La spectroscopie Raman appliquée au contrôle de qualité analytique des médicaments injectables : évaluation analytique et économique comparative

vs. CLHP et UV/visible-IRTF

Alexandre Amina, Christophe Merlettea, Fabrice Vidala, Pénélope Troudeb,c, Odile Corriola, Philippe Bourgeta

a Service de Pharmacie Clinique, HU Necker-Enfants Malades (AP-HP), 75743 Paris cedex 15, France ; b Service de Santé Publique et Économie de la Santé, hôpital Lariboisière (AP-HP) ; 75475 Paris cedex 10, France, c Faculté de Médecine, Université Paris 7 Denis Diderot, Paris,

France.

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Introduction (1) : Contexte applicatif A propos du CQAL des chimiothérapies

2

• Contexte multifactoriel à risque :– Accroissement du nombre de combinaisons thérapeutiques – Augmentation du nombre absolu de patients concernés– Individualisation et complexification des schémas posologiques et

des combinaisons thérapeutiques

Le Contrôle de Qualité Analytique (CQA) idéalement Libératoire (CQAL), intégré à la boucle de soins

dévient indispensable.

• Cahier des charges du CQAL et moyens disponibles :– rapide, fiable, robuste et doit s’intégrer au processus de

production et de dispensation– CLHP (FIA) ; UV/visible-IRTF ; UV/visible-SR

Introduction (2) : Principes fonctionnels de la SR en bref

Diffusion inélastique de la lumièreP = 1/100.000.000

3

Matériel et Méthodes (1) :Banc spectroscopique Raman RXN1R® et sa CIR

CIR

Système de réglage

micrométrique

Extrémité de sonde

Source laserSystème de détection

Interface d’acquisition

4

Fibre optique

But : Évaluer praticabilité et performance de la SR non intrusive appliquée au CQAL de DPs chargés en 5-FU (véhicules NaCl 0,9 % et G 5 %).

Matériel et Méthodes (2) :Application à des DPs chargés en 5-FU

INFUSOR® SV2BAXTER

PC

Ligne PE

PI

Régulateurde débit

5

5-FU

Résultats (1) : Analyse contextuelle spectrale

H20

G5 %NaCl 0,9 %H20Air

6

bande 747-777 cm-1

5-FU

Résultats (2) : Spécificité - G 5 %

7

Résultats (3) : ChimiométriePrétraitements et Régression PLS

SPECTRES BRUT

bande 700-1400 cm-1SPECTRES PRE-TRAITES

8

REGRESSION DES MOINDRES CARRES PARTIELS (PLS)

n = 5 CQs(6 mesures/j

x 3 j)Biais relatif Répétabilité

Fidélité intermédiaire LQ

(%) (%) (%) (mg/mL)

SR linéaireNaCl 0,9 % -4,4 4,7 7,3 14

G5 % 0,1 2,8 6,2 -SR PLS

NaCl 0,9 % 0,5 1,9 2,1 6,0G5 % 0,5 2,7 2,7 6,8CLHP

NaCl 0,9 % 1,3 1,0 1,3 2,5G5 % 0,9 1,7 2,1 2,5

Résultats (4) : Fidélité et exactitude CLHP vs. SR

• LQs SR > HPLC : consécutif aux effets matriciels combinés de la double enveloppe du DP (PC + PI) et du véhicule.

• LQs SR < Ct° min thérapeutique ∀ le protocole considéré.

9

0

10

20

30

40

50

60

0 10 20 30 40 50 60

SR -

Conc

entr

atio

n (m

g/m

L)

CLHP - Concentration (mg/mL)

NaCl 0,9 % : y=1,0x-0,2G5 % : y=1,0x+0,1

Analyse statistique (n = 36) - ∀ véhicule

H0 : pas de corrélation entre les variables

(ρ/τ = 0)

NaCl 0,9/G5 %

1. Test de Spearmanρ > 0,9925/0,9933p < 2,2 10-16

2. Test de Kendallτ > 0,9397/0,9460p < 2,2 10-16

Résultats (5) : Corrélation quantitative CLHP vs. SR

10

Résultats (6) : Bilan qualitatif et de performance

Critère Solution analytique pour le CQAOutil CLHP Banc

UV/visible-IRTF Banc SRSensibilité et qualités analytiques

Très élevée Satisfaisante pour un applicatifde CQA-CQAL

Cible analytique Etroite : analyte Intermédiaire : analyte et véhicule

Large : analyte + véhicule +

enveloppe(s) de l’OT

Spectre fonctionnel Très élevé Élevé

Mode analytique Intrusif : spoliation~50 à 100 µL

Intrusif : soutirage~1,2 à 1,4 mL Non intrusif

Consommables OUI OUI Absence

Préservation environnementale

Imparfaite : impose la mise en place d’une filière spécifique de déchets Absence de déchet

Praticable sur OTs de géométrie quelconque

NON e.g. diffuseurs portables, seringues de très petits volumes OUI

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Résultats (7) : Bilan qualitatif et de performance

Critère Solution analytique pour le CQA

Outil CLHP BancUV/visible-IRTF Banc SR

Temps d’analyse ~5 min (mode FIA) ~2 min ~2 min

Temps moyen de développement 2 semaines ouvrées 2 j ouvrés 1 à 1,5 semaines

ouvrées

Temps d’appropriation ~plusieurs mois ~qqs semaines

Sécurité des opérateurs

Imparfaite : consécutivement à la soustraction d’une fraction de l’OT(un habillage adapté)

Parfaite : OT examiné ad integrum

Mobilisation et encombrement et de l’outil

Difficilement mobilisable Aisément mobilisable

Conditions d’hébergement Laboratoire dédié Laboratoire

dédié ou non

12

Résultats (8) : Calcul de 12 coûts composites (€) de l’UO CQA

13

Catégorieopérateur Solution technique

CLHP UV/visible-IRTF SR

PH 5,54 (3,54a + 0,80b + 1,2c)

4,76 (2,36a + 0,80 + 1,6c) 2,36

Ingénieur 3,77 (1,77 + 0,80 + 1,2)

3,58 (1,18 + 0,80 + 1,6) 1,18

Assistant 3,5 (1,50 + 0,80 + 1,2)

3,40 (1,00 + 0,80 + 1,6) 1,00

TecLab 3,62 (1,62 + 0,80 + 1,2)

3,48 (1,08 + 0,80 + 1,6) 1,08

a la fraction de rémunération catégorielle est entendue chargée. b le coût unitaire demobilisation d’un technicien de pharmacotechnie (PREP-H) est constant à 0,80 €/2 min quelque soit l’OT à soutirer. c la fraction du coût UO dévolue aux consommables est technique-dépendante.

Résultats (9) : Charge RH/technique = f(flux d’OTs)

14

0

0,2

0,4

0,6

0,8

1

1,2

1,4

1,6

1,8

2

0 10 20 30 40 50 60

RH

s m

assi

fiées

par

tech

niqu

e (E

TP)

Flux massifié (kOTs/an)

ETP CLHPETP UV/visible-IRTFETP SR

Résultats : Evolution des coûts catégoriels (k€/an)

15

la SR repousse certaines limites du CQAL absence d’intrusion physique dans les objets et de

destruction d’une fraction des solutions thérapeutiques analyse applicable à des objets de géométrie

quelconque e.g. DPs temps de mobilisation machine de ~2 min sécurité totale pour les opérateurs de production et

pour les techniciens du laboratoire suppression d’éventuels déchets analytiques

cytotoxiques et par conséquent, préservation environnementale.

Discussion - Conclusion16

Le CQA est un fort contributeur à la sécurisation du circuit du bien

pharmaceutiqueLa SR non intrusive participe aussi à la

protection des acteurs de soins et de leur environnement

Elle est peu onéreuse et en mesure d’améliorer le cahier des charges du CQAL

Discussion - Conclusion17

La spectroscopie Raman appliquée au contrôle de qualité analytique des médicaments injectables : évaluation analytique et économique comparative

vs. CLHP et UV/visible-IRTF

Alexandre Amina, Christophe Merlettea, Fabrice Vidala, Pénélope Troudeb,c, Odile Corriola, Philippe Bourgeta*

a Service de Pharmacie Clinique, HU Necker-Enfants Malades (AP-HP), 75743 Paris cedex 15, France ; b Service de Santé Publique et Économie de la Santé, hôpital Lariboisière (AP-HP) ; 75475 Paris cedex 10, France, c Faculté de Médecine, Université Paris 7 Denis Diderot, Paris,

France. *philippe.bourget@nck.aphp.fr

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