Pioglitazona y riesgo de eventos cardiovasculares en pacientes con DM2

Dr. Alejandro Paredes C.Residente 2º año Medicina InternaRotación Endocrinología

Temuco, Marzo 05, 2010.

Introducción• Debido a su eficacia para alcanzar el control glicémico, las

tiazolidinedionas (pioglitazona y rosiglitazona) se utilizan ampliamente para el tratamiento de pacientes con diabetes mellitus tipo 2.

• Si bien pueden producir edema periférico e insuficiencia cardíaca (IC) congestiva, los efectos beneficiosos de estos fármacos sobre el metabolismo de la glucosa y la sensibilidad a la insulina han generado interés sobre la posible reducción de las complicaciones isquémicas cardiovasculares de la diabetes.

• Sin embargo, un metaanálisis reciente comunicó que la rosiglitazona se asoció con incremento del riesgo de infarto de miocardio (IAM) y muerte cardiovascular*.

• No se ha evaluado adecuadamente si la pioglitazona comparte el mismo riesgo de complicaciones cardiovasculares.

*Nissen SE,Wolski K. Effect of rosiglitazone on the risk of myocardial infarction and death from cardiovascular causes. NEnglJMed. 2007;356(24):2457-2471.

Objetivo

Evaluar sistemáticamente el efecto de la pioglitazona sobre la incidencia de complicaciones cardiovasculares isquémicas, para lo cual se empleó la información proveniente de estudios aleatorizados y controlados.

Material y método• Estudios aleatorizados, doble ciego y

controlados con placebo o con un comparador activo.

• La base de este análisis estuvo formada por un total de 19 estudios que incluyeron a un total de 16 390 pacientes.

• Criterios de inclusión y exclusión de los estudios individuales fueron variables; en general, se incluyeron pacientes adultos con diabetes tipo 2 y control glicémico inadecuado.

• El criterio principal de la mayoría de los estudios fue la eficacia de la pioglitazona, en combinación o en comparación con insulina, metformina, sulfonilureas o rosiglitazona, para mejorar el control glicémico.

Material y método• Seis estudios incluyeron otros criterios principales de seguridad

y eficacia; entre ellos, toxicidad hepática, nivel de triglicéridos, cambios en el espesor de la íntima-media carotídea, evolución cardiovascular en pacientes con diagnóstico de enfermedad vascular, distancia caminada en pacientes con enfermedad cardíaca leve o progresión de la IC en pacientes con esta afección en estado avanzado.

• Criterio principal de valoración compuesto de éste metaanálisis fue muerte por cualquier causa, IAM no fatal o ACV no fatal. El criterio secundario fue IC grave. También se incluyó el criterio compuesto de muerte e IC grave para evitar el sesgo potencial de no incluir pacientes debido a muerte.

• La mayoría de los estudios incluidos se diseñaron para evaluar el control glicémico con pioglitazona, por lo que los criterios vasculares isquémicos no se definieron prospectivamente de manera uniforme.

Resultados• Sobre el total de 16 390 pacientes, el tiempo real durante

el cual se utilizó el medicamento en estudio fue menor de 6 meses en el 26% de los casos, mayor de 6 meses y hasta 12 meses en el 18%, mayor de 12 meses y hasta 24 meses en el 16% y mayor a 24 meses en el 40%.

• La monoterapia con pioglitazona se comparó con placebo en 3 estudios, con sulfonilureas en 6, con metformina en 1 y con rosiglitazona en 1; y se evaluó en combinación con sulfonilureas, insulina o metformina en 8 estudios.

• El estudio más grande fue el PROactive*, que incluyó 5 238 pacientes (32% de la población en este metaanálisis y 55% de los pacientes-año) observados por un promedio de 34.5 meses.

Resultados• Sobre el total de 16 390 pacientes, el tiempo real durante

el cual se utilizó el medicamento en estudio fue menor de 6 meses en el 26% de los casos, mayor de 6 meses y hasta 12 meses en el 18%, mayor de 12 meses y hasta 24 meses en el 16% y mayor a 24 meses en el 40%.

• La monoterapia con pioglitazona se comparó con placebo en 3 estudios, con sulfonilureas en 6, con metformina en 1 y con rosiglitazona en 1; y se evaluó en combinación con sulfonilureas, insulina o metformina en 8 estudios.

• El estudio más grande fue el PROactive*, que incluyó 5 238 pacientes (32% de la población en este metaanálisis y 55% de los pacientes-año) observados por un promedio de 34.5 meses.

Resultados• Se registró -criterio

principal compuesto- muerte, IAM no fatal o ACV no fatal en 375 de 8 554 pacientes (4.4%) asignados a pioglitazona y en 450 de 7 836 pacientes (5.7%) asignados al grupo de control. Todos los componentes individuales del criterio de evaluación principal se redujeron en una magnitud similar con pioglitazona, con un hazard ratio (HR) que varió entre 0.80 a 0.92.

Resultados

• La separación progresiva de las curvas de tiempo hasta el evento se tornó evidente luego de aproximadamente 1 año de tratamiento.

Resultados• Se comunicó IC grave en el 2.3% de los pacientes asignados

a pioglitazona y en el 1.8% de los controles (HR: 1.41), sin mayor separación de la curva de tiempo hasta el evento luego de aproximadamente 1.5 años.

• El criterio compuesto de IC grave/muerte no aumentó significativamente entre los pacientes que recibieron pioglitazona.

• La evolución para el criterio principal compuesto de eventos isquémicos y el secundario de IC severa grave fue mayor en el estudio PROactive que en el resto de los 18 estudios restantes, lo que se debe a que este estudio planteó un criterio de inclusión de pacientes de mayor riesgo. Sin embargo, el HR para el efecto del tratamiento de pioglitazona fue similar en todos los estudios.

Discusión• El presente metaanálisis, evaluó el efecto de la pioglitazona sobre

la evolución cardiovascular, demostrando que el tratamiento con este fármaco se asoció significativamente con menor riesgo de muerte, IAM o ACV en una amplia población de pacientes con diabetes (HR: 0.82).

• La magnitud y dirección de este efecto protector fue homogéneo en los estudios de diferentes duraciones -que variaron entre los 4 meses y 3.5 años-, en aquellos que utilizaron una variedad de tratamientos para el control de la diabetes y en pacientes con antecedentes de enfermedad vascular o sin éstos.

• La incidencia de IC severa grave aumentó con pioglitazona (HR: 1.41), pero no hubo incremento asociado de la mortalidad.

• Estos hallazgos sugieren que el beneficio neto cardiovascular es favorable, con una importante reducción de la incidencia de eventos isquémicos irreversibles que no se redujo por el aumento de la incidencia de IC.

Discusión• La información que aporta este metaanálisis constituye una

evidencia importante de la reducción del riesgo isquémico cardiovascular en pacientes con DM2 tratados con pioglitazona.

• Asimismo, indica que si bien el fármaco se asocia a edema y riesgo de IC, esto no anula los efectos beneficiosos de la droga sobre los criterios principales isquémicos irreversibles y fatales.

• Si bien la pioglitazona y la rosiglitazona tienen efectos similares sobre el control glicémico, la pioglitazona produce una mayor reducción en los niveles de triglicéridos y un incremento de los valores de lipoproteínas de alta densidad (HDL). El 15% del incremento relativo de los niveles de HDL observado con el fármaco es similar en magnitud a la regresión del ateroma coronario o a la reducción de la incidencia de cardiopatía isquémica observadas con otros agentes hipolipemiantes.

Conclusiones• Los hallazgos de este metaanálisis brindan

evidencia de un efecto favorable de la pioglitazona sobre las complicaciones vasculares isquémicas, el cual es distinto de la eficacia de las tiazolidinedionas para la reducción de los niveles de glucosa en sangre.

Comentarios…• El presente metaánalisis intenta demostrar la capacidad de la

pioglitazona para disminuir el riesgo cardiovascular en el paciente diabético. Sin embargo, a la hora de extraer conclusiones nos encontramos con una serie de problemas metodológicos.

• Selecciona sólo ensayos clínicos realizados por el laboratorio fabricante (TAKEDA), con tiempo variable de seguimiento y cuya calidad metodológica no fue evaluada.

• El estudio PROactive contribuyó con más del 50% de los pacientes-años valorados y aportó el 80% de los eventos. Este estudio fue el único que valoró eventos cardiovasculares.

• Las bases de datos de seguridad o el registro de los comités clínicos fueron las fuentes utilizadas para la recolección de eventos cardiovasculares en el resto de los estudios.

Pioglitazona y riesgo de eventos cardiovasculares en pacientes con DM2

Dr. Alejandro Paredes C.Residente 2º año Medicina InternaRotación Endocrinología

Temuco, Marzo 05, 2010.