SİTOKİNLER & İNSÜLİN DİRENCİ

Dyt. GÖKCEN İPLİKÇİ

Sunum Planı• Giriş• Sitokinlere genel özellikleri• Sitokinlerin sınıflandırılması• İnsülin• İnsülin reseptörü ve etki mekanizması• İnsülin direnci• TNF• IL-6• Makaleler • Kaynakça

Son yıllarda, önceden beri bir enerji deposuolarak görülen yağ dokunun aynı zamandaönemli bir endokrin organ olduğu gösterilmiştir.

Tüm dünyada obezite sıklığının epidemik olarak artıyor olması, bir metabolik ve endokrinorgan olan yağ dokusuna olan ilgiyi de arttırmaktadır. (NHANES 2003-2004 verilerine göre obezite prevalansı erkeklerde %31,1; kadınlarda %33,2)

Bu durum günümüzde sitokinlere olan ilgiyi de arttırmaktadır.

SİTOKİNLER

Çeşitli hücre tipleri tarafından üretilen ve salgılanan peptid ve glikoprotein yapıda olansitokinler, enflamasyon, hücre büyümesi,iyileşmesi ve yaralanmaya karşı sistemik yanıtıda içine alan bağışıklık ve enflamatuar olaylarıdüzenleyen kimyasal ileti molekülleridir.

Lenfokin monokin SİTOKİN

Sitokinlerin Genel Özellikleri

1. Bağışıklık ve inflamatuar yanıtların oluşmasını ve düzenlenmesini sağlarlar.

2. Sitokin salınımı kısa, kendini sınırlayan bir olgudur. Genel olarak sitokinler depolanmazlar.

3. Çok çeşitli hücreler tarafından üretilirler. (T lenfositleri, monosit, karaciğer kuppfer hücreleri…)

4. Birçok farklı hücre tipine etki ederler (pleiotropizm).

5. Aynı hedef hücrede farklı birçok etkileri olabilir.

6. Bir sitokin diğer sitokinlerin sentezini etkileyebilir.

7. Sitokinler birbirlerinin fonksiyonlarını etkileyebilirler (antagonist ya da sinerjik etki)

8. Hedef hücrenin yüzeyindeki özel membran reseptörlerine bağlanarak etkilerini başlatırlar (trans membran protein).

9. otokrin etki parakrin etki endokrin etki jakstakrin etki

10. Molekül ağırlıkları 8-110 kDa arasındadır.

Etki şekilleri

SINIFLANDIRILMALARI (genel özelliklerine göre)

1. Doğal immüniteye aracılık eden sitokinler• Viral enfeksiyonlara karşı koruma sağlayan

sitokinler ile bakterilere karşı korumayı sağlayan reaksiyonları başlatan sitokinler

2. T lenfositlerinin özel antijenleri tanımalarına yanıtı temin eden sitokinler

• Lenfosit aktivasyonu, büyüme ve farklılaşmasını düzenleyen sitokinler

3. Bağışıklık amacıyla enflamasyonu düzenleyen sitokinler

• Antijenle aktive olmuş T lenfositlerinden türeyen sitokinlerdir.

4. İmmatür lökosit büyüme ve farklılaşmasına aracılık eden mediatörler

• Hematopoezi uyaran sitokinlerdir.

1. Doğal İmmüniteye Aracılık Eden Sitokinler

Doğal immüniteye aracılık edenler

Tip 1 interferonlar (IFN)

TNF

IL-1

IL-6

KEMOKİNLER

2. T Lenfositlerinin Özel Antijenlerini Tanımada Yanıtı Temin Eden Sitokinler

IL-2 IL-4 TGF-ß

3. Bağışıklık Amacıyla Enflamasyonu Düzenleyen Sitokinler

Interferon- gama (IFN-gama)

Lenfotoksin (LT)

Interlökin-10 (IL-10)

Interlökin-5 (IL-5)

Interlökin-12 (IL-12)

4. İmmatür Lökosit Büyüme ve Farklılaşmasına Aracılık Eden Mediatörler

1. C-kit ligand2. IL-33. Granulosit-makrofaj koloni simulatör faktör (GM-

CSF)4. Monosit-makrofaj koloni uyaran faktör (M-CSF)5. Granulosit koloni stimülatör faktör (G-CSF)6. IL-77. IL-98. IL-11

İNSÜLİN• Saflaştırılan ve sentezlenen ilk hormon

insülindir.• 1921, Banting ve Best tarafından (domuz

pankreası)• 1922’de diyabet tedavisinde kullanılmaya

başlıyor• 1979 yılında insan insülini ilk olarak

sentezlenmiştir.• Organizmanın tek hipoglisemik etkili hormonu

Kimyasal Yapısı

• Molekül ağırlığı= 5.7 kDa• Türler arasında en yakın benzerlik insan, domuz ve öküz

insülinleri arasında

İnsülinin Etki Mekanizması

İnsülin Reseptörü

• 2 α ve 2 ß alt birimden oluşan heterotetrametrik bir glikoprotein.

• Her bir αß birimi ayrı monomer olarak hareket eder.

• α ve ß alt birimler ve 2 α birimi arasında disülfit köprüleri bulunmaktadır.

α alt birimleri•Extracelluler•135 kDa ağırlığında•Sisteinden zengin bölgeleri insülinin reseptöre bağlanmasını sağlıyor.

ß alt birimler•Tirozin kinaz aktivitesi ve otofosforilasyon özelliği taşıyor.•95 kDa ağırlığında•Transmembran yapıda•Lizin aminoasitinden zengin

Etki Mekanizması• Reseptörün α alt birimine insülinin bağlanmasıyla

meydana gelen değişim ß alt birimlerdeki tirozin kinazı uyarmaktadır.

• Her bir ß alt birimdeki tirozin kinaz diğer alt birimdeki tirozini fosforilliyor. (çapraz otofosforillenme)

• Bu olay enzimin aktif bölgesini genişleterek aktivitesinin artmasına sebep olmaktadır.

Tirozinlerin fosforillenmesiyle insülin reseptörü aktifleşiyor ve IRS molekülünün bağlanmasıyla, çeşitli proteinlerin bağlanabileceği bölgeler oluşturuyor. (sinyal ileti proteinlerinde mevcut SH₂ ve SH3 bölgeleri sayesinde)

• İnsülin etkisi ile oluşabilecek yanıtlar 2 gruba ayrılıyor. – 1. grup yanıtlar plazma membranı düzeyinde

– 2. grup yanıtlar hücre içinde

İNSÜLİN DİRENCİ

• Yeterli miktarda insülinin organizmada yeterli tepkiyi oluşturmaması durumudur.

• Anlamlı kalıtsal geçiş gösterdiği gibi değişen yaşam tarzı ve fazla adipozite ile de ilişkili olduğu bilinmektedir.

• Kadınlarda erkeklerden daha yaygındır.• Günümüzde metabolik sendromun altında

yatan başlıca faktör olduğu düşünülmektedir.

İnsülin direnciyle ilişkili moleküller

• TNF-α• IL-6• REZİSTİN• VİSFATİN• APELİN• RETİNOL BAĞLAYICI PROTEİN (RBP4)

sitokin

TNF (tümör nekrozitan faktör)

TNF-α (kaşektin) aktif makrofajlardan salınanTNF-ß (lenfotoksin) aktif T hücrelerinden salınan

TNF-α

• İlk defa makrofajlardan salgılandığı bulunan TNF, esas olarak yağ dokudan salgılanmaktadır.

• Septik şok, romatait artrit, konakçı paraziter hastalıklar ve obezite de plazma düzeyi

• Hücresel kaynakları: makrofaj, monosit, keratinosit, T/B lenfosit, NK hücreler, endotel hücreler

• Viseral yağ dokusundan salınımı subkutan yağ dokusuna göre 67 kat daha fazladır.

TNF-α• 26 kDa ağırlığında• Parakrin etki

• 2 reseptörü vardır.– p60/p55/tip 1 – p80/p75/tip 2

• Yağ hücre sayısı ve volümünü düzenler, lipolizi stimüle eder.

• p60 reseptörü; insülin reseptör sinyali ve glukoz transportu ile ilgilidir. Preadipozitlerin farklılaşmasını inhibe eder.

• p80 reseptörü; insülin direnci patogenezinde görevlidir. Preadipozit farklılaşmasını eksite eder.

TNF-α

• Büyüme hormonu TNF-α’nın negatif regülatörüdür.

• TG’lerin yağ dokusunda depolanmasını sağlayan lipoprotein lipaz, yağ asidi transfer protein ve asetil koenzim A sentetazın üretimini baskılar.

• Lipolizi aktive eder.• Yağ dokusunda yağ asidi ve glikozu dokuya alan

genleri, lipogenezle ilişkili genlerin transkripsiyonunu baskılar.

• Adiponektin• İnsülin

• IL-6

•Obezlerde ve insülin direnci gelişenlerde plazma seviyesi yüksektir.

•Obez bireyler kilo verdiklerinde TNF düzeylerinde düşme olduğu görülmüştür

TNF-α ve IR

• İnsülin reseptör sayısını azaltarak insülin direncine sebep olur.

• İnsülin reseptörünün tirozin kinaz aktivitesini bozar ve hücreye daha az glikoz alımına sebep olur.

• Çizgili kasta insülin reseptör substrat-1 ile ilişkili fosfotidilinozitol-3 kinaz (PI 3-kinaz) aktivitesini azaltmaktadır.

• GLUT4 gen transkripsiyonunu baskılar.

• TNF, IL-1, IL-6, kemokin ve kendisinin üretilmesi için uyarıcı etki yaratır.

• IL-6 ile SİNERJİK etki gösterir.

– Deney hayvanlarına uzun süre verildiğinde kaşektik metabolik değişikliklere neden olduğu görülmüştür.

– Kaşeksi TNF ile uyarılan iştah azalması sonucu oluşmaktadır.

– TNF’nin bizzat kendisi kaşeksiye sebep olurken, IL-6 kronik hastalıklarda kaşektik duruma katkıda bulunur.

IL-6 (İNTERLÖKİN-6)

IL-6• 26 kDa ağırlığında

• Hücresel kaynakları: T lenfosit, monosit, makrofaj, fibroblast, endotel hücre, mast hücresi, hepatositler, nöronal hücreler

• T ve B lenfositlerinin büyüme ve farklılaşmasını arttırmaktadır.

• Otokrin ve parakrin olarak etki eder.

IL-6• Yağ hücresinden diğer hücrelere göre daha fazla

üretilir. (dolaşımdaki miktarın 1/3’ü)

• Viseral yağ dokudan salınımı subkutan yağ dokuya göre 3 kat fazladır.

• TNF ve IFN-ß, IL-6 gen ekspirasyonunu arttırıcı etki oluşturur.

IL-6• Adipoz dokuda üretimi ve dolaşımdaki miktarı,

obezite, bozulmuş glukoz tolerans ve insülin direnci durumlarında artar.

• Hepatik c-reaktif protein üretiminin önemli bir düzenleyicisidir.

• Plazma IL-6 düzeyleri tip 2 diyabet ve KVH gelişimi açısından prediktif bir özellik gösterir.

IL-6• Portal yolla karaciğere ulaşarak hepatik TG

oluşumunu ve sekresyonunu arttırır, hipertrigliseritemiye sebep olur.

• Yağ dokusunun lipoprotein lipaz (LPL) aktivitesini, enerji depolamasını azaltır.

• Obezitede plazma IL-6 miktarı artmaktadır.

IL-6 & IR• IL-6 glikojen sentazı inhibe ederek, glikojen fosforilaz

aktivitesini uyararak hepatik glikoz üretiminde artışa sebep olur.

• IL-6 insülin sekresyonunu arttırır.• Periferde insülin etkisini azaltır.

• Santral olarak enerji sarfını arttırır.

• Enerji dengesi açısından santral ve periferik etkilerinin farklı olduğu düşünülmektedir.

• İnsüline dirençli periferik dokular, pankreası daha fazla insülin salgılatmaya zorlar; sürekli yüksek insülin de insülin rezistansı gelişmesine yol açar.

2014 yılındaKonyada

Materyal ve yöntem

• 05.2012- 11.2012 tarihleri arasında• Necmettin Erbakan Üniversitesi Meram Tıp

Fakültesi• 18-65 yaşları arasındaki• 329 birey• Bireyler BKİ’lerine göre 3 gruba ayrıldı.

(normal, fazla kilolu, obez)

Materyal ve Yöntem

• Mart 2012- ağustos 2012• Tepecik Eğitim Ve Araştırma Hastanesi• 48 kişi AS• 24 kişi kontrol grubu• Çalışamaya HT, DM, HL, obezite, tütün

Bulgular

• Çalışma sonucunda kardiyovasküler risk ile ilişkili olabilecek adipokinler, insülin seviyesi ve insülin direnci için ankolizan spondilitli hastalar ve sağlıklı bireyler arasında anlamlı bir fark bulunmamıştır.

• Hasta sayısının azlığı ??• Hasta ve kontrol grupları arasında BKİ ve bel

çevresi benzerdir. Leptin seviyelerinin benzer olmasının sebebi?

• AS hastalarında insülin direnci önemli bir kardiyovasküler risk faktörüdür. Çalışmadaki hasta grubunda klasik kardiyo vasküler risk olmadığı için (DM, HT, HL..) insülin seviyesi/direnci sağlıklı bireylerden farklı bulunmamıştır.

Kaynakça…

• İnsan Biyokimyası• Berköz M., Yalın S., Yağ Dokusunun İmmunolojik

ve İnflamatuar Fonksiyonları, Mersin Üniversitesi Sağlık Bilimleri Dergisi, 2008

• Emral F., Adiponektin ve Diğer Sitokinler, Türkiye klinikleri, 2006

• Güner İ., Özmen D., Bayındır O., Sitokinler, Türkiye Klinikleri, 1997

• Baykal Y., Karaayvaz M., Kutlu M., İnterlökinler, Türkiye Klinikleri, 1998

• Ergün A., Yağ Hücresi ve Salgı Ürünlerinin Fonksiyonları, Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Mecmuası, 2003

• Karen Siegel ve KM Venkat Narayan, Diyabet ve Metabolik Sendrom, 2008

• Koçak A., Kutlu R., Çivi S., Kılınç İ., Obezitede İnsülin Direnci ile Leptin, IL-6 ve fibrinojen ilişkisi, Türk Biyokimya Dergisi, 2014

• Taylan A., Yener S., Kozacı D., Yüksel A., Çolak A.,Ankolizan Spondilitli Hastalarda Adipositokin Düzeyleri ve İnsülin Direnci, RAED Dergisi, 2013