Physiopathologie des Physiopathologie des Physiopathologie des Physiopathologie des stades hstades hstades hstades héééépatiquespatiquespatiquespatiques

Jean Biram SARR

Espoir Pour La Santé IRD-UR024

Atelier Paludisme 2007

Institut Pasteur de Madagascar

EVALUATION

par les FACILITATEURS

Cycle biologique de Babasia microti

Sporozoïtes salivaires

• Cycle schizogonique ( multiplication asexuée) chez l’homme (HI)

-schizogonie hépatique

Foie

Schizontehépatique

Libération de mérozoïteshépatiques

Sang

Piqûre

ParticularitParticularitParticularitParticularitéééés selon les esps selon les esps selon les esps selon les espèèèèces (1)ces (1)ces (1)ces (1)

� Reviviscence:Reviviscence:Reviviscence:Reviviscence: accès qui résulte de l’activation d’un hypnozoïte qui

était endormi dans le foie, parfois appelé rechute par certains auteurs

� HypnozoHypnozoHypnozoHypnozoïïïïtetetete:::: forme hépatique quiescente responsable des rechutes

jusqu’à 4 ans après l’infection

� Recrudescence:Recrudescence:Recrudescence:Recrudescence: réapparition d’une parasitémie après un échec

thérapeutique

� RRRRééééinvasioninvasioninvasioninvasion:::: résulte d’une nouvelle inoculation de sporozoites chez

un sujet n’ayant pas encore acquis son immunité ou l’ayant perdue

ParticularitParticularitParticularitParticularitéééés selon les esps selon les esps selon les esps selon les espèèèèces (2)ces (2)ces (2)ces (2)

30 0005½-7 jours9-10 joursP. falciparum

15 0009 jours12-14 joursP. ovale

15 00014-16 jours14-16 joursP. malariae

10 0007-8 jours8-10 joursP. vivax

Nombre de mérozoïtespar schizontes

pré-érythrocytaire

Multiplication schizogonique

hépatique normale

Durée de la sporogonieEspEspEspEspèèèècececece

Multiplication schizogonique

hépatique lente(hypnozoïtes)

inexistante

4-18 mois

18-20 mois

inexistante

• Plasmodium falciparum

– Séquestration des hématies infectées dans les organes profonds, formes formes formes formes cliniques gravescliniques gravescliniques gravescliniques graves

• Plasmodium vivax et P. ovale

– Existence de formes hépatiques quiescentes : Hypnozoïtes

• P. malariae

– Possibilité d’infection chroniqueinfection chroniqueinfection chroniqueinfection chronique subclinique

SchSchSchSchééééma de lma de lma de lma de l’’’’invasion de linvasion de linvasion de linvasion de l’’’’hhhhéééépatocyte patocyte patocyte patocyte par les par les par les par les sporozosporozosporozosporozoïïïïtestestestes (1)(1)(1)(1)

EC= cellules endothéliales

KC= cellules de Kuppfer

EEF=Exo-Erythrocyte Form PLoS Biol 2(1): e32

Frevert U, Engelmann S, Zougbe´de´ S, Stange J, Ng B, et al. (2005) Intravital observation of Plasmodium berghei sporozoite infection of the liver. PLoS Biol 3(6): e192.

SchSchSchSchééééma de lma de lma de lma de l’’’’invasion de linvasion de linvasion de linvasion de l’’’’hhhhéééépatocyte patocyte patocyte patocyte par le par le par le par le sporozosporozosporozosporozoïïïïtetetete (2)(2)(2)(2)

Forme hForme hForme hForme héééépatiquepatiquepatiquepatique

� Nécrose, Réactions inflammatoires

� Hyperplasie des cellules de Kuppfer

� Augmentation du taux ALAT « Alanine AminoTransférase »

1) Évolution & Adaptation

2) Sélection: modification du patrimoine génétique

Pourquoi le Stade HPourquoi le Stade HPourquoi le Stade HPourquoi le Stade Héééépatique?(1)patique?(1)patique?(1)patique?(1)

→ Parasite aurait évolué pendant plusieurs millions d’années

→ Élimination des caractères défavorables d’une génération à 1 autre

→ Surexpression des caractères adaptables à un milieu donné

→ héréditaire, mutation

Exemple: Oocyste vs sporozoïte (Matuschewski k and al; 2002)

→ Oocyste: surexpression du gène codant pour la MAEBL

→ Sporozoites: CSP et TRAP

Pourquoi le Stade HPourquoi le Stade HPourquoi le Stade HPourquoi le Stade Héééépatique?(2)patique?(2)patique?(2)patique?(2)

- Adhésion aux récepteurs des ¢ hépatocytes (HSPG) (Cerami, C. et al),

- blocage de la synthèse protéique par les cellules hôtes (frevert u, 1998)CSP

TRAP- Invasion hépatocytaire et renforcent les interactions CSP & récepteurs

hépatocytes (matuschewski and al; 2002)

- Intervient sur la mobilité du sporozoïte

Sporozoïtes programmés pour infecter les mammifères et continuer leur cycle

Stades hépatiques:Quelles applications?

� IntIntIntIntéééérêt vaccinalrêt vaccinalrêt vaccinalrêt vaccinal

→ AcAcAcAc dirigdirigdirigdirigéééés contre les antigs contre les antigs contre les antigs contre les antigèèèènes nes nes nes hhhhéééépatocytairespatocytairespatocytairespatocytairesassociassociassociassociéééés s s s àààà la protectionla protectionla protectionla protection

→→→→ EBAEBAEBAEBA----175: cible vaccinale (Tour175: cible vaccinale (Tour175: cible vaccinale (Tour175: cible vaccinale (Touréééé andandandand alalalal, 2006), 2006), 2006), 2006)

→→→→ AMA1: double intAMA1: double intAMA1: double intAMA1: double intéééérêtrêtrêtrêt

� IntIntIntIntéééérêt rêt rêt rêt ProphylaxiqueProphylaxiqueProphylaxiqueProphylaxique

→ Empêcher le parasite de pénétrer dans les globules rouges

→ Amino-8-quinoléine (Primaquine, Tafénoquine )

• Vaccinal: Ac anti-AMA-1 →→→→ Invasion et Inhibition

• Prophylaxique: molécule CD81 intervient dans l’infection des

hépatocytes par les sporozoïtes (silvie o, and al., 2002)

1. Frevert U, Engelmann S, Zougbe´de´ S, Stange J, Ng B, et al. Intravital observation of Plasmodium bergheisporozoite infection of the liver. (2005) PLoS Biol 3(6): e192.

2. Cerami, C. et al. The basolateral domain of the hepatocyte plasma membrane bears receptors for the

circumsporozoite protein of Plasmodium falciparum sporozoites. Cell 70, 1021–1033 (1992).

3. Ishino, T. , Yano, K. , Chinzei, Y. & Yuda, M. Cell-passage activity is required for the malarial parasite to cross the liver sinusoidal cell layer. PLoS Biol. 2, e4 (2004).

4. Olivier Silvie, Eric Rubinstein, and al: Hepatocyte CD81 is required for Plasmodium falciparum and

Plasmodium yoelii sporozoite infectivity. Nature Medicine 9, 93 - 96 (2002)

5. Kariu T, Yuda M, Yano K, Chinzei Y: « MAEBL is essential for malarial sporozoite infection of the mosquito

salivary gland. J Exp Med. 2002 May 20;195(10):1317-23.

6. Frevert U, Galinski MR, Hugel FU, Allon N, Schreier H, Smulevitch S, Shakibaei M, Clavijo P: Malaria circumsporozoite protein inhibits protein synthesis in mammalian cells. EMBO J. 1998 Jul 15;17(14):3816-26.

7. Mota MM, Rodriguez A: Invasion of mammalian host cells by Plasmodium sporozoites. Bioessays. 2002 Feb;24(2):149-56

8. Matuschewski K, Nunes AC, Nussenzweig V, Menard R: Plasmodium sporozoite invasion into insect and

mammalian cells is directed by the same dual binding system. EMBO J. 2002 Apr 2;21(7):1597-606

9. Matuschewski K, Ross J, Brown SM, Kaiser K, Nussenzweig V, Kappe SH: Infectivity-associated changes in the transcriptional repertoire of the malaria parasite sporozoite stage. J Biol Chem. 2002 Nov 1;277(44):41948-53. Epub 2002 Aug 12.

BibliographieBibliographieBibliographieBibliographie