1

Helicobacter pylori: ascesa e declino di un batterio che ha

cambiato la Gastroenterologia

Angelo Zullo

Gastroenterologia ed Endoscopia Digestiva PTP Nuovo Regina Margherita

Roma

2

1. Epidemiologia e diagnosi

2. Clinica

3. Terapia

Helicobacter pylori

Helicobacter pylori: ascesa e… declino!

3

PREMIO NOBEL PER LA MEDICINA 2005

4

1.100 lire

5

Royal Perth Hospital

6

7

UNIDENTIFIED CURVED BACILLI ON GASTRIC EPITHELIUM IN ACTIVE

CHRONIC GASTRITIS

Warren JR and Marshall BJ Lancet 1983;i:1273 (letter)

Congresso Mondiale di GastroenterologiaSan Paolo (Brasile) 1984

8

Valutazione

a 48-72 ore

(circa 100 tentativi)

Valutazione a 5 giorni

The Campylobacter pylori StoryB. J. MARSHALL

Division of Gastroenterology, University of Virginia,Charlottesville, Virginia, USA

Scandinavian Journal of Gastroenterology 1988; 23 (suppl 146), 58 - 66

9

Istologia dopo 30 giorniIstologia di baseEGDS di base

Attempt to fulfil Koch’s postulates for pyloric campylobacter

436 April 15,1985 Vol. 142 THE MEDICAL JOURNAL OF AUSTRALIA

ORIGINAL ARTICLES

Barry J. Marshall, John A. Armstrong, David B. McGechie and Ross J. Glancy

10

Bizzozero G Arch Mikrobiol Anat 1893;42:82-152

11

Bizzozero G Arch Mikrobiol Anat 1893;42:82-152

12

Spiraliforme

Gram negativo

Flagellato

Microaerofilo

Ureasi positivo

Goodwin CS Int J Syst Bacteriol 1989;39:397-405

Helicobacter pylori

13

Nati <1945

Nati >1945

Età (anni)

%

Marshall BJ. Am J Gastroenterol 1994;89:116-28.

Epidemiologia

Effetto “coorte”

14

Esclusa la via aerea

Esclusa la via ematica

Esclusa la via sessuale

Contagio

Goodwin CS Int J Syst Bacteriol 1989;39:397-405

15

Contagio

• Trasmissione oro-fecale

• Trasmissione oro-orale

• Acqua o cibi contaminati

• Cure dentarie (?)• Animali domestici (?)• Animali da macello (?)• Pecore (?)• Mosche (?)• Scarafaggi (?) • Endoscopi/sondini (?)

Feldman RA Bailliere’s Clin Gastroenterol 1995;9:447-65

16

Diagnosi

Test invasivi- Esame istologico- Test rapido all’ureasi- Esame colturale

Test non invasivi- Urea breath test- Antigene fecale- Sierologia

17DIAGNOSI: test invasivi

Esame istologico

• L’esame istologico è il gold-standard!

Adeguato campionamento bioptico Colorazione di Giemsa (nei casi dubbi)

Referto istologico: gastrite cronica attiva

18

SENSIBILITA’ E SPECIFICITA’

PRE-TRATTAMENTO = 98-100%

POST-TRATTAMENTO= 98-100%

DIAGNOSI: test non invasiviUrea breath test

19

Paziente dispeptico

Età <45 anni e senza sintomi d’allarme

Età >45 anni oppure con sintomi d’allarme

UBTTest fecale

EGDS con biopsie

RICERCA PRIMA DELLA TERAPIA

(Linee Guida Italiane ed Europee)

Malfertheiner P. Gut 2007;56:772-81Caselli M. Dig Liver Dis 2007;39:782-9

E’ INDISPENSABILE INTERROMPERE IL TRATTAMENTO CON

INIBITORI DELLA POMPA PROTONICA ALMENO 2 SETTIMANE PRIMA DI ESEGUIRE QUALSIASI TEST!

Diagnosi: quale test?Sintomi di allarme:- anemia- sanguinamenti- vomito - disfagia- calo ponderale

20

DOPO LA TERAPIA

UBT Test fecale (?)

EGDS se clinicamente indicata

Malfertheiner P. Gut 2007;56:772-81

Diagnosi: quale test?

RICERCA DOPO LA TERAPIA

(Linee Guida Italiane ed Europee)

E’ INDISPENSABILE INTERROMPERE IL TRATTAMENTO CON

INIBITORI DELLA POMPA PROTONICA ALMENO 4 SETTIMANE PRIMA DI ESEGUIRE QUALSIASI TEST!

Caselli M. Dig Liver Dis 2007;39:782-9

21

TEST SENSIBILITA’ SPECIFICITA’

Policlonale - pre-terapia

- post-terapia

91

86

93

92

Monoclonale - pre-terapia

- post-terapia

96

96

97

97

22 Sierologia (?)

(Gut 2007;56:772-81)

(Dig Liver Dis 2007;39:782-9)

23 Esame colturale (?)

• Nuova EGDS

• Mezzo di trasporto

• Laboratorio dedicato

• Sensibilità 50-90%

• Antibiogramma

• Discrepanza vitro/vivo

24

Consigli pratici

• Per eseguire correttamente la ricerca di H. pylori sospendere la terapia con IPP

• Non utilizzare mai la sierologia!

• Non richiedere mai l’esame colturale!

• Per la scelta del test considerare l’età ed i sintomi d’allarme

DIAGNOSI

25

1. Epidemiologia - Diagnosi

Helicobacter pylori

26

• Ulcera duodenale

• Ulcera gastrica

• MALT-linfoma

• Carcinoma gastrico (carcinogeno di classe I)

• Dispepsia non ulcerosa

• Alcune forme di piastrinopenia autoimmune

• Alcune forme di anemia sideropenica

• Interazione con i FANS

Clinica

Malfertheiner P Gut 2007;56:772-81

- 95% H. pylori - 5% FANS- 75% H. pylori - 25% FANS- 95% Linfoma B a basso grado di malignità - OR = 4-6 - AR = 68% dei K gastrici+10% rispetto al placebo- 50% H. pylori positivi- 50% risponde alla terapia- Escluse cause di sanguinamento- Gastrite atrofica del fondo

27

• Prima dei FANS 532 3.8% vs 13.7% 0.26 0.001

• Durante i FANS 407 12.1% vs 12.8% 0.95 NS

N° pz. Erad. vs No Erad. OR P

• Ulcera 939 7.4% vs 13.3% 0.43 0.03

• Sanguinamento 672 0% vs 1.2% 0.13 0.03

28

• Cardiopatia ischemica (?)

• Orticaria cronica (?)

• Acne rosacea (?)

• Emicrania (?)

• Fenomeno di Raynaud (?)

• Encefalopatia epatica (?)

Clinica

De Koster E Acta Gastroenterol Belg 2000;63:388-92

29

• Ulcera duodenale

• Ulcera gastrica

• MALT-linfoma

• Carcinoma gastrico

• Dispepsia non ulcerosa

• Interazione con i FANS

• Piastrinopenia autoimmune

• Anemia sideropenica

Clinica

Malfertheiner P Gut 2007;56:772-81

Fattori batterici

Fattori dell’ospite

30

Fattori batterici: virulenza

- ulcere

- neoplasie

- dispepsia non ulcerosa

Blaser MJ Gastroenterol 1992;102:720-7

CagA positivi

CagA negativi

31

Fattori batterici: carica microbica

Zullo A J Gastroenterol Hepatol 2004;19:1174-8

32 Fattori dell’ospite: secrezione acida

McColl Gastroenterology 1995;109:681-91

• Carica batterica: +++• CagA +• Antrite• MAO x 6• BAO x 3

• Carica batterica: + - -• CagA – • Antrite• MAO x 3• BAO =

• Carica batterica: ++-• CagA + • Pangastrite con M.I. • MAO = o <• BAO = o <

UD NUD UG/K

33Indicazione Linee Guida

italiane

Linee Guida

europeeUlcera peptica (gastrica e duodenale) Sì Sì

Linfoma MALT a basso grado Sì Sì

Dispepsia non ulcerosa Sì Sì

Familiarità di I grado per cancro gastrico

Sì Sì

Dopo la resezione per cancro gastrico Sì Sì

Uso cronico di FANS Sì Sì

Trombocitopenia idiopatica Sì Sì

Anemia sideropenica idiopatica Sì Sì

Malattia da reflusso gastroesofageo No No

Altre patologie extra-digestive No No

Malfertheiner P. Gut 2007;56:772-81Caselli M. Dig Liver Dis 2007;39:782-9

34

Helicobacter pylori Linee Guida

italiane

Linee Guida Europe

e

Fino a quando ricercarlo?

<75 anni

Nessun

limite

Malfertheiner P. Gut 2007;56:772-81Caselli M. Dig Liver Dis 2007;39:782-9

35

Consigli pratici

• Curare l’infezione in tutti i casi indicati

• Verificare sempre l’avvenuta eradicazione

• Non ripetere la terapia eradicante solo in base alla persistenza o recidiva dei sintomi!

CLINICA

36

2. Clinica

Helicobacter pylori

37

38

19831983

39

pH = 2

pH <5.5

NH4+

NH4+

NH4+

Lume gastrico

Mucosa

Muco layer

NH4+

NH4+

NH4+ NH4

+

AmoxClar

40

• IPP

b.i.d

• Cla 500 mg

b.i.d

• Amox 1 g

b.i.d

• IPP

b.i.d

• Cla 500 mg

b.i.d

• Tin 500 mg

b.i.dDig Liver Dis 2001;33:75-80

Per 7 giorni

41 Autore Paese Pazienti Eradicazione

Savarino et al. 2000 Italia 80 57%

Zullo et al, 2003 Italia 527 74%

De Francesco et al, 2004 Italia 115 71%

Bigard et al, 2000 Francia 64 64%

Anagnostopoulos et al, 2004 Grecia 52 71%

Altintas et al, 2004 Turchia 139 45%

Lee et al., 2000 Irlanda 308 73%

Choi et al, 2002 Corea 216 65%

Niv et al, 2005 Israele 61 67%

Veldhuysen et al, 2003 Canada 379 74%

Bellelis et al, 2004 Brasile 130 61%

Kubota et al, 2005 Giappone 47 41%

Vakil et al., 2004 USA 77 62%

42

Vicenza 2000 = 9%

Genova 2000 = 14%

Bologna 2000 = 14%

Chieti 2003 = 23%

Sassari 2003 = 23%

Napoli 2005 = 14%

Foggia 2005 = 24%

Roma 2007 = 27%

Bologna 2007 = 18%

Vicenza 2000 = 15%

Genova 2000 = 44%

Foggia 2001 = 15%

Bologna 2003 = 27%

Sassari 2003 = 30%

Chieti 2003 = 36%

Napoli 2005 = 21%

Bologna 2007 = 25%

Roma 2007 = 35%

Resistenza agli antibiotici in Italia

Claritromicina Metronidazolo

43

Terapia di prima linea = Triplice x 14 gg

44

Triplice terapia: 7 versus 14 giorni

78.2% vs 72.8%

45

E’ possibile aumentare l’efficacia della terapia eradicante?

46

47

OME 20 b.d

AMO 1g b.d

5 giorni

più

OME 20 b.d

CLA 500 b.d

TIN 500 b.d

5 giorni

Prima di

colazione e cena

Dopo

colazione e cena

Prima di

colazione e cena

Dopo

colazione e cena

La terapia sequenziale

Zullo AZullo A Aliment Pharmacol Ther 2000;14:715-8 Aliment Pharmacol Ther 2000;14:715-8

48

OME 20 b.d

AMO 1g b.d5 giorni

più

OME 20 b.d

CLA 500 b.d

TIN 500 b.d5 giorni

La terapia sequenziale: razionale

Eradicare in alcuni casi

Ridurre la carica batterica

Può agire piùefficacemente

49 La terapia sequenziale: studi pilota

52 pz 97%

Zullo AZullo A Aliment Pharmacol Ther 2000;14:715-8 Aliment Pharmacol Ther 2000;14:715-8

63 pz 96%

De Francesco VDe Francesco V Dig Liver Dis 2001;3:676-9 Dig Liver Dis 2001;3:676-9

50La terapia sequenziale: studi randomizzati

Zullo AZullo A Aliment Pharmacol Ther 2003;17:1-8 Aliment Pharmacol Ther 2003;17:1-8

Sequenziale 522 pz 92%

ROMA 1 A. Zullo LECCE C. Papadia

ROMA 2 V. Rinaldi BOLOGNA D. Vaira

FOGGIA V. De Francesco MANTOVA S. Pilati

S. G. ROTONDO F. Perri PIACENZA F. Fornari

Triplice 7 gg 527 pz 74%

P < 0.001

51La terapia sequenziale: studi randomizzati

Pazienti anziani (69.5 anni; 65-83) con UP

Sequenziale 89 pz 94%

Triplice7 90 pz 80%

Drop-out: 1 vs 2Effetti collaterali: 10% vs 11%

P = 0.01

P = NS

52La terapia sequenziale: studi randomizzati

Pazienti pediatrici (12.3 anni; 4-16)

Sequenziale 38 pz 97.3%

Triplice7 37 pz 85.7%

Drop-out: 0 vs 0Effetti collaterali: 13% vs 11%

P = 0.01

P = NS

53La terapia sequenziale: double-blind trial

Ann Intern Med 2007;146:556-63

Sequenziale 146 pz 91%

Triplice 10 gg 149 pz 78%

P = 0.002

54La terapia sequenziale: pooled data analysis

81%

33%

55

Clar

Amox

Mutazioni

A2143G

A2142G

A2142C

De Francesco VDe Francesco V Ann Int Med 2006;144;94-100 Ann Int Med 2006;144;94-100

Murakami KMurakami K J Antimicrob Agents 2002;19;67-70 J Antimicrob Agents 2002;19;67-70

56La terapia sequenziale: pooled data analysis

57 La triplice terapia con levofloxacina

ITT:

PP:

Ome 20 mg b.i.dLevofloxacina 250 mg b.i.dAmoxicillina 1 g b.i.d

per 10 giorni

58

• Triplice terapia 7-14 giorni

Prima linea

Sequenziale 10 giorni

oppure

59

Terza linea

• IPP + Rifabutina 150 mg + Amox 1 g b.i.d 10 giorni

Seconda linea

• IPP + Levoflox 250 mg + Amox 1 g b.i.d 10 giorni

60

61

Nuovi chinolonici

• In vitro MIC90 (mg/l) CR MR pH 5.5- Sparfloxacina 12.5 si si -- Tosufloxacina 12.5 si si -- Clinafloxacina 0.12 - - si - Trovafloxacina 0.13 - - -- Sitafloxacina 0.008 - - si- Y-904 0.1 - - si

Zullo A Zullo A Expert Opin Ther Patents 2004;14:1453-64Expert Opin Ther Patents 2004;14:1453-64

62

Nuovi antibiotici MIC90 (mg/l) CR MR

• Derivati benzamidici

- BAS 118 0.013 si si

• Derivati benzimidazolici

- Y-754 0.025 si si

• Derivati ariltiazolici

- Tieniltiazolo 44 0.0065 si si

Zullo A Zullo A Expert Opin Ther Patents 2004;14:1453-64Expert Opin Ther Patents 2004;14:1453-64

63

Consigli pratici

• Utilizzare solo gli schemi di terapia standard

• Non sostituire le molecole con altre simili

• Somministrare l’inibitore di pompa ½ ora prima dei colazione e cena e gli antibiotici dopo tali i pasti

TERAPIA

• Consegnare al paziente un foglio pre-stampato con la terapia ed i consigli pratici

• Non sono necessari probiotici, vitamine, ecc.

64Sig./Sig.ra _________________________ Data__________

Per i primi 5 giorni:

MEPRAL 20 mg cpr1 cps mezz’ora prima di colazione

1 cps mezz’ora prima di cena

AMOXICILLINA TEVA 1 g1 cpr dopo colazione

1 cpr dopo cena

Per i successivi 5 giorni

MEPRAL 20 mg cpr1 cps mezz’ora prima di colazione

1 cps mezz’ora prima di cena

VECLAM 500 mg1 cpr dopo colazione

1 cpr dopo cena

TRIMONASE 500 mg1 cpr dopo colazione

1 cpr dopo cena

Dott_______________Consigli:Iniziare la cura di mattina. Non è richiesta alcuna modificazione dell’alimentazione, ma è necessario evitare l’assunzione di alcool. La terapia è generalmente ben tollerata; alcuni pazienti possono avvertire “bocca amara” o alterazioni dell’alvo (stipsi o diarrea lieve). Sospendere la terapia in caso di allergia.

Farmaci : Mepral (2 scatole) – Amoxicillina (1 scatola) – Veclam (1 scatola) – Trimonase (2 scatole)

65Declino…!?!

Qui giace Helicobacter pylori,

scomparso prematuramente

- Requiescat in pace -

Prevalenza

Nati <1945

Nati >1945

Vaccino

Importanza clinica

- Cancro gastrico

- Linfoma gastrico

- FANS

Pubblicazioni

scientifiche

0

500

1000

1500

2000

2500

3000

3500

4000

Celiaco

H. pylori

IBD

Epatiti

1995 2007

Ricerca farmaceutica

66