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mars 2012
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Place de la génétique dans la
prise en charge diagnostique
et thérapeutique
du cancer colorectal
Mathilde BRASSEUR
DES Reims
Quels intérêts potentiels de la
génétique dans le CCR?
1) Diagnostique identifier un syndrome héréditaire:
HNPCC
PAF
MUTYH
(Polyposes hamartomateuses)
2) Thérapeutique identifier des facteurs: Pronostiques
Prédictifs de réponse/résistance
Prédictifs de toxicité: DPD, UGT1A
MSI, KRAS,BRAF
Quels types d’anomalies rechercher?
Somatiques
• Uniquement au niveau
tumoral (prélèvement congelé
ou fixé dans le formol puis
inclus en paraffine)
MSI, KRAS, BRAF
Constitutionnelles
• Dans toutes les cellules de
l’organisme (leucocytes)
• Substrat des syndromes de
prédisposition héréditaires
MMR, APC, MUTYH…
• Polymorphismes génétiques
DPD, UGT1A…
Syndromes héréditaires
• HNPCC
• Polyposes adénomateuses
– Polypose adénomateuse familiale (PAF)
– Polypose associée à MUTYH
• Polyposes hamartomateuses
Rôle crucial de la CONSULTATION D’ONCOGENETIQUE
(probant et apparentés au 1er degré)
HNPCC
• Risque CCR: 50% à 70 ans
• Transmission autosomique dominante (AD),
pénétrance incomplète (70-85%)
• Mutation constitutionnelle d’une allèle d’un gène du
système MMR( MLH1, MSH2, MSH6 et PMS2) +
inactivation somatique de la 2ème allèle
↗ taux de mutations (instabilité génétique) dans
les zones microsatellites de l’ADN: phénotype MSI
Endomètre 40 ans
CCR 52 ansCCR 62 ans
MSI: méthode de recherche
• Biologie moléculaire (PCR sur ADN tumorale):
MSI si 3 des 5 marqueurs nucléotidiques positifs
• IHC des protéines MMR (cellule tumorale): perte
d’expression de la protéine codée par un gène du
système MMR (oriente la recherche de mutation
vers un des 4 gènes)
CCR: cas index
Parent au 1er degré atteint de:• K spectre étroit (1) avant 50 ans(cas ou apparenté)• Adénome > 1cm avant 40 ans
CS ONCOGENETIQUE
• âge < 40 ans • et/ou atcd perso de K spectre large (2)(dont 1 autre CCR)
CS ONCOGENETIQUE
Cas sporadique :• entre 40 et 60 ans• parent au 1er degré atteint d’un K spectre large (2)
Recherche MSI
Pas de Cs oncogénétique
CS ONCOGENETIQUEMSI (*)
MSS
Recherche constitutionnelle
Recherche somatique
HNPPC: cs d’oncogénétique, pour qui?
(1): CCR, endomètre, grêle, voies urinaires hautes
(2): + ovaire, estomac, cholangiocarcinome, carcinomes sébacés,
glioblastome
Olschwang S et al. Bull Cancer 2004
(*)MSI: limites diagnostiques
• 15% des CCR sporadiques sont MSI
• Hyperméthylation du promoteur MLH1 (extinction de MLH1 sans mutation du gène MLH1)
– Mutation somatique de BRAF (V600E) associée dans 40% des cas
– Lié à l’âge, CCR proximal
Séquençage des gènes du système MMR si
• extinction de MSH 2 ou MSH 6
• ou de MLH1 si BRAF non muté
TNCD 2011
Curtin et al. Gut 2011
PAF
• Risque CCR 100% à 40 ans
• Gène APC, transmission AD
• Pénétrance complète à 20 ans
CS ONCOGENETIQUE:
Suspicion clinique (1)
Test génétique si >15 Ad (2)
MAIS dans 20 à 30% des cas:
présentation sporadique
CCR 40CCR 33
(1) Galiatsatos et al. Am J Gastroenterol 2006(2) TNCD 2011, accord d’experts
PAF: présentation sporadiquego
no
cyte
s
gam
ète
s
post-
zygotique
Mosaïque germinale:
risque de récidive dans la fratrie
Néomutation:pas de risque de récidive dans la fratrie
Mosaïque somatique:risque pour la descendance (<<50%) si
mosaïque germinale associée
PAF: présentation sporadique :
à quoi penser ?
• Mutation constitutionnelle APC identifiée:
Néo-mutation
Mosaïque germinale chez l’un des 2 parents
Fausse paternité
• Pas de mutation constitutionnelle APC identifiée:
Mosaïque somatique
CAT: rechercher signes extra-digestifs
rechercher mutation APC sur biopsies coliques
MUTYH +++
MUTYH
• Mutation bi-allélique de MUTYH , transmission AR
CS ONCOGENETIQUE: suspicion clinique
Test génétique probant :
• ≥ 15 polypes adénomateux quel que soit âge
• 10 à 14 adénomes avant 60 ans
• 5 à 9 et analyses somatiques non en faveur Lynch (MSS) et 1 critère additionnel:
• Tous survenus avant 40 ans
• 1 CCR (MSS) avant 60ans
• Au moins 1 adénome avancé: ≥ 10mm et/ou tubulo-villeux et/ou villeux et/ou associé à DHG
• ≥ 1 adénome ou carcinomes sébacés, ou des lésions d’hyperplasie sébacées multiples et/ou de gde taille avant 50 ans
• Adénomes duodénauxBuecher B. HepatoGastro 2011
MUTYH
Test génétique apparentés 1er degré > 18 ans:
• Fratrie (risque 25%)
• Enfants (risque faible, intérêt du test génétique chez l’autre
parent)
• Parents (intérêt: vérifier caractère bi-allélique de la mutation)
Buecher B. Hepato Gastro 2011
> 15 adénomesrechercher APC ou MUTYH?
• APC si polypose floride (>100) et /ou
agrégation transgénérationnelle et/ou
signes extra-digestifs
• MUTYH si phénotype atténué (10 à 100)
et pas d’agrégation transgénérationnelle
et pas de signes extradigestifs
TNCD 2011 (accord d’experts)
Polyposes hamartomateuses
génétique polypose Signes extradigestifs Cancer
Polypose juvénile
AD : SMAD, BMPR1A
Colorectaleou disséminée
? CCR: 35 à 68%Estomac, grêle, pancréas
Peutz-Jeghers
AD: STK11 Grêle+++ lentiginose CCR: 50%Sein, col, ovaire;pancréas, testicule
Cowden AD: PTEN Disséminée CCR: non définiSein,thyroïde (non médullaire),endomètre
Gammon et al. Hamartomatous polyposis syndromes. Gastroenterol 2009
Quels intérêts potentiels de la
génétique dans le CCR?
1) Diagnostique identifier un sd héréditaire
2) Thérapeutique identifier des facteurs:Pronostiques
Prédictifs de réponse/résistance
Prédictifs de toxicité: DPD, UGT1A
MSI, KRAS, BRAF
MSI : facteur pronostique
• Pronostic plus favorable tous stades confondus
si MSI vs MSS
Sargent et al. JCO 2010
Hutchinson et al. ASCO 2010
Sinicrope et al. ASCO 2010
• Répartition inégale selon le stade: Tejpar S. ASCO 2010 22% stade II
12% stade III
3,5% stade IV
MSI
MSS
Patients non traités
MSI: facteur prédictif de réponse au 5FU
Analyse poolée :
570 patients (Ribic et al. NEJM 2003) + 457 patients
= 1027 tumeurs analysées stades II et III
165 MSI (16%) et 862 MSS
Evaluation de l’efficacité du traitement adjuvant en
fonction du phénotype tumoral et du stade
Stade IIStade IIIMSI
MSS
Sargent et al. JCO 2010
La détermination du statut MSI ou MSS de la
tumeur est devenue indispensable pour poser l’indication
d’une chimiothérapie adjuvante pour un patient opéré
d’un cancer de stade II avec facteurs de mauvais
pronostic : T4, <12 ganglions analysés, emboles
veineux, périnerveux et /ou lymphatiques, tumeur peu
différenciée, perforation et pour certains occlusion révélatrice
KRAS
40% des CCR sont KRAS mutés
(70% sur codon 12, 30% sur codon 13)
Détermination du statut du gène KRAS tumoral (soit au
niveau de la tumeur primitive soit au niveau des métastases)
fait partie du bilan pré-thérapeutique de tout CCR métastatique
accord d’experts
Choix du bloc
au moins 30% de cellules tumorales
KRAS : facteur prédictif de résistance
aux anti-EGFR
KRAS et cétuximab n=113
SSP: 32 vs 9 semaines Survie Globale: 14,3 vs 10,1 mois
Lièvre et al. JCO 2008
KRAS : facteur prédictif de résistance aux anti-EGFR
KRAS et panitumumab
KRAS muté KRAS sauvage
SSP: 7,4 vs 7,3 semaines SSP: 12,3 vs 7,3 semaines
Amado et al. JCO 2008
K-RAS : facteur prédictif de résistance
aux anti-EGFR
• K-Ras muté
– résistance aux anti-EGFR (Carmen et al. JCO 2009)
– anti-EGFR délétères sur survie si associé à FOLFOX :
= contre-indiqués (TNCD 2011)
Bokemeyer et al. JCO 2010, Douillard et al. JCO 2010
• AMM anti-EGFR : CCR métastatique KRAS sauvage
http://www.e-cancer.fr/
28 plate-formes
BRAF : facteur pronostique
C. Bokemeyer et al., ASCO 2010
KRAS WT
N=845
KRAS WT/ BRAF WT
N=730
KRAS WT/ BRAF MT
N=70
CTCT + Cet
CT CT + Cet CT CT+Cet
SG (mois) 19,5 23,5 21,1 24,8 9,9 14,1
HR 0,81 0,84 0,62
p 0,0062 0,00479 0,079
SSP (mois) 7,6 9,6 7,7 10,9 3,7 7,1
HR 0,66 0,64 0,67
p <0,0001 <0,0001 0,27
Réponse (%) 38,5 57,3 40,9 60,7 13,2 21,9
HR 2,16 2,27 1,60
p < 0,0001 < 0,001 0,46BRAF:
facteur prédictif ?
BRAF muté = Mauvais
pronostic
Etudes CRYSTAL et OPUS: BRAF et réponse au cetuximab
BRAF systématique car future cible
Quels intérêts potentiels de la
génétique dans le CCR?
1) Diagnostique identifier un syndrome héréditaire
2) Thérapeutique identifier des facteurs:
Prédictifs de toxicité: DPD, UGT1A
DPD: facteur prédictif toxicité du 5FU
Déficit = toxicité accrue du 5FU
précoce, polyviscérale, parfois létale (0,1%) :
– Complet 0,2%
– Partiel 3-5%
Bouché et al. Hepato-Gastro 2009; Etienne et al. JCO 1994; Lu et al. Cancer Res 1993
H
N
NHF
O
O
DPDProduits peu actifs ou inactifs
5-dFUMP
5-dFUTP
dUMP
dTMP
Présence de métabolites fluorés
inhibant la synthèse de l’ADN
Thymidylate
Synthase (TS)
Défaut de synthèse de l’ADN
par manque de thymidine
Inhibition de la synthèse
de l’ARN
DPD: facteur prédictif de toxicité du 5FU
• Recherche couplée :– Pharmacologique : dosage plasmatique de l’uracile et
du dihydro-uracile (UH2/U)
– Génétique : polymorphisme sur le gène de la DPD
(DPYD*2A…)
• Recommandée si toxicité sévère du 5FU :
=> adaptation individuelle de dose
• Généraliser le dépistage ? étude médico-économique (STIC) pour évaluer coût/efficacité
Bouché et al. Hepato-Gastro 2009
UGT1A: facteur prédictif de toxicité de
l’irinotécan
Polymorphisme UGT1A1*28 (allèle 7,allèle 6)
• Homozygotie 7/7 (Maladie de Gilbert = 10-15%)
déficit glucuronoconjugaison du métabolite SN-38
=> neutropénie fébrile (RR 2,6)
• Homozygotie 6/6 ou hétérozygotie 6/7: G-conjugaison normale
Polymorphisme UGT1A7, UGT1A9 diarrhées ?Bouché et al. Hepato-Gastro 2009
UGT1A: facteur prédictif de toxicité de
l’irinotécan
polymorphisme UGT1A1*28 (allèle 7) homozygote = 7/7
=> neutropénie fébrile (RR 2,6)
2005 AMM FDA génotypage systématique
si 7/7 => dose réduite d’au moins un palier (150 mg/m2)
2009 génotypage si FOLFIRI intensifié 260 mg/m2
• FFCD 0504 dose intensifiée si 6/6 ou 6/7
• FFCD 0604 dose normale + G-CSF si 7/7
Bouché et al. Hépato-Gastro 2009
• HNPCC
• PAF
• MUTYH
• (Polyposes hamartomateuses)
Stade IV: KRAS-BRAF
pas d’anti EGFR
si KRAS muté
Sd héréditaire? :
Stade II opéré
MSI si haut risque :
pas de 5FU adjuvant si MSI
Si FOLFIRI intensifié :
UGT1A
Toxicité sévère 5FU: DPD
Cs oncogénétique:
Éviter un CCR ou
diagnostic plus précoce
DIAGNOSTIC
TRAITEMENT
TOXICITE
Pharmacogénétique
Pharmacogénomique
THERANOSTICTraitement «à la carte»
Merci pour votre attention