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ENFERMEDADES
MITOCONDRIALES
Mª Carmen González Medina
Hospital Clínico San Cecilio
Granada 14 de Julio 2014
Sesión clínica de la Unidad de Gestión Clínica de Farmacia de
Granada. Si te gusta, síguenos y menciónanos en Twiter:
@ugcfarmaciagr
¿QUÉ SON ENFERMEDADES
MITOCONDRIALES? Son enfermedades causadas por un defecto en la oxidación-
fosforilación (OXPHOS) que da lugar a la síntesis de ATP por
parte de la mitocondria.
1/5000 nacidos vivos.
MITOCONDRIAS Las mitocondrias son orgánulos celulares encargados de
suministrar la mayor parte de la energía necesaria para la
actividad celular (respiración celular). Su número depende de las
necesidades energéticas de la célula.
1.ESTRUCTURA
Membrana externa: proteinas poros grandes
moléculas.
Espacio intermembranoso: protones, adenilato quinasa,
creatina quinasa, carnitina.
Membrana interna: mas proteinas, no poros y altamente
selectiva. Crestas mitocondriales.
a. Cadena transporte de electrones
b. Atp sintasa
c. Proteínas transportadoras como nucleotido de adenina
translocasa, fosfato translocasa.
Matriz mitocondrial : DNA mitocondrial, ribosomas 70S, RNA
mitocondrial, iones y metabolitos a oxidar.
Producción de ENERGIA en
forma de ATP
Cadena transportadora de
electrones
Fosforilación oxidativa
2. FUNCIONES
Las mitocondrias tienen también otras funciones
importantes, entre ellas:
Señalización
Diferenciación
Muerte celular programada
Control del crecimiento celular
Además, muchas vías metabólicas están total o parcialmente
integradas en la mitocondria:
Ciclo de la urea,
b-oxidación de los ácidos grasos
Metabolismo de aminoácidos
Homeostasis del calcio
3. GENÉTICA MITOCONDRIAL
DNA mitocondrial
37 genes
Herencia materna
Heteroplasmia
Segregación mitótica
Efecto umbral
Alta tasa de mutación
¿CÓMO SE HEREDAN LAS
ENFERMEDADES MITOCONDRIALES?
Mutaciones del DNA mitocondrial: herencia
materna o mitocondrial
Una mutación del DNAn puede afectar el DNAm,
como ocurre en las deleciones múltiples y las
depleciones, que afectan al mDNA pero la causa son
mutaciones en el DNAn.
Mutaciones del DNA nuclear: herencia autosómica
dominante o autosómica recesiva
Esporádicamente
¿QUÉ PASA SI HAY DEFECTOS EN
LA PRODUCCIÓN DE ENERGÍA?
CLASIFICACIÓN 1. Sind. de Leigh o encefalomiopatia necrotizante infantil
subaguda:
Infancia, ataxia, convulsiones, visión, oído y respiración
alterados, debilidad muscular
2. Neuropatia optica hereditaria de Leber (LHON)
Varones, perdida de visión, síndrome piramidal, cerebeloso,
neurapatia periferica
3. Enfermedad de Alpers
Infancia, regresión psicomotora, crisis mioclónicas, microcefalia
4. Sind. De Kearns-Sayre(SKS)
Adolescencia, oftalmoplejia, bloqueo cardiaco, sind. Cerebeloso,
defecto C IV
5. Sind. De Pearson
1º año de vida, anemia severa, disfunción pancreática, KSS
6. Sind. Barth
Varones, cardiomiopatia, neutropenia severa
7. Forma de miopatia aislada
8. Oftalmoplejia externa progresiva (PEO): forma parcial del
SKS con afectación ocular
9. Sind. De deplección del Dnam: forma hepatoencefalopatica,
forma miopatica
10.Sind. De Encefalopatia mitocondrial,Acidosis láctica y
episodios stroke-like (MELAS)
11.Sind. De Encefalopatia Mioneurogastrointestinal (MNGIE)
12.Sind. Epilepsia Mioclonica y RRF (MERRF)
13.Sind. Neuropatía, Ataxia, Retinitis Pigmentosa (NARP)
14.Sind. DIDMOAD y S. WOLFRAM
DIAGNÓSTICO
Presentación clínica: exploración neurofisiológica,
neuroimagen (RMN), exploración oftalmológica, cardiaca, GI,
renal
Estudio bioquimico
Sangre: lactato >2,5mmol, lactato/piruvato>20, piruvato, CPK,
alanina, carnitina, CoQ10,tocoferol, amonio, urato
Orina: ácidos orgánicos y aminoácidos
LCR(sintomas neurologicos): glucosa, proteínas, lactato, piruvato,
aminoácidos y folatos
Pruebas dinámicas:
Prueba de la glucosa
Prueba de esfuerzo
Biopsia muscular
Fibras rojas rasgadas(RRF)
Agregados periféricos en las fibras con la reacción SDH
Respuesta de las fibras con la reacción COX
Aumento de los lípidos dentro de las fibras musculares
Alteración de la morfologia de las mitocondrias al
microscopio electronico
Estudio enzimático en biopsia muscular o de tejido afecto:
demostración de un defecto del sistema OXPHOS.
Estudio genético en diferentes tejidos: búsqueda de
mutaciones del DNAn y DNAm.
INCONVENIENTES
1.Lactato y piruvato no esta universalmente elevado en todos los
pacientes y un biomarcador inespecífico
2.Neuroimagen requiere anestesia en niños y no sensibilidad
3.Biopsia muscular invasiva
FUTURO
-Factor de crecimiento de fibroblastos 21
biomarcador mitocondrial.
-Proyecto de investigación para la identificación
y validación de biomarcadores de enfermedades
mitocondriales (Hospital 12 de octubre)
TRATAMIENTO
TERAPIA FARMACOLOGICA
Fármacos que modifican la función de la cadena respiratoria
Fármacos que reducen el acumulo de metabolitos
Fármacos que actúan como antioxidantes
Otros tratamientos
TERAPIA GENICA PREIMPLANTACIONAL
Trasplante nuclear de óvulos in vitro,
fertilización in vitro con donación de óvulos
TRATMIENTO DE MANTENIMIENTO
Medidas generales
Omisión de fármacos
Fármacos que modifican la
función de la CR UBIQUINONA 100-300 mg/día oral
Aceptor de electrones y transfiere del CI y II al III
Antioxidante (ubiquinol)
Solo en las deficiencias primarias
Deficiencias III y IV altera aun mas la tranferencia y
aumenta la generacion de radicales libres.
IDEBENONA 5mg/kg/día oral
Similar a la ubiquinona pero mas soluble
Barrera hematoencefalica
Pocos estudios de la efectividad
VITAMINA C 1-2 g/dia oral
Aceptor de electrones liberados por la ubiquinona, los cede al
C IV y evita la acción del C III
Antioxidante
Efectividad en casos aislados
VITAMINA K3 (MENADIONA) 80-160 mg/kg/dia oral
Deficiencia del C IV
RIBOFLAVINA B2 100-300 mg/dia oral
Cofactor de CI y CII
Aumento de la actividad del complejo I
Efectividad incierta
TIAMINA B1 300 mg/dia oral
Cofactor de PDH: transforma el piruvato en acetil-Coa que en ciclo de
krebs libera NADH y FADH2
Reduce concentraciones de lactato
CITOCROMO C 12,5 mg/2 dias iv
Aceptor de e- liberados por CIII y los cede al CIV
Sólo Japón en sind. Kearns-Sayre
CREATINA 0,1-0,15 mg/kg/dia oral
Reserva de grupos P, para fosforilar ADP a ATP
Antioxidante
Mejora ejercicios aeróbicos, debilidad y reduce radicales
libres
COBRE
Estudios in vitro: añadir cobre en medio con mio y fibroblastos
con deficiencia de COX se restablecia
Histidinato de cobre en encefalomiocardiopatia del lactante
asociada a la deficiencia de COX
URIDINA 0,3 gr/kg/dia oral
Triacetiluridina es un profármaco que libera uridina sólo
producida en la mitocondria
Acidosis tubular renal en Sind. De Leigh
Fármacos que reducen el
acúmulo de metabolitos CARNITINA 50-100 mg/kg/dia oral o iv
Transporta ác. Grasos al interior de la mitocondria para b-
oxidación
Regula la concentración de CoA libre
Mejoria en la sintomatologia
Crisis de acidosis: via IV doble dosis de la oral
DICLOROACETATO 100-150 mg/kg/dia mant. 25-50 mg/kg/dia
Mejora la acidosis metabolica al reducir el acido lactico
Tratamiento prolongado pruduce polineuropatia
Deficiencias del PDH
BICARBONATO
Mejora hiperventilacion por la acidosis metabolica por el
acido lactico
Fármacos que actuan como
antioxidantes VITAMINA E O TOCOFEROL
VITAMINA A O RETINOL
VITAMINA C O ASCORBATO
VITAMINA K3 O MENADIONA
UBIQUINONA-10
IDEBENONA
ACIDO LIPOICO
Otros fármacos ACIDO FÓLICO 15 mg/dia oral
Kearns-Sayre y anomalias de mielinización
CORTICOIDES
Prednisona, dexametasona en MELAS
Brotes de acidosis lactica
Antiinflamatorio vasculitico y edema cerebral
L-ARGININA 150/300 mg/kg/dia oral o iv
Precursor del ox. Nitrico que actua como vasodilatador
reduciendo accidentes vasculares
TRATAMIENTO DE
MANTENIMIENTO Medidas generales
Aporte vitamínico y energético
adecuado
Evitar ayunos prolongados
Evitar situaciones con alta
requerimiento energético:
fiebre, cambio de temperatura,
alcohol
Ejercicio aeróbico, mejora la
tolerancia al ejercicio físico
Corrección de situaciones de
descompensación con
bicarbonato, ventilación
Omisión de fármacos
Antibióticos: tetraciclinas,
cipro, aminoglicosidos
Antiepilépticos: valproato,
barbitúricos y las hidantoinas
Anestésicos: etomidato,
tiopental
FUTURO Benzofibratos
Resveratrol
Dieta cetogénica
Ejercicio
Terapia de sustitución enzimática
CONCLUSIONES
Variabilidad en la presentación clínico-patológica de la
patología mitocondrial es el reflejo de la complejidad
estructural, funcional y genética de la cadena respiratoria.
Conocimiento de presentación clínica de la patología
Mejores diagnósticos
Realización de ensayos clínicos correctamente diseñados,
incremento del número de pacientes(bases de datos
internacionales) así como la accesibilidad de estos pacientes
a ensayos clínicos.
MUCHAS GRACIAS
POR VUESTRA
ATENCIÓN !