  acidose  intracelular,  como  na  acidose  metabólica,  dATR,  diarreia  crônica,  ingesta  proteica  excessiva,  prática  frequente  de  exercícios  físicos  extenuantes,  deficiência  de  potássio,  uso  de  inibidores  de  anidrase  carbônica  e,  em  raros  casos,  inibidores  de  ECA

Amônia 30  a  40  mEq

A  amônia  é  um  dos  principais  tampões  e  transporta  prótons  sob  a  forma  de  amônio;  sua  excreção  habitualmente  corresponde  à  carga  dietética  de  ácidos  (marcada  pelo  sulfato  urinário);  uma  elevada  proporção  amônio-­‐sulfato  aponta  uma  carga  de  ácidos  não  dietética,  como  a  perda  de  álcali  GI  ou  elevada  produção  endógena  de  ácidos

Cloreto 100  mEq

Habitualmente,  corresponde  à  ingesta  e  excreção  de  sódio;  a  perda  renal  de  bicarbonato  de  sódio  pode  acarretar  discrepâncias  entre  as  concentrações  de  sódio  e  cloreto  na  urina

Cistina =  30  a  60  mg Solubilidade  urinária  limitada  em  250  mg/L dATR = acidose tubular renal distal; ECA = enzima conversora de angiotensina; GI = gastrintestinal. Estes  limites  estão  expressos  em  média  ±  2  desvios  padrões  (para  cálcio,  oxalato,  ácido  úrico,  pH,  sódio,  sulfato  e  fósforo)  ou  em  média  –2  desvios  padrões  (para  citrato,  pH  e  magnésio)  em  relação  ao  normal.31   Avaliação metabólica extensiva                  Além   da   coleta   de   urina   de   24   horas   aleatória   para   análise   bioquímica,  conforme   descrito   anteriormente,   uma   avaliação   extensiva   também   consiste   na  obtenção  de  uma  amostra  de  urina  de  24  horas  após  um  período  de  1  semana  sob  uma   dieta   orientada   que   forneça   cerca   de   400  mg/dia   de   cálcio,   100  mEq/dia   de  sódio  e   restrição  de  alimentos   ricos  em  oxalato.47  Existem  3  exames  adicionais  que  podem   ser   realizados   ao   final   da   coleta   de   urina   de   24   horas   restrita:   proporção  cálcio-­‐creatinina   de   jejum   na   urina   de   2   horas;   excreção   de   fósforo   fracionada  urinária;  e  proporção  cálcio-­‐creatinina  na  urina  de  4  horas  após  uma  carga  oral  de  1  

g  de  cálcio.  Entretanto,  estes  são  testes  opcionais  que  podem  ser  úteis  apenas  como  ferramenta   de   pesquisa   ou   em   clínicas   especializadas   em   cálculos.   Devido   à   alta  prevalência   de   fraturas   ósseas   em   formadores   de   cálculos   de   cálcio,   a   análise   de  densidade  mineral  óssea  via  absorciometria  por  raios  X  de  dupla  energia  é  realizada  em   algumas   clínicas   especializadas.   A   interpretação   destes   perfis   bioquímicos  urinários  é  ilustrada  na  Tabela  4.   Supersaturação urinária                  A   utilidade   clínica   da   medida   de   supersaturação   urinária   não   obteve   ampla  aceitação.  Entretanto,  as  razões  de  supersaturação  urinária  têm  sido  relatadas  como  parte   do   exame   de   bioquímica   urinária   por   alguns   laboratórios   comerciais.   Um  estudo   realizado   em   um   centro   especializado   em   cálculos   renais   demonstrou   a  diminuição  da  supersaturação  de  oxalato  de  cálcio  acompanhada  da  diminuição  do  número  de  cálculos  renais   formados.48  Em  um  método  –  a  razão  de  supersaturação  relativa  (RSR)  –  a  supersaturação  urinária  é  definida  como  sendo  a  razão  do  produto  da   atividade   calculado   para   determinada   amostra   de   urina   pelo   produto   da  respectiva   solubilidade   termodinâmica.49  Neste   caso,   valores   maiores   do   que   1  indicam  supersaturação  e  valores  menores  do  que  1  apontam  subsaturação.  Outro  método  descrito  –  a  supersaturação  relativa  (SR)  urinária  –  é  calculado  como  razão  do   produto   de   atividade   (ou   concentração   de   ácido   úrico   não   dissociado)   em  determinada   amostra   de   urina   em   particular   pela  média   do   produto   de   atividade  correspondente   (ou   ácido   úrico   não   dissolvido)   de   indivíduos   normais.   O   limite  superior  normal  para  SR  de  oxalato  de  cálcio,  brushita,  urato  monossódico  e  ácido  úrico  é  definido  como  sendo  igual  a  2.50   Exames de imagem                  Além  da  história  clínica  e  da  avaliação   laboratorial,  os  pacientes  com  suspeita  de   terem  cálculos   renais  devem  ser   submetidos  a  exames  de   imagem,  que  podem  incluir  exame  de  radiografia  abdominal  para  visualização  dos  rins,  ureteres  e  bexiga  (RUB),   exame   de   ultrassonografia,   tomografia   computadorizada   sem   contraste  (TCSC),  pielografia  endovenosa  (PIV)  e  ressonância  magnética  (RM).   Radiografia dos rins, ureteres e bexiga (RUB)                  A   radiografia   simples   apresenta   sensibilidade   (45   a   58%)   e   especificidade  limitadas   (60   a   77%)   para   o   diagnóstico   de   cálculos   renais.28  Os   pacientes   que  eliminam   os   cálculos   renais   espontaneamente   podem   ser   seguidos   via   exame   de  radiografia  de  RUB.   Ultrassonografia                  A   ultrassonografia   é   uma   técnica   confiável,   não   invasiva   e   rápida   que,   mais  significativamente,  exclui  a  radiação  ionizante  e  o  uso  de  material  de  contraste.  Por  isso,   pode   ser   usada   com   segurança   como   método   de   avaliação   para   crianças,  gestantes  com  suspeita  de  nefrolitíase  e  pacientes  com  comprometimento  da  função  renal.51  Uma  de  suas  limitações  pode  ser  a  perda  de  20  a  30%  dos  casos  de  obstrução  do   trato   urinário   aguda   causada   pela   presença   de   um   cálculo   no   ureter.   A  ultrassonografia   também   pode   fornecer   um   diagnóstico   falsamente   positivo   de  

obstrução  em  casos  de  pacientes  com  pielonefrite,  refluxo  vesicoureteral  e  dilatação  residual  subsequente  ao  alívio  da  obstrução.   Tomografia computadorizada (TC)                  Todos  os  cálculos  renais,  seja  qual  for  a  composição  (com  exceção  dos  cálculos  de   indinavir),   podem   ser   visualizados   por   TCSC.   Esta   é   uma   técnica   rápida   que  dispensa  o  uso  de  material  de  contraste  endovenoso  e,  assim,  diminui  a   incidência  de   complicações   por   reação   alérgica.   A   TCSC   consegue   detectar   cálculos   bastante  pequenos  (de  até  1  mm).  Sua  sensibilidade  é  de  94  a  100%,  e  a  especificidade  é  da  ordem  de  92  a  99%.51,52  A  desvantagem  desta  técnica  reside  na  exposição  à  radiação  e  na   impossibilidade   de   viabilizar   uma   avaliação   funcional   do   rim   ou   o   grau   de  obstrução.   Além   disso,   outra   preocupação   é   o   custo   elevado,   em   comparação   à  ultrassonografia   renal  e  à  PIV.  Nos  últimos  anos,  as   técnicas  mais  modernas   foram  adaptadas  para  proporcionar  uma  menor  exposição  à  radiação.53   Pielografia endovenosa (PIV)                  Tradicionalmente,   a   PIV   era   usada   como   abordagem   de   imagem   de   1ª   linha  para   diagnosticar   a   nefrolitíase.   Seu   uso   diminuiu   com   a   introdução   dos  procedimentos  menos   invasivos.  A  PIV  continua  sendo  empregada  após  a  TCSC  em  certos  casos,  para  guiar  os  procedimentos  cirúrgicos  endoureterais  ou  percutâneos.  Esta   técnica   também  pode   ser  usada  em  casos  de  pacientes  diabéticos   com  cólica  renal  que  mimetiza  os  cálculos  renais  porém  decorrente  de  necrose  papilar.28   Ressonância magnética (RM)                  A  RM  atualmente  está   sendo  explorada   como  alternativa   à   TCSC  ou   à   PIV  no  diagnóstico  da  nefrolitíase  e  da  obstrução  do  trato  urinário.  Quando  comparada  às  outras  técnicas,  a  RM  proporciona  a  vantagem  de  não  transmitir  radiação  ionizante.  Como   resultado,   esta   é   uma   técnica   particularmente   útil   em   casos   que   envolvam  gestantes,   crianças   e   adolescentes.54  Foi   relatado   que   uma   técnica   relacionada   –   a  urografia  de   ressonância  magnética  –   constitui  uma   ferramenta   importante  para  o  diagnóstico   da   obstrução   do   trato   urinário,   especificamente   em   gestantes.55  As  desvantagens  da  RM  são  o  alto  custo  e  a  disponibilidade  limitada.                  De   uma   forma   geral,   os   pacientes   com   história   comprovada   de   cólica   renal  prévia  resultante  de  doença  por  cálculo  podem  ser  inicialmente  avaliados  por  exame  de  radiografia  de  RUB  ou  ultrassonografia.  O  uso  de  TCSC  deve  ser  limitado  em  casos  de   pacientes   sem   diagnóstico   prévio   e   de   pacientes   com   manifestações   clínicas  atípicas.   A   ultrassonografia   é   considerada   o   método   de   escolha   para   pacientes  gestantes  e  crianças  com  doença  por  cálculo  renal.  A  PIV  deve  ser  considerada  após  a   realização   da   TCSC,   caso   nenhum   cálculo   tenha   sido   detectado,   ou   durante   o  planejamento  de  uma  avaliação  endoscópica  ou  intervenção  aberta  com  o  intuito  de  auxiliar  o  urologista  no  mapeamento  do  trato  urinário.  Nas  áreas  em  que  a  TCSC  está  indisponível,   os   exames   de   avaliação   inicial   podem   ser   a   radiografia   de   RUB   e   a  ultrassonografia,   considerando   o   uso   de   PIV   somente   para   os   casos   em   que   estas  técnicas   falhem   em   diagnosticar   os   cálculos   renais.   No   seguimento   de   pacientes,  devido  ao  alto  risco  de  radiação  cumulativa,  é  recomendável  optar  pela  radiografia  de   RUB   e   ultrassonografia   até   que   uma   TCSC   mais   moderna   e   de   baixo   nível   de  radiação  seja  disseminada.

  Tratamento Eliminação ativa do cálculo                  O   tamanho   e   a   localização   do   cálculo   junto   ao   trato   urinário   constituem   os  principais   determinantes   da   probabilidade   de   eliminação   espontânea.   Os   cálculos  menores  (<  4  mm)  e  mais  distalmente  localizados  no  ureter  tendem  a  ser  eliminados  de   modo   espontâneo   em   um   período   de   48   horas   após   o   aparecimento   de   um  episódio   agudo   de   cólica   renal.56Durante   este   período,   é   comum   os   pacientes  necessitarem   de   tratamento   de   suporte   ambulatorial,   incluindo   medicações   para  alívio   da   dor   (fármacos   anti-­‐inflamatórios   não   hormonais   e   opiáceos),57  hidratação  forçada   e,   ocasionalmente,   antieméticos.   O   uso   de   medicações   auxiliares   (p.   ex.,  bloqueadores  de  canais  de  cálcio,  alfabloqueadores  e/ou  glicocorticoides)   facilita  a  eliminação  ureteral  de  cálculos  com  tamanho  inferior  a  10  mm,  diminuindo  o  tempo  de  eliminação  dos  cálculos  e  a  quantidade  necessária  de  analgésicos.58                  As   indicações  para   internação  do  paciente   incluem  a   infecção,  obstrução,  dor  severa  ou  vômito  intratável.  Até  20%  dos  pacientes  com  cálculo  renal  necessitam  de  alguma  forma  de  intervenção  para  eliminarem  o  cálculo.  A  nefrostomia  emergencial  alivia  a  obstrução  e  pode  ser  seguida  de  uma  litotripsia  extracorpórea  por  ondas  de  choque   (LEOC),   litotripsia   percutânea,   ureteroscopia   com   litotripsia   a   laser   e/ou  remoção   do   cálculo   em   cesta   retrógrada,   além   da   remoção   cirúrgica   aberta   do  cálculo,  que  é  realizada  apenas  em  casos  raros.59   Tratamento urológico: nefrolitíase crônica e recorrente                  A  meta  do  tratamento  a  longo  prazo  dos  pacientes  com  nefrolitíase  recorrente  consiste  em  diminuir  a  carga  atual  de  cálculos  e  prevenir  não  só  a  formação  de  novos  cálculos  como  o  crescimento  daqueles  já  formados.  Para  tanto,  é  possível  reduzir  a  concentração   dos   componentes   formadores   de   cálculo   presentes   na   urina,  manipulando   o   milieu   iônico   urinário   para   favorecer   a   solubilização   destes  constituintes  geradores  de  cálculo  e  corrigindo  quaisquer  anormalidades  mecânicas  ou  estruturais  que  estejam  associadas  à  estase  junto  ao  trato  urinário.                  Embora  a  prevenção  deva  ser  sempre  o  foco  principal  da  terapia,  a  remoção  do  cálculo  exerce  papel   importante  na  avaliação  inicial.  A  modalidade  apropriada  para  um   determinado   caso   depende   primariamente   do   tamanho,   localização   e   tipo   do  cálculo.   A   LEOC   e   a   ureteroscopia   constituem   as   2   modalidades   terapêuticas  primárias   a   serem  adotadas  diante  da  necessidade  de   remoção  do   cálculo.  Nestes  casos,  a  ureteroscopia  anterógrada  percutânea  e  a  ureterolitotomia  cirúrgica  aberta  e  laparoscópica  constituem  as  modalidades  de  tratamento  secundárias.59                  LEOC  emprega  ondas  de  choque  de  alta  energia  produzidas  por  uma  descarga  elétrica  dirigida  diretamente  para  o  cálculo,  com  auxílio  de  fluoroscopia  biplanar.  A  resultante   liberação   de   energia   sobre   a   superfície   do   cálculo   fragmenta   este   em  pequenos  pedaços  que  podem  ser  facilmente  eliminados.  A  ureteroscopia  envolve  o  exame   do   trato   urinário   superior   por   meio   de   um   endoscópio,   que   é   passado  diretamente  através  da  uretra.  Os  cálculos  visualizados  são  removidos  diretamente  ou  fragmentados  por  litotripsia  a  laser.  Em  comparação  com  a  LEOC,  a  ureteroscopia  parece  estar  associada  a  resultados  melhores  (taxas   livres  de  cálculo)  para  cálculos  ureterais  maiores  (>  10  mm)  e  mais  distais,  apesar  da  inexistência  de  estudos  clínicos  randomizados  que  tenham  comparado  estes  2  tratamentos.59

  Tratamento clínico: nefrolitíase recorrente crônica Cálculos contendo cálcio                  A   estratégia   terapêutica   inicial   adotada   para   pacientes   com   litíse   renal  recorrente   consiste   em   tratar   o   distúrbio   subjacente.   As   terapias   específicas   são  evidentemente   indicadas   para   certas   condições   implicadas   na   patogênese   dos  cálculos   contendo   cálcio.   Exemplificando,   os   pacientes   com   hiperparatireoidismo  primário  requerem  cirurgia  da  paratireoide,  enquanto  aqueles  com  dATR  necessitam  de   terapia   com   álcali,   e   aqueles   com   sarcoidose   requerem   terapia   à   base   de  glicocorticoides  ou  outra  terapia  específica.                    Dieta.  As   evidências   atuais   sustentam  o  ponto  de   vista   de  que   a   redução  das  concentrações  urinárias  prevalentes  dos  constituintes  potencialmente  insolúveis  dos  cálculos  renais  por  meio  do  aumento  da  ingesta  de  líquidos  e  modificação  da  dieta  são   ações   efetivas   na   prevenção   da   formação   de   cálculos   contendo   cálcio.   Um  estudo  controlado  prospectivo,  com  duração  de  5  anos,  sobre  a  ingesta  de  água  em  pacientes   que   apresentavam   o   1º   cálculo   contendo   cálcio,   demonstrou   que   o  aumento  do  volume  de  urina  para  cerca  de  2,5  L/dia  com  consequente  redução  da  saturação  relativa  da  urina  em  relação  ao  oxalato  de  cálcio  diminuiu  a  recorrência  de  cálculos  para  10%,  em  comparação  à  taxa  de  25%  observada  em  indivíduos  que  não  aumentaram   a   ingesta   de   água.60  Na   prática   clínica,   os   incrementos   do   volume   de  urina  alcançados  por  meio  do  aconselhamento  dos  formadores  de  cálculo  costumam  ser  modestos.61  O   tipo   de   líquido   consumido   é   importante,   pois   o   suco   de   laranja  diminui   a   supersaturação   de   oxalato   de   cálcio   urinário,62  enquanto   o   suco   de  grapefruit  pode  aumentar  o  risco  de  nefrolitíase.63                  Os  benefícios  da  terapia  dietética  para  os  pacientes  com  formação  de  cálculos  recorrente  ainda  não  passaram  por   testes   rigorosos  em  estudos   controlados.  Uma  ingesta   dietética   de   800   a   1.200   mg/dia   de   cálcio   foi   associada   a   uma   menor  formação   de   cálculos,   em   comparação   à   menor   ingesta   de   cálcio.33  Contudo,   os  suplementos  de  cálcio  elevam  o  risco  de  nefrolitíase,36  sobretudo  quando  tomados  à  parte  das  refeições.34  A  restrição  dos  precursores  dietéticos  de  oxalato  (p.  ex.,  nozes,  chocolate,   vegetais   verdes,   vegetais   folhosos)   é   sensível   em   pacientes   com  hiperoxalúria,   embora   nenhum   estudo   randomizado   tenha   sido   conduzido   sobre  esta  medida.  Doses  altas  de  vitamina  C64  e  a  restrição  do  cálcio  também  devem  ser  evitadas   por   pacientes   hiperoxalúricos.   Como   a   ingesta   de   altas   concentrações   de  sódio   e   proteína   da   dieta   aumenta   a   excreção   de   cálcio   na   urina,   a   restrição   da  ingesta   de   sódio   (para   <   100   mEq/dia)   e   proteínas   (<   1   g/kg/dia)   deve   ser  recomendada,   ainda   que   a   aderência   a   este   tipo   de   dieta   possa   se   difícil.   Em   um  estudo   randomizado   sobre   pacientes   com   cálculos   contendo   cálcio   recidivantes,   a  ingesta  restrita  de  proteína  animal  e  sal  combinada  a  uma  ingesta  normal  de  cálcio  (1.200  mg/dia)  diminuiu  a   recorrência  dos  cálculos  ao   longo  de  5  anos  e  de   forma  mais  efetiva  do  que  a  dieta  pobre  em  cálcio.32                  As   coletas   programadas   de   urina   para   determinação   do   volume,   creatinina,  ureia,   sulfato,   oxalato,   cálcio   e   sódio   são   úteis   para   o   monitoramento   da  complacência.  Muitos  pacientes  podem  ser  beneficiados  pela  modificação  da  dieta  e,  com  isso,  evitar  a  adesão  ao  uso  vitalício  de  medicações  para  prevenir  a  formação  recorrente   de   cálculos.   Entretanto,   se   os   pacientes   continuarem   apresentando  

hipercalciúria  persistente  mesmo  com  a  modificação  da  dieta  ou  se  estes  pacientes  continuarem   apresentando   formação   de   cálculos,   então   a   terapia   farmacológica  deve  ser  considerada.  Este  conceito  é  sustentado  por  uma  metanálise.65                    Hipercalciúria.  Os   diuréticos   tiazídicos,   mais   frequentemente   a  hidroclorotiazida,   bem   como   os   fármacos   de   ação   mais   prolongada   (p.   ex.,  clortalidona  e  o  diurético  indapamida,  que  é  similar  aos  tiazídicos)  podem  ser  usados  para  diminuir  a  excreção  urinária  de  cálcio.  A  terapia  com  hidroclorotiazida  mostrou-­‐se   altamente   efetiva   na   redução   da   formação   de   novos   cálculos   em   2   estudos  clínicos   controlados   randomizados.66,67  O   uso   dos   diuréticos   tiazídicos   diminui   a  incidência  da  nefrolitíase  por  cálcio  recorrente  em  cerca  de  80%.68  Uma  dose  diária  total   de   50   a   100   mg   de   hidroclorotiazida   (administrada   2   vezes/dia)   diminui  efetivamente   a   excreção   de   cálcio.   A   falha   desta   terapia   costuma   resultar   de   um  aumento   marcante   da   ingesta   de   sódio   (que   promove   hipercalciúria)   ou   de  hipocalemia.                  O   impacto   dos   efeitos   colaterais   produzidos   pelos   tiazídicos,   como   a  hiperlipidemia,   intolerância   à   glicose   e   hipocalemia   branda,   ainda   não   foi  extensivamente  estudado  em  pacientes  com  nefrolitíase.  Contudo,  foi  demonstrado  que   a   mineralização   óssea   provavelmente   aumenta   em   indivíduos   tratados   com  tiazídicos   por   tempo   prolongado   e,   assim,   diminui   o   risco   de   osteoporose.69  Os  pacientes   com  distúrbios   subjacentes   envolvendo  o  metabolismo  do   cálcio   (p.   ex.,  hiperparatireoidismo   primário   ou   distúrbios   granulomatosos)   ou   aqueles   sob  tratamento   com   suplementos   de   vitamina   D   podem   apresentar   risco   de  hipercalcemia  se  receberem  terapia  com  tiazídicos.                  A  adição  de  amilorida  ao  tratamento  com  hidroclorotiazida  da  nefrolitíase  por  cálcio  pode  ser  vantajosa,  porque  promove  uma  discreta  redução  adicional  do  cálcio  urinário   e   pode   evitar   o   desenvolvimento   de   hipocalemia   severa.70  O   citrato   de  potássio  diminui  significativamente  a  excreção  urinária  de  cálcio,71  reduzindo  o  risco  de  formação  recorrente  de  cálculos  em  pacientes  formadores  de  cálculos  de  cálcio.72                    Hipocitratúria.  Alguns  pacientes  com  cálculos  contendo  cálcio  apresentam  uma  acentuada  hipocitratúria,  em  vez  de  hipercalciúria.  Esta  anormalidade  pode  resultar  de   um   distúrbio   metabólico   ou   de   uma   carga   ácida   crônica,   ou   ainda   de   acidose  metabólica.  A  suplementação  dietética  com  sal  contendo  citrato  a  uma  dosagem  de  1  mEq/kg  de  peso  corporal  eleva  os  níveis  de  excreção  urinária  de  citrato.  Este  efeito  resulta  principalmente  da  carga  álcali  produzida  pela  suplementação  de  citrato  e  não  do  aparecimento  direto  na  urina  do  citrato  ingerido.  A  terapia  com  citrato  promove  a   diminuição   efetiva   da   frequência   de   formação   de   novos   cálculos.73  Uma   terapia  equivalente   com   bicarbonato   de   sódio   pode   promover   o   mesmo   efeito  hipocitratúrico,  mas  a   ingesta   aumentada  de   sódio  pode  produzir   efeitos   adversos  sobre  a  resposta  à  terapia  ao  aumentar  a  excreção  urinária  de  cálcio.74                    Hiperoxalúria.  Em   pacientes   com   hiperoxalúria   entérica,   os   suplementos   de  cálcio  como  o  carbonato  de  cálcio  (500  mg  de  cálcio  elementar,  4  vezes/dia)  podem  ligar-­‐se  ao  oxalato  intestinal  e  diminuir  sua  absorção.75  A  piridoxina  (vitamina  B6)  atua  como  cofator  no  metabolismo  do  oxalato,  e  a  deficiência  desta  vitamina  aumenta  a  produção  de  oxalato  e  a  oxalúria.  Embora  uma  dosagem  de  vitamina  B6  da  ordem  de  

25   a   50   mg/dia   reduza   significativamente   a   excreção   urinária   de   oxalato   em   um  subgrupo  de  pacientes  com  hiperoxalúria  primária  de   tipo  1,76  seu  papel  em  outros  contextos  ainda  não  foi  comprovado.  Oxalobacter  formigenes,  uma  bactéria  que  usa  oxalato  como  fonte  de  energia  e  com  frequência  coloniza  o  intestino  humano,  está  sendo  avaliada  como  probiótico  para  uso  no  tratamento  da  hiperoxalúria.                    Hiperuricosúria.  O   alopurinol,   a   uma   dosagem   de   100   a   300   mg/dia,   é   o  tratamento   preferido   para   redução   da   excreção   de   ácido   úrico   em   pacientes   com  hiperuricosúria.  Foi  demonstrado  que  o  alopurinol  diminui  a  formação  recorrente  de  cálculos  de  cálcio  em  pacientes  com  nefrolitíase  por  cálcio  hiperuricosúricos,  em  um  estudo   controlado   randomizado.77  Entre   os   efeitos   colaterais,   estão   as   erupções  cutâneas   e   outras   reações   de   hipersensibilidade.   O   febuxostate   é   um   inibidor   de  xantina  oxidase  aprovado  recentemente  para  uso,  o  qual  pode  ser  útil  em  promover  a  diminuição  da  excreção  urinária  de  ácido  úrico  em  pacientes  incapazes  de  tolerar  o  alopurinol.78   Cálculos de ácido úrico                  Na  maioria  dos  pacientes  com  cálculos  de  ácido  úrico,  a  urina  excessivamente  ácida   (pH   urinário   <   5,5)   constitui   a   principal   anormalidade   bioquímica.   Nestes  pacientes,  a  terapia  com  álcali  para  manutenção  do  pH  de  urina  de  24  horas  entre  6  e  6,5  não  só  é  efetiva  na  diminuição  da  formação  recorrente  de  cálculos79  como  pode  até  mesmo  dissolver  os   cálculos   já   formados.80  Para   tanto,   administra-­‐se   citrato  de  potássio  a  uma  dosagem  de  60  a  80  mEq/dia  dividida  em  2  a  3  doses.  Um  aspecto  negativo  dos  sais  álcalis  de  sódio  reside  no  aumento  da  excreção  urinária  de  cálcio  e  na  maior  propensão  à  formação  de  cálculos  de  cálcio,74  sendo  necessário  monitorar  os  níveis  séricos  de  potássio  em  pacientes  com  insuficiência  renal  que  fazem  uso  de  citrato  de  potássio.  Em  pacientes  com  excreção  aumentada  de  ácido  úrico,  as  opções  terapêuticas  incluem  a  restrição  de  purinas  na  dieta  e  a  administração  de  alopurinol.   Cálculos de estruvita                  A   prevenção   da   formação   recorrente   de   cálculos   de   estruvita   é   uma   tarefa  difícil  e   requer  a  esterilização  bem-­‐sucedida  da  urina.  Como  os  organismos  podem  estar   presentes   nos   interstícios   do   material   oriundo   dos   cálculos,   é   necessário  remover  totalmente  este  material  do  trato  urinário.  Uma  combinação  de   litotripsia  percutânea   e   LEOC   pode   produzir   resultados   favoráveis.   Para   tanto,   pode   ser  necessário   realizar   1   ou   mais   procedimentos   de   fragmentação   ureteroscópica   do  cálculo  utilizando  uma  sonda  de  ultrassonografia  e,  após  2  a  3  dias,  realizar  a  LEOC  para   quebrar   os   fragmentos   menores.   O   material   oriundo   do   cálculo   pode   ser  removido   com   sucesso   pelo   uso   combinado   da   remoção   cirúrgica   do   cálculo   e  irrigação   do   trato   urinário   com   uma   solução   de   ácidos   orgânicos   fortes,   como   a  hemiacidrina   (um   composto   contendo   ácido   cítrico   a   10%).81  Esta   abordagem,  combinada   à   terapia   antimicrobiana   prolongada   (duração   de   até   4   semanas)  organismo-­‐específica,  pode  resultar  na  cura  completa  dos  cálculos  de  estruvita  em  cerca   de   70%   dos   pacientes   tratados,   se   todos   os   fragmentos   do   cálculo   forem  removidos  durante  a  terapia  inicial.82  A  TCSC  pode  ser  empregada  para  documentar  a  remoção  de  todos  os  cálculos  e  para  fins  de  seguimento  futuro.  Nos  raros  casos  em  que  os  procedimentos  urológicos  não  podem  ser  realizados,  o  uso  da  terapia  médica  

é  indicado  como  abordagem  de  2ª  linha.  O  ácido  aceto-­‐hidroxâmico  é  um  inibidor  de  urease   bacteriana   oralmente   ativo.83  Este   agente   é   efetivo   na   prevenção   do  desenvolvimento   do   cálculo   até   mesmo   diante   da   persistência   de   fragmentos   do  cálculo  e  da  infecção  bacteriana.  Contudo,  o  ácido  aceto-­‐hidroxâmico  produz  vários  efeitos   colaterais   significativos,   incluindo   anemia   hemolítica,   cefaleia   intratável   e,  possivelmente,  tromboflebite.84   Cálculos de cistina                  O   tratamento   dos   cálculos   de   cistina   consiste   na   redução   da   concentração  urinária   de   cistina   por  meio   da   hidratação,   aumento   da   solubilidade   da   cistina   via  alcalinização  da  urina  e  diminuição  da  concentração  de  cistina  na  urina  com  o  uso  de  penicilamina  ou   tiopronina.  A   terapia   ideal   não   só  diminui  o   risco  de   formação  de  novos   cálculos   como   também   dissolve   aqueles   já   formados.85  A   solubilidade   da  cistina   na   urina   é   de   aproximadamente   300   mg/L   (1,25   mM).   Para   prevenir   a  formação   ou   o   crescimento   de   cálculos   em   pacientes   que   ingerem  mais   de   1.000  mg/dia  de  cistina  é  necessário  um  volume  de  urina  mínimo  de  4  L/dia,  distribuído  de  maneira  uniforme  ao  longo  de  24  horas,  que  em  geral  acarreta  o  fracasso  da  terapia  à   base   de   líquidos.    Quando   combinada   a   uma   ingesta   adequada   de   líquidos,   a  terapia  com  álcali  é  benéfica  porque  permite  duplicar  a  solubilidade  da  cistina  (para  600  mg/L  de  urina)  no  pH  urinário  de  7,5  a  7,8  geralmente  alcançado  com  a  terapia  álcali   (p.   ex.,   citrato   de   potássio)   ou   pelo   uso   ocasional   da   acetazolamida   como  adjunto.87  Um  potencial  efeito  colateral  deste  grau  de  alcalinização  consiste  na  maior  propensão  à  formação  de  cálculos  de  fosfato  de  cálcio,  de  modo  que  pode  ser  mais  seguro   estabelecer   como  meta   atingir   um  pH   igual   7.85  Uma  diminuição   da   ingesta  dietética   de   sódio   (50  mEq/dia)   pode   ser   útil   por   aumentar   a   reabsorção   renal   de  cistina  e,  com  isso,  diminuir  a  carga  urinária.88                  Alguns  pacientes  podem  necessitar  de  terapia  com  D-­‐penicilamina  (1  a  2  g/dia  divididas   em   3   a   4   doses)   ou   tiopronina   (400   a   1.200   mg/dia   divididas   em   3   a   4  doses).89Estes  compostos  formam  dissulfitos  solúveis  mistos  com  a  cisteína  e,  desta  forma,  evitam  a  formação  de  cálculos  de  cistina.  A  produção  de  cistina  também  pode  cair.   Contudo,   a   penicilamina   é   suspendida   em   até   90%   dos   pacientes,   em  decorrência   de   uma   reação   adversa.   Os   efeitos   colaterais   variam   de   insônia   e  disgesia  à  alergia,  náusea,  vômitos,  febre,  erupções,  diarreia,  artralgias,  leucopenia,  trombocitopenia,  proteinúria  e  síndromes  lupus  like.  Os  efeitos  adversos  graves  com  necessidade  de  suspensão  da  terapia  são  aproximadamente  50%  menos  frequentes  com  o  uso  de  tiopronina  do  que  com  o  uso  de  penicilamina.89  Foi  demonstrado  que  o  captopril,   um   composto   contendo   tiol   que   forma   complexos   captopril-­‐cisteína,  aumenta  a  solubilidade  da  cistina  in  vitro.  Entretanto,  a  concentração  de  captopril  na  urina  pode  ser  insuficiente  para  complexar  efetivamente  as  grandes  quantidades  de  cisteína   presentes.90  Os   estudos   clínicos   sobre   captopril   na   cistinúria   apresentaram  resultados  variáveis.91-­‐93                    Os   autores  não  possuem   relações   comerciais   com  os   fabricantes  de  produtos  ou  prestadores  de  serviços  mencionados  neste  capítulo.   Referências 1. Moe OW. Kidney stones: pathophysiology and medical management. Lancet 2006;367:333–44.

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