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2013.8.27

유전 질환과 진단기술(NIPT: Non-invasive prenatal Testing, PGD: Preimplantation Genetic Diagnosis)

1. 유전 질환

염색체 이상 질환(Chromosome anomalies) 단일 유전자 질환(Monogenic disease)

정 의

특정 염색체 번호 염색체 수량이 이배체(2n)

형태가 아닌 이수성(aneuploidy),

즉 2n+1 이나 2n-1 형태 수량을 가짐으로써

생기는 돌연변이 질환

Mendelian disease 혹은 Single gene disorder

라고도 불리며, 불 특정 염색체 내에 존재하는

유전자(gene)의 염기서열 이상 돌연변이 질환.

차이점 분석 부분이 염색체 수량의 이수성 여부만

확인함.

분석 부분이 전체 염색체 內, 유전자(gene) 염기

서열을 분석 함.

종 류

Trisomy (3 염색체 변이)

- 21 번 삼 염색체: 다운증후군

- 18 번 삼 염색체: 에드워드 중후군

- 13 번 삼 염색체: 파타우 증후군

Monosomy(1 염색체 변이)

- 23 번(성) 단 염색체: 터너 증후군

그 외, 23 번(성) 삼 염색체:

- 클라인펠터 증후군(XXY)

- 지중해 빈혈

- 뒤센근이영양증(DMD),

- 헌팅톤 무도병

- 겸상적혈구 빈혈

- PKU(페닐케톤뇨증)

- 고셔 병

등 약 6,000 여 가지.

진단

방법

NGS 와 고도화 분석을 통한 NIPT 진단법

CVS, FISH, PGD

NGS 와 고도화 분석을 통한 NIPT 진단법.

CVS, FISH,PGD

2. 유전 질환 진단 분류:

산모 자궁에 정자와

수정된 난자 착상

시점 착상 전, 태아 유전자 검사

PGD((착상 전 진단법)

착상 후, 태아 유전자 검사.

CVS, NIPT(침습/비침습 진단

법)

시험관에서 부/모의 정자-난자 인공수정

으로 생성된 배아에서 DNA 체취 검사

자연 수정하여, 산모 자궁에 착상된 태아에서 나온

DNA 를 산모 혈액/양수/융모 막을 통해 체취 검사

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3. NIPT/PGD 와 유전질환의 연관성

NIPT 나 PGD 는 검사 방법의 일종으로 두 방식 모두 단일 유전질환뿐만 아니라, 염색체 이상 질

환도 진단이 가능한 방법 함. NIPT 의 경우, 이전 기술은 침습 식 방식으로 산모와 태아에 검사

방법 자체가 위험하여 1%정도의 조산 및 태아 기형을 유발할 수 있었으나, 이런 위험성 없는 임

신한 산모에게 간단한 혈액 샘플을 얻고, 여기에 포함된 산모+태아 DNA 분석을 통해 염색체 이

상 질환(다운 증후군 등)과 단일 유전자 이상을 함께 진단할 수 있으며, PGD 는 인공 수정에 의해

착상 전 단계인 배아 세포에서 DNA 를 체취하고 염색체 이상/단일 유전자 이상을 분석하는 방식

이다. 두 방식은 샘플 체취 시점/방식은 상이하나 NGS 기반 하에서는 질환 분석 과정은 동일 함.

4. NIPT vs. PGD

NIPT(비 침습 식 출산 전 유전자 검사) PGD(착상 전 유전자 검사)

정의/

차이점

착상 후(임신), 태아의 유전질환을

진단하는 비 침습 식 출산 전 진단

방법으로 염색체 이상, 단일 유전 이상

진단 가능.

착상 전, 체외 시험관에서 수정 시킨 배아에 대해 유전

질환 여부를 진단하는 방식. 염색체 이상, 단일 유전 이상

진단 가능.

Vs. 기존 시험관 아기:

시험관 아기 목적은 불임인 위한 수정 후, 착상목적.

PGD 는 불임 여부와는 관계 없이 정상 유전자 배아세포

적출 후, 착상을 위한 진단.

진단

방법

산모 혈액 샘플 체취 후, 혈액 내,

산모+태아의 DNA 를 적출하여 분석함.

NGS 에 의한 상용 진단이 최근 활성화.

체외 시험관에서 인공 수정한 배아세포에서 배아 DNA 를

적출하여 이를 분석함.

1) PCR 이나 FISH 방식에 의한 진단이 최근 방식이었으나

현재 NGS 방식 시도 중.

기대

효과

임신 조기에 태아 유전 질환 여부를 진단.

-낙태 or 출산 후, 완전 치료 가능하지 않

지만, 보조적인 치료가 조기 가능, 생명 연

장/증상 경감 효과.

불임 여부 상관없이, 유전 질환이 없는 정상 태아 임신

조절 가능.

동향

사례

중국: BGI Health, Berry genomics

미국: Sequenom, Verinata, Ariosa ,Natera

미국: Natera 상용 서비스 진행 중.

중국: BGI-Health 임상 실험 진행.

(별첨: PGD 를 이용한 출산 사례 및 중국 법안 내용)

샘플 준비과정

전체 염색체 대상

(일반 샘플시약 사용)

※ 타겟 방식 아님

시퀀싱 과정

Whole Exome

Sequencing

Data Analysis

◈염기서열 조각을

염색체 번호별

mapping

◈Potential 변이 색출

(Variant calling)

고도화 분석

◈ Quantitative Read

Counting 방식으로

NIPT 진단.

◈ 단일유전질환 DB 와

비교/분석 후 진단.

진

단

결

과

3

고려

사항

조기 진단은 가능하나, 낙태를 안 한다는

전제하에서는 완전한 치료 방안은 없음.

유전적 문제가 없는 선별된 배아로 착상하므로 정상 태아

출산은 가능하나, 인공수정이 근본적으로 아직까지 임신

성공률이 크게 높지 않음

1) PCR 이나 FISH 방식:

PCR(Polymerase chain reaction): 중합효소 연쇄반응으로 특정 표적 유전 DNA 를 연속적으로 증폭

하면서 생기는 mismatch 결과/정도에 따라 단일 유전자 질환을 진단하는 데 활용됨.

FISH (fluorescent in situ hybridization) 형광 제자리 부합법으로 각 염색체 번호 별로 구별이 가능한

Probe(탐색 자)를 상이한 형광물질을 묻힌 뒤, 이를 각 염색체에 결합 시켜, 전체 염색체 이상 여부를

전자 현미경 등으로 탐지 할 수 있는 방식임.

5. 현재 추세와 향후 전망

현재 업계(미국, 중국)에서는 기존에 침습 식-PCR&FISH 방식에서 벗어나 새롭게 NGS-NIPT 기반

하에 우선 염색체 이상 진단 방식이 빠르게 전이/확장되고 있으며, 추가로 단일 유전자 질환

진단을 확장되고 있는 게 업계의 주요 흐름이다. 여기에 착상 전 유전자 진단(PGD)을 통한 선별적

정상 배아 착상 기법이 새롭게 추가되고 있는 추세이다.

이러한 질환들은 복합유전질환(유전요소+환경요소)와는 달리, 다른 영향 요소(환경 요소 등) 없이,

100% 유전에 의한 질환으로 유전체 분석을 통해 의료적인 진단과 대응이 가능하기 때문에 그

실효성이 높다고 본다.

현재와 가까운 미래까지의 의료진단으로 활용뿐만 아니라, 향후 장기적인 관점에서는 이러한

유전질환 진단을 통해 축적되는 분석/진단 Data 가 향후 복합 유전질환의 유전적인 요소의 위험도

예측에도 활용될 수 있기 때문에 고 부가가치 DB 로 활용될 것으로 전망된다.

염색체 이상 진단

(다운,파타우,에드워드,터너 등)

단일 유전자 질환 진단

(분석/진단 Data 축적)

복합 유전질환 위험도 정보 제공

( 축적된 염색체 이상,단일 유전질환 Data 일부 활용)

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6. 결 론

다운증후군과 같은 염색체 이상이나 뒤센근이영양증(DMD), 지중해성 빈혈과 같은 단일유전변이에

의한 질환의 종류나 환자 수도 매우 많으며, 지역적/인종 별로 발병이 상이하다. 또한 만성

질환에도 주요 원인이 단일 유전자 질환에 의한 발병도 다수 존재한다(알츠하이머, 일부 암, 당뇨,

고지혈 증 등). 이런 염색체 이상이나 단일 유전자 이상을 고전적인 방식인 PCR, Microarray, FISH

방식으로 진단할 수도 있으나 ①알려진 돌연변이만 가능하단 것과 ②상대적으로 정확도가 낮고,

그리고 ③여러 유전 질환을 종합적으로 진단하지 못하고 case by case 로 여러 차례 진행해야

한다는 문제 점으로 인해, NGS 기반 유전 질환 분석이 최근부터 매우 빠른 속도 적용되고 있다.

더욱이, NGS 비용이 급격히 하락하고 있어 이러한 현상을 부축이고 있는 상황이다.

따라서, NGS 기반 NIPT 방식으로 염색체/단일 유전자 이상 진단을 시작하고, 이를 기반으로

구축된 진단 알고리즘은 이후 NGS 기반 PGD 방식에서도 동일하게 적용이 가능하기 때문에 착상

전 태아 유전자 진단(PGD)까지도 추가로 확장하는 방향이 바람직하다고 판단 된다.

7. Reference :

1) Natera Single gene Preimplantation Genetic Diagnosis (PGD)

2) Clinical Genome Sequencing-Green-Rehm-Kohane-2013

3) Clinical Sequencing-New York Genome Center-Dr.Kevin

4) Illumina MiSeq Interview(Dr.Kangpu Xu)

5) Preimplantation Genetic Testing: Current Status and Future Prospects (INTECH)

6) Genetic Screening and Diagnostics

7) NIPD(Non-invasive Prenatal Diagnosis) Single Gene Disorders-Lyn Chitty(UCL)

8) 착상전 유전진단(PGD) 임상적 적용-관동대 의과대학 제일병원 산부인과-김진영. 강인수 교수

9) 착상전진단술에 대한 생명형법적 고찰-한국형사정책연구원-신동일

10) 人类辅助生殖技术规范-인류생식기술규범(중국)